基金項目：

山東省自然科學(xué)基金“膠質(zhì)瘤的多模MR影像遺傳學(xué)研究”(編號：ZR2014HL084)

作者單位：

1.貴陽醫(yī)學(xué)院，貴陽 550004

2.煙臺毓璜頂醫(yī)院放射科，煙臺264000

通訊作者：

高波，E-mail：gygb2004@163.com

收稿日期：2014-09-13

接受日期：2014-11-25

文獻標(biāo)識碼：A

DOI: 10.3969/j.issn.1674-8034.2015.03.013

申旭東, 沈桂權(quán), 高波. 腦膠質(zhì)瘤浸潤程度的擴散張量成像研究進展. 磁共振成像, 2015, 6(3): 221-224.

[摘要] 膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的腦內(nèi)腫瘤，其中多數(shù)為惡性。腫瘤表觀遺傳學(xué)和浸潤性生長的異質(zhì)性是造成腦膠質(zhì)瘤缺乏有效治療、預(yù)后較差的主要原因。近年來應(yīng)用DTI技術(shù)定量研究膠質(zhì)瘤的病理學(xué)分級、浸潤程度以及表觀遺傳學(xué)均有較多進展，作者就其最新研究成果作一綜述。

Research progress of diffusion tensor imaging in gliomas invasion

SHEN Xu-dong 1, SHEN Gui-quan 1, GAO Bo 2*

Guiyang Medical College, Guiyang 550004, China

Department of Radiology, Yantai Yuhuangding Hospital, Yantai 264000, China

*Correspondence to: Gao B, E-mail: gygb2004@163.com

Received 13 Sep 2014, Accepted 25 Nov 2014

Abstract Gliomas are the most common intracranial neoplasm of central nervous system, most of which are malignant tumors. The heterogeneities of their infiltration and epigenetics contribute to lack of effective treatment and unfavorable prognosis. In recent years, the applications of DTI technique to glioma grading, infiltration and epigenetics have gained much progress, the latest researches of which were reviewed. Key words Gliomas; invasion; Magnetic resonance imaging

腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后與腫瘤是否被徹底切除密切相關(guān)，但其浸潤性使膠質(zhì)瘤難以被徹底切除 [1]。明確膠質(zhì)瘤浸潤范圍對臨床醫(yī)師制定最佳治療方案以及判斷預(yù)后具有重要意義。目前評價膠質(zhì)瘤浸潤程度主要采用常規(guī)MR檢查，但常規(guī)MRI檢查顯示的腫瘤邊界并非是腫瘤真正的邊界。擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)通過評價腦膠質(zhì)瘤對白質(zhì)纖維束水分子擴散運動狀態(tài)的改變判斷其浸潤程度 [2]；擴散張量纖維束成像(diffusion tensor tractography，DTT)還可顯示腫瘤與纖維束的關(guān)系 [3]；DTI定量參數(shù)與腫瘤基因型進行關(guān)聯(lián)分析可推測腫瘤基因突變情況。這些研究對進一步判斷膠質(zhì)瘤浸潤程度具有重要臨床應(yīng)用價值。

1　DTI各項參數(shù)在評價膠質(zhì)瘤浸潤性中的價值

評估腫瘤的浸潤范圍對最大程度地切除腫瘤及術(shù)后的放、化療非常重要 [4]。高級別膠質(zhì)瘤呈浸潤性生長，造成白質(zhì)纖維束髓鞘和軸突膜的破壞，腫瘤中央壞死導(dǎo)致神經(jīng)纖維崩解。DTI評價膠質(zhì)瘤浸潤性包括擴散的各向異性程度和受限程度兩方面 [5]。

1.1 DTI各向異性參數(shù)對膠質(zhì)瘤浸潤性的評價

腦腫瘤對白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)的改變理論上均可導(dǎo)致水分子擴散各向異性程度不同程度增加。DTI各向異性參數(shù)包括各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和相對各向異性指數(shù)(relative anisotropy index，RAI)等，F(xiàn)A、RAI值均代表水分子在擴散主向量軸上的運動強度。Price等 [6-7]應(yīng)用DTI分析腦腫瘤的浸潤性作了一系列研究，他們對20例膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移瘤患者行DTI和T2WI掃描，比較不同腫瘤級別、不同感興趣區(qū)之間RAI值的差異，發(fā)現(xiàn)高級別膠質(zhì)瘤DTI顯示的異常明顯大于T2WI顯示的水腫范圍，DTI表現(xiàn)異常而T2WI表現(xiàn)正常的水腫外區(qū)RAI降低，作者推測水腫外區(qū)RAI降低可能間接反映白質(zhì)的破壞，而這種破壞最有可能是腫瘤細胞浸潤導(dǎo)致的。同時他們還選擇不同類型幕上腫瘤行DTI掃描，研究結(jié)果表明DTI各向異性參數(shù)可作為評估腫瘤浸潤程度的指標(biāo)，并指出選擇不同的研究區(qū)域作組織活檢，進行腫瘤細胞計數(shù)和細胞密度分析，可能是深入研究DTI各向異性參數(shù)臨床意義的最佳途徑。膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性程度最高的腫瘤。Gupta等 [8]研究顯示膠質(zhì)母細胞瘤FA值從低到高依次是中央壞死區(qū)、腫瘤實質(zhì)強化區(qū)及瘤周正常白質(zhì)區(qū)，GBM囊變壞死區(qū)、腫瘤實質(zhì)區(qū)及瘤周水腫區(qū)的FA值均與正常白質(zhì)區(qū)有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。Toh等 [9]對15例GBM和26例囊性腦轉(zhuǎn)移瘤研究發(fā)現(xiàn)：轉(zhuǎn)移瘤和GBM囊性部分FA值、線性張量(linear tensor Cl)、平面張量(planar tensor Cp)和球張量(spheric tensor Cs)值較腫瘤水腫區(qū)域、腫瘤強化區(qū)域和正常白質(zhì)有顯著統(tǒng)計學(xué)差異；腫瘤強化區(qū)域是惟一可將腦GBM和囊性轉(zhuǎn)移瘤進行鑒別的區(qū)域，相對囊性轉(zhuǎn)移瘤，膠質(zhì)母細胞瘤腫瘤強化區(qū)域有顯著更高的FA值，較高的線性張量、較高的平面張量和更低的球形張量值。這些研究表明，各向異性參數(shù)可間接反映腫瘤浸潤程度，各向異性參數(shù)值反映了腫瘤病理學(xué)改變，從而對不同類型的腫瘤進行鑒別。

1.2 DTI擴散受限參數(shù)對膠質(zhì)瘤浸潤性的評價

DTI擴散受限參數(shù)可用表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)和平均擴散率(mean diffusivity，MD)等表示，代表水分子擴散運動能力。Stadlbauer等 [10]通過對20例膠質(zhì)瘤患者77處ROI進行MD值測定，同時對這些區(qū)域進行活檢，并對腫瘤細胞數(shù)目、腫瘤細胞浸潤百分比進行測定，發(fā)現(xiàn)MD值與腫瘤細胞數(shù)目、腫瘤細胞浸潤百分比呈負相關(guān)。一般認(rèn)為腫瘤擴散系數(shù)的決定因素主要有腫瘤細胞密度、腫瘤基質(zhì)以及纖維化、膠質(zhì)成分等，其中膠質(zhì)細胞密度是最主要的決定因素 [11]。吳靜等 [12]將GBM腫瘤實變區(qū)、瘤內(nèi)壞死囊變區(qū)、瘤周水腫區(qū)以及對側(cè)正常白質(zhì)區(qū)進行研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)區(qū)域的ADC值均較對側(cè)白質(zhì)區(qū)高，而腫瘤壞死囊變區(qū)平均ADC最高，壞死囊變區(qū)平均ACD值相對其他三個區(qū)域具有顯著性差異，從而認(rèn)為ADC值可用于區(qū)分GBM周圍正常白質(zhì)、水腫區(qū)和腫瘤強化邊緣。因此，腦腫瘤細胞增生及對周圍組織結(jié)構(gòu)的破壞可導(dǎo)致腫瘤組織及腫瘤周圍組織水分子擴散運動能力改變，MD、ADC值可反映了腫瘤病理特征及浸潤性。

1.3 擴散張量纖維束成像評價膠質(zhì)瘤對白質(zhì)纖維束的浸潤程度

擴散張量纖維束成像評估腫瘤對白質(zhì)纖維束的影響可通過測量纖維束局部水分子擴散各向異性程度、運動受限程度參數(shù)、纖維密度指數(shù)(fiber density index，F(xiàn)Di)以及腫瘤引起白質(zhì)纖維束的改變(壓迫、浸潤、破壞)等方法衡量。DTT研究主要集中在皮質(zhì)脊髓束和胼胝體聯(lián)合纖維，因為皮質(zhì)脊髓束的損傷可導(dǎo)致四肢骨骼肌運動障礙，可為臨床醫(yī)生評價術(shù)前肌力降低和術(shù)后肌力恢復(fù)情況提供參考；如果腫瘤細胞沿胼胝體聯(lián)合纖維擴散到對側(cè)大腦半球，就會影響患者的預(yù)后和治療 [13]。Stadlbauer等 [14]對48例膠質(zhì)瘤研究，發(fā)現(xiàn)患側(cè)胼胝體纖維FDi較對側(cè)顯著降低，患側(cè)高級別膠質(zhì)瘤和低級別膠質(zhì)瘤FDi有差異，高級別膠質(zhì)瘤瘤周纖維束N-乙酰天冬氨酸(NAA)峰減低、FDi減少，代表神經(jīng)結(jié)構(gòu)及纖維束完整性受到破壞。Kallenberg等 [13]對31例膠質(zhì)瘤研究發(fā)現(xiàn)：31例腦腫瘤患者胼胝體聯(lián)合纖維ADC值顯著大于健康對照組，相對健康對照組22例無胼胝體受累病人FA值無顯著差異，9例胼胝體纖維受累病人FA值較對照組減低，有統(tǒng)計學(xué)差異；通過常規(guī)T1WI、T2WI 和FLAIR序列掃描觀察到胼胝體聯(lián)合纖維有浸潤組和無浸潤組患者中位生存期無顯著差異，但31例腫瘤患者中胼胝體ADC值最低的5例患者較ADC值最高的5例患者生存時間長，有統(tǒng)計學(xué)差異。DTT可顯示腦腫瘤與白質(zhì)纖維束的空間關(guān)系，通過量化指標(biāo)評估纖維束浸潤的程度，可評價患者生存質(zhì)量、預(yù)測生存期。

1.4 擴散峰度成像評價不同級別腦膠質(zhì)瘤浸潤性的差異

擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是基于DTI技術(shù)的延伸，DKI為描繪組織內(nèi)非正態(tài)分布水分子擴散的磁共振成像方法。近年來DKI對不同級別腦腫瘤浸潤差異的研究逐漸增多。Van Cauter等 [15-16]對不同級別腦膠質(zhì)瘤浸潤性的差異做了一系列研究，他們測量17例高級別膠質(zhì)瘤和11例低級別膠質(zhì)瘤實質(zhì)部分FA值、MD值、平均峰度(mean kurtosis，MK)值、徑向峰度(radial kurtosis，RK)值及軸向峰度(axial kurtosis，KA)值，高級別膠質(zhì)瘤平均、徑向及軸向峰度值明顯高于低級別膠質(zhì)瘤，F(xiàn)A值及MD值在高低級別膠質(zhì)瘤無顯著差異。他們又測量22例高級別膠質(zhì)瘤和14例低級別膠質(zhì)瘤實質(zhì)部分MD、FA及MK值，相對低級別膠質(zhì)瘤，高級別膠質(zhì)瘤MK值顯著增高，高級別膠質(zhì)瘤MD值顯著降低，而FA值在高低級別膠質(zhì)瘤中無顯著差異。相對DTI和DWI，DKI評價不同級別腫瘤浸潤差異明顯優(yōu)于前兩者，DKI對腫瘤分級方面較DTI可能更具優(yōu)勢。

2　影像遺傳學(xué)對腦膠質(zhì)瘤浸潤性的評價

目前已有證據(jù)表明，組織特征相同或相似的膠質(zhì)瘤可以具有不同的分子遺傳學(xué)表型，預(yù)測病人的治療結(jié)果和治療反應(yīng)不能單憑組織病理學(xué)特性，分子遺傳學(xué)表型具有更大的預(yù)測價值和預(yù)后意義 [17]。影像遺傳學(xué)是指用影像學(xué)的方法來研究遺傳對不同個體所產(chǎn)生影響，是遺傳關(guān)聯(lián)分析方法的一種。06-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶(06-methylguanine-DNA methyhransferase，MGMT)定位于10q26，細胞的修復(fù)能力取決于MGMT在細胞內(nèi)的含量和合成速率，而MGMT基因啟動子甲基化可以導(dǎo)致基因沉默和抑制蛋白合成，阻礙DNA的修復(fù)。Sunwoo等 [18]研究顯示：MGMT基因的表達與ADC值、生存期顯著相關(guān)，MGMT啟動子甲基化有較高的最低ADC值，而且他們存活時間比那些沒有MGMT啟動子甲基化患者存活時間長。Ki-67是一種用于標(biāo)記細胞增殖狀態(tài)的抗原，可用于反映膠質(zhì)瘤增殖活性和惡性程度，且可能影響腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后。Sunwoo等 [18]也將ADC值與Ki-67進行研究，結(jié)果顯示ADC與Ki-67呈負相關(guān)。Zikou等 [19]應(yīng)用DTI和磁共振腦灌注成像對17例膠質(zhì)母細胞瘤術(shù)后研究后發(fā)現(xiàn)：Ki-67指數(shù)和ADC顯著相關(guān)，Ki-67與相對腦血容量(rCBV)及相對平均通過時間(rMTT)病灶/正常比值具有顯著相關(guān)的趨勢，ADC、rCBV及rMTT腫瘤/正常組織比值可能代表GBM細胞增生的指標(biāo)?；谒肿訑U散運動原理的磁共振成像用于影像遺傳學(xué)研究可推測腫瘤基因突變情況、腫瘤分子生物學(xué)行為，這對膠質(zhì)瘤患者治療和預(yù)后具有重要臨床意義。

3　DTI臨床應(yīng)用價值及前景

臨床上腦膠質(zhì)瘤的治療原則是最大程度地切除腫瘤 [20]，明確腦膠質(zhì)瘤浸潤程度對徹底切除腫瘤具有指導(dǎo)意義。DTT對白質(zhì)纖維束可視化成像可以指導(dǎo)外科醫(yī)師能夠更好地選擇手術(shù)方式和切除范圍 [21]，從而避免造成病人術(shù)后神經(jīng)功能障礙和腫瘤殘留 [22]。DTI新技術(shù)包括DKI和擴散頻譜成像(diffusion spectum imaging，DSI)等 [23]，DKI相對DTI能顯示更細微的組織結(jié)構(gòu)，DSI可顯示大腦交叉走行的白質(zhì)纖維。DTI定量參數(shù)與腫瘤基因的相關(guān)性研究，對從影像層面了解膠質(zhì)瘤分子生物學(xué)行為和基因型表達有重要參考價值，這對指導(dǎo)治療、預(yù)測療效及評估預(yù)后具有重要意義。