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妊娠糖尿病胰島素抵抗影響因素的研究*

網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20150113.1801.002.html

王凱航1, 向菲2**

(1.貴陽醫(yī)學(xué)院 內(nèi)分泌教研室, 貴州 貴陽550004； 2.貴陽市第二人民醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科， 貴州 貴陽550081)

[摘要]目的： 比較妊娠糖尿病患者與正常糖耐量妊娠孕婦胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能，探討胰島素抵抗的影響因素。方法： 通過口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)結(jié)果分為妊娠糖尿病組(GDM組)30例及正常糖耐量組(NGT組)30例，比較兩組孕婦的一般資料、OGTT實(shí)驗(yàn)前、實(shí)驗(yàn)后0.5 h、1 h、2 h、3 h的血糖和胰島素值，采用穩(wěn)態(tài)模式胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)(HOMA-β)、胰島素早相分泌指數(shù)(ΔI30/ΔG30)、OGTT胰島素曲線下面積(AUCI)、OGTT葡萄糖曲線下面積(AUCG)、穩(wěn)態(tài)模式胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)以及混合胰島素敏感度(ISIcomp)評價(jià)胰島β細(xì)胞功能及胰島素抵抗程度，并與兩組孕婦的一般資料作相關(guān)性分析。結(jié)果： (1)與NGT組組相比，GDM組年齡較大，孕前體重、葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)(GCT)時(shí)體重、孕前體重指數(shù)(BMI)及GCT時(shí)BMI、甘油三酯(TG)較高(P<0.05或0.01)；(2)GDM組孕婦各時(shí)點(diǎn)血糖值均高于NGT組(P<0.01)；GDM組孕婦除OGTT 0.5 h外各時(shí)點(diǎn)胰島素水平GDM組均高于NGT組(P<0.01)；GDM組孕婦的血糖峰值、胰島素峰值較對照組推遲0.5 h，于OGTT 1 h達(dá)高峰；(3)與NGT組比較，GDM組△I30/△G30下降，OGTT AUCG及AUGI增高, HOME-IR增高，ISIcomp降低(P<0.01)；(4)△I30/△G30與TG、年齡高度負(fù)相關(guān)(r=-0.319,-0.358,P<0.01)，HOMA-IR與TG(β=0.295，P<0.05)、孕前BMI(β=0.327，P<0.05)、C反應(yīng)蛋白(CRP)(β=0.225，P<0.05)獨(dú)立正相關(guān)，ISIcomp與孕前BMI(β=-0.267，P<0.05)、TG(β=-0.319，P<0.05)獨(dú)立負(fù)相關(guān)。結(jié)論： GDM孕婦胰島素抵抗增加，早相胰島素分泌功能受損，糖脂代謝紊亂、慢性胰島素抵抗以及炎性反應(yīng)可能與GDM的發(fā)生有關(guān)。

[關(guān)鍵詞]糖尿病，妊娠; 血糖； 胰島素抵抗; 胰島β細(xì)胞； 葡萄糖耐量試驗(yàn)

妊娠期糖尿病(GDM)是糖尿病一個(gè)重要類型，是首次發(fā)現(xiàn)或發(fā)病于妊娠期間的糖尿病，是危害產(chǎn)婦及胎兒的重要圍產(chǎn)期并發(fā)癥之一[1]。GDM可增加孕婦2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，增加胎兒羊水過多、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、感染、巨大兒、畸形以及新生兒呼吸窘迫綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，增加胎兒成年后發(fā)生肥胖幾率[2-3]。有觀點(diǎn)認(rèn)為GDM可能與2型糖尿病有著相同的發(fā)病機(jī)制，胰島素抵抗和胰島素分泌受損是其發(fā)生的主要原因[4]。本研究旨在比較妊娠期糖尿病與正常妊娠孕婦胰島素抵抗程度、胰島β細(xì)胞的功能，探討妊娠期糖尿病的危險(xiǎn)因素。

1材料與方法

1.1對象與分組

隨機(jī)選取2013年7月~2014年1月常規(guī)檢查的孕中期(24~28周)單胎孕婦，排除糖尿病、甲狀腺功能亢進(jìn)等內(nèi)分泌疾病。采用美國糖尿病學(xué)會(ADA)2011年新近發(fā)布的GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹及口服75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，符合下列任何1項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為GDM：(1)空腹血糖≥5.1 mmol/L；(2)OGTT(1 h血糖)≥10.0 mmol/L；(3)OGTT(2 h血糖)≥8.5 mmol/L。將參與研究的孕婦分為妊娠糖尿病組(GDM組)30例，正常糖耐量組(NGT組)30例。研究符合醫(yī)院人體試驗(yàn)委員會所制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，所有孕婦均自愿參加。

1.2方法

1.2.1一般資料所有孕婦由專人負(fù)責(zé)協(xié)助填寫問卷調(diào)查表,內(nèi)容包括年齡，孕周、孕次、分娩史、既往史以及孕前體重等一般資料，由專人測定孕婦的血壓、身高以及體重。

1.2.2血液檢測先行葡萄糖負(fù)荷試驗(yàn)(glucose challenge test,GCT)，予50 g糖篩1 h后，若血糖濃度≥7.2 mmol/L者則次日再做葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test OGTT)，抽取空腹(喝糖水前)、服糖后(喝第一口糖水時(shí)計(jì)時(shí))0.5、1、2及3 h各時(shí)相肘正中靜脈全血，離心后取其血清測定各時(shí)點(diǎn)血糖值、胰島素值，同時(shí)檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、鈣(Ca)及磷(P)水平。血糖采用氧化酶法測定(UV751GD紫外/可見分光光度計(jì)，上海益欣儀器表有限公司)。胰島素采用電化學(xué)發(fā)光免疫法測定(Roche-自動E170型，美國羅氏公司)。TG、TC、TC、LDL-C、HDL-C、CRP、Ca及P采用Olymupus AU5400/AU2700全自動生化分析儀測定(日本Olympus公司)。

1.2.3觀察指標(biāo)的計(jì)算體重指數(shù)(BMI)=體重/身高2(kg/m2)，穩(wěn)態(tài)模式胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment -insulin resistance index，HOMA-IR) =(FPG×FINS)/22.5；混合胰島素敏感度(insulin sensitivity index composite, ISIcomp)=10 000/sqrt[FPG×FINS×平均血糖×平均胰島素]，其中平均血糖為糖負(fù)荷后各點(diǎn)血糖的平均值，平均胰島素為糖負(fù)荷后各點(diǎn)胰島素的平均值；穩(wěn)態(tài)模式胰島β細(xì)胞分泌指數(shù)(homeostasis model assessmentβ-cell fuction，HOMA-β) =(FINS×20)/(FPG-3.5)；早相胰島素分泌指數(shù)(ΔI30/ΔG30) =(INS30-FINS)/(PG30-FPG)，OGTT血糖曲線下面積(area under curve of glucose,AUCG)=FPG/2+PG60+ PG120+ PG180/2，OGTT胰島素曲線下面積(area under curve of insulin,AUCI)=FINS/2+ INS60+INS120+INS180/2。FPG、PG30、PG60、PG120、PG180分別表示OGTT空腹、0.5、1、2及3 h血糖，胰島素值(mU/L)FINS、INS30、INS60、INS120、INS180分別表示OGTT后空腹、0.5、1、2及3 h胰島素。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1一般資料

與NGT組組相比，GDM組年齡較大，孕前體重、GCT時(shí)體重、孕前BMI、GCT時(shí)BMI以及TG較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)，見表1。

2.2血糖、胰島素水平

GDM組孕婦各時(shí)點(diǎn)血糖值均高于NGT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；GDM組30 min胰島素水平低于NGT組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，其余各時(shí)點(diǎn)胰島素水平GDM組均高于NGT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；OGTT后各時(shí)點(diǎn)血糖變化和胰島素釋放曲線(圖1和圖2)，可見GDM組孕婦的血糖峰值、胰島素峰值較NGT組推遲0.5 h，于OGTT 1 h達(dá)高峰。

表1　兩組孕婦一般資料比較±s)

(1)與NGT組比較,P<0.01;(2)與NGT組比較,P<0.05

圖1　OGTT前后各時(shí)間點(diǎn)血糖值Fig.1　The glucose curves of GDM and control groups before and after OGTT

圖2　OGTT前后各時(shí)間點(diǎn)胰島素值Fig.2　The insulin release curves of GDM and control groups before and after taking 75 g glucose

2.3胰島β細(xì)胞功能及胰島素抵抗

GDM組△I30/△G30較NGT組下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；GDM組OGTT AUCG及AUGI較NGT組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；GDM組中, HOME-IR高于NGT組，ISIcomp低于NGT組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2　GDM組與NGT組胰島素抵抗及

(1)與NGT組比較，P<0.01

2.4一般資料與胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能的相關(guān)性

Pearson相關(guān)分析顯示，ΔI30/ΔG30與TG、年齡高度負(fù)相關(guān)(r=-0.319,-0.358,P<0.01)；以HOMA-IR為因變量行多元逐步回歸分析，HOMA-IR與TG(β=0.295，P<0.05)、孕前BMI(β=0.327，P<0.05)、CRP(β=0.225，P<0.05)獨(dú)立正相關(guān)，以ISIcomp為因變量行多元逐步回歸分析，ISIcomp與孕前BMI(β=-0.267，P<0.05)、TG(β=-0.319，P<0.05)獨(dú)立負(fù)相關(guān)。

3討論

GDM的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，認(rèn)為GDM可能是多因素引起的疾病，如與胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞缺陷、遺傳因素、炎性因子、脂肪細(xì)胞因子、孕婦自身存在糖代謝紊亂高危因素及缺乏糖尿病宣教等有關(guān)。

妊娠是一種生理性胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，妊娠時(shí)機(jī)體雌激素、孕酮、人絨毛膜生長激素、催乳素和皮質(zhì)醇等激素水平的升高而增加胰島素抵抗，但只有少數(shù)孕婦發(fā)展成GDM，提示妊娠糖尿病患者除了生理性胰島素抵抗可能有附加的慢性胰島素抵抗[5]。HOMA-IR可作為反應(yīng)空腹?fàn)顟B(tài)下肝臟的胰島素抵抗指標(biāo)，ISIcomp可反映基礎(chǔ)以及糖負(fù)荷后綜合性的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)；HOMA-IR越高，胰島素抵抗越重；ISIcomp越低，說明機(jī)體對胰島素越不敏感，抵抗程度更重[6]。本研究中GDM孕婦的ISIcomp較NGT孕婦低，HOMA-IR較NGT高，附加的慢性胰島素抵抗使GDM患者胰島素抵抗更重,結(jié)合服糖后血糖及胰島素釋放曲線,可見GDM孕婦胰島素分泌高峰的延遲和胰島素分泌的增高，反映出高胰島素血癥伴胰島素抵抗的存在。

血糖水平是β細(xì)胞功能最為直接的反應(yīng)，GDM患者β細(xì)胞功能減退。采用HOMA-β、ΔI30/ΔG30、OGTT AUCI能夠比較全面的反應(yīng)胰島β細(xì)胞的功能，HOMA-β主要反映空腹或基礎(chǔ)狀態(tài)下的胰島素的分泌功能,ΔI30/ΔG30反映早期相胰島素分泌，其中包括糖負(fù)荷后的第一時(shí)相及部分第二時(shí)相胰島素分泌，該指標(biāo)能較好地反應(yīng)胰島β細(xì)胞早期分泌功能，OGTT AUCI反映總體的胰島素分泌，結(jié)合這三個(gè)指標(biāo)能夠比較全面的反應(yīng)胰島β細(xì)胞的功能[7]。本研究中GDM孕婦OGTT AUCI較NGT孕婦高，表明β細(xì)胞代償分泌胰島素增多；GDM孕婦HOMA-β與NGT孕婦差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但ΔI30/ΔG30較NGT孕婦低，表明β細(xì)胞功能受損，以早相胰島素分泌功能受損為主，提示GDM患者妊娠期胰島素抵抗加重，β細(xì)胞不能代償增加的胰島素抵抗是妊娠期糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵。

高齡妊娠是公認(rèn)的妊娠糖尿病危險(xiǎn)因素，孕前體重指數(shù)過高或者孕期BMI過高均會增加罹患妊娠期糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[8]。本研究結(jié)果顯示與NGT孕婦相比，GDM孕婦年齡較大，孕前體重、GCT時(shí)體重、孕前BMI及GCT時(shí)BMI、TG較高；GDM孕婦的ΔI30/ΔG30與TG、年齡高度負(fù)相關(guān)，提示早相胰島素分泌功能隨著年齡增大而衰退，且脂代謝紊亂可能加重β細(xì)胞受損；分別以HOMA-IR、ISIcomp為因變量行多元逐步回歸分析，進(jìn)一步分析與胰島素抵抗有關(guān)的相關(guān)因素，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗程度和TG、孕前BMI、CRP獨(dú)立相關(guān)，提示肥胖、高甘油三酯血癥、炎癥反應(yīng)可能通過增加胰島素抵抗導(dǎo)致GDM發(fā)生，提示GDM與2型糖尿病一樣，是一種代謝性疾病，糖脂代謝的紊亂、慢性胰島素抵抗以及炎癥反應(yīng)可能共同參與了GDM的發(fā)生。

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(2014-08-23收稿，2014-12-15修回)

中文編輯： 文箐潁； 英文編輯： 劉華

A Study on Insulin Resistance in Gestational Diabetes

Mellitus and Affecting Factors

WANG Kaihang1, XIANG Fei2

(1.DepartmentofEndocrinology,GuiyangMedicalCollege,Guiyang550004,Guizhou,China; 2.SectionofEndocrinology

andMetabolism,theSecondPeople'sHospitalofGuiyangCity,Guiyang550081,Guizhou,China)

[Abstract]Objective: To compare insulin resistance and pancreatic islet β cell function of healthy pregnant women with those of gestational diabetes mellitus (GDM) women and to explore the influencing factors on insulin resistance. Methods: Based on the result of oral 75 g glucose tolerance test (OGTT), thirty patients with GDM and thirty healthy pregnant women as control group were enrolled into the study as GDM group and NGT group respectively. General data of pregnant women in the two groups were compared and their blood sugar and insulin levels were compared before OGTT and 0.5 h, 1 h, 3 h after OGTT. Homeostasis model β-cell function assessment (HOMA-β), early phase insulin secretion index (ΔI30/ΔG30), area under curve of glucose (AUCG), area under curve of insulin (AUCI), homeostasis model insulin resistance assessment index (HOMA-IR), and insulin sensitivity index composite (ISIcomp) were calculated for evaluation of insulin resistance and pancreatic β cell function, and correlation with general data of the two groups of pregnant women was analyzed. Results: (1)Compared with NGT group, patients in GDM group were generally older, with greater pre-pregnancy weight and glucosieloading test (GCT) body weight. The triglycerides (TG) in blood, pre-pregnancy BMI and GCT BMI of GDM group were significantly higher than those of NGT group (P<0.01 or 0.05); (2)The blood sugar levels of GDM group at all time points were higher than those of NGT group. The insulin levels of GDM group at all time points, except 0.5 h after OGTT, were higher than those of NGT group (P<0.01) . The peak sugar blood level and peak insulin level of GDM were delayed from 0.5 h after OGTT to 1 h after OGTT compared with NGT group; (3)HOME-IR was higher and ISIcomp was lower in GDM group than those in control group (P<0.05). AUCI and AUCG in GDM group were higher than those in control group (P<0.05). AUCI and AUCG in GDM group were higher than those in control group(P<0.05). △I30/△G30in GDM group was lower than that in control group (P<0.05), and no significant difference was found in HOMA-β between the two groups; (4)ΔI30/ΔG30was highly correlated with triglycerides and age (r=-0.319,-0.358,P<0.01); Multiple regression analysis showed that HOME-IR was positively correlated with triglycerides(β=0.295，P<0.05), pre-pregnancy BMI(β=0.327，P<0.05)and C-reactive protein (CRP) (β=0.225，P<0.05), while ISIcomp was negatively correlated with triglycerides(β=-0.319，P<0.05) and pre-pregnancy BMI(β=-0.267，P<0.05). Conclusions: Insulin resistance increases in GDM pregnant women. Damage of early phase insulin secretion, glucose and lipid metabolism disorders, chronic insulin resistance and inflammatory reactions may relate with GDM.

[Key words]diabetes,gestational; blood glucose; insulin resistance; pancreatic β cell; oral glucose tolerance test

[中圖分類號]R587.1； R714.256

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1000-2707(2015)01-0076-04

通信作者**E-mail:5833125@163.com網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015-01-13

[基金項(xiàng)目]*貴陽市科技與民生計(jì)劃項(xiàng)目[(2013103)3號]