黨靜霞，靳嬌婷，胡芳芳，賈 蕊

（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安 710061）

肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一種選擇性侵犯神經(jīng)系統(tǒng)上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（upper motor neuron，UMN）和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（lower motor neuron，LMN）的致命性神經(jīng)系統(tǒng)變性病。臨床表現(xiàn)為逐漸加重的延髓或肢體肌肉無(wú)力、萎縮，最終影響呼吸肌導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。本病絕大多數(shù)為散發(fā)性。由于其發(fā)病模式和疾病不同階段的癥狀組合不同，導(dǎo)致其臨床表現(xiàn)多樣性，并且起病后疾病進(jìn)展速度及進(jìn)展模式也有所不同。通常本病平均存活時(shí)間為3～5年，但有10%的患者生存時(shí)間超過(guò)5年，有5%的患者甚至達(dá)到10年［1］。盡管患者的臨床表現(xiàn)和病情進(jìn)展存在較大的個(gè)體差異，但本病無(wú)一例外均呈現(xiàn)進(jìn)行性加重。由于本病目前尚無(wú)有效治愈方法，因此，當(dāng)確診后了解首發(fā)起病部位與起病后疾病進(jìn)展順序和進(jìn)展速度之間的關(guān)系及影響因素，對(duì)于臨床新藥研發(fā)、評(píng)估患者預(yù)后及使患者及家屬對(duì)確診后的生活有一個(gè)合理的安排，將提供指導(dǎo)。因此，我們前瞻性設(shè)計(jì)了此項(xiàng)研究，對(duì)158例散發(fā)性ALS患者，通過(guò)患者自己描述，詳細(xì)記錄患者的首發(fā)起病部位，又通過(guò)對(duì)患者及家屬的隨訪(fǎng)，詳細(xì)了解患者起病后疾病的進(jìn)展情況，以期尋找首發(fā)起病部位與起病后疾病進(jìn)展率及疾病進(jìn)展模式之間的關(guān)系及其影響因素。

1 資料與方法

1．1 患者納入條件 共納入了2009年1月～2014年8月在西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診或住院部確診，并且資料完整的散發(fā)性ALS患者158人。所有患者的診斷是由我科ALS專(zhuān)科醫(yī)生確定，均符合修正后EI Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］。上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害體征判斷按照以下要求：肢體下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的體征包括肌肉萎縮、無(wú)力、肌束震顫及腱反射消失。肢體上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的體征包括肢體肌張力增高、腱反射活躍或亢進(jìn)、髕或踝陣攣陽(yáng)性、病理征陽(yáng)性。延髓損害的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元體征包括舌肌萎縮、纖顫、軟腭活動(dòng)及咽反射消失；延髓損害的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元體征包括下頜反射亢進(jìn)及病理征陽(yáng)性。

1．2 患者信息采集 對(duì)所有確診患者除收集患者的一般資料外，還包括首發(fā)起病部位及時(shí)間，次發(fā)起病部位及時(shí)間，病程進(jìn)展到其他體區(qū)的順序及時(shí)間。所有患者均能夠較為準(zhǔn)確說(shuō)出首發(fā)起病部位。首發(fā)起病部位和起病后疾病進(jìn)展順序是按照患者及家人的描述，將臨床上首先被累及的體區(qū)按照延髓、頸髓和腰髓出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀和體征來(lái)確定，如果確診時(shí)僅有一個(gè)體區(qū)受累，則需要對(duì)患者每半年進(jìn)行1次隨訪(fǎng)，直至出現(xiàn)第二個(gè)體區(qū)受累的癥狀，以確定患者起病后疾病進(jìn)展的順序。隨訪(fǎng)的形式主要為電話(huà)隨訪(fǎng)，部分患者為親自來(lái)訪(fǎng)。起病部位處上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害體征根據(jù)對(duì)患者進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)查體確定。

對(duì)所有納入患者都按照國(guó)際統(tǒng)一的ALSFRS-r量表進(jìn)行疾病功能狀態(tài)評(píng)分，總分為48分，分值越高，神經(jīng)功能損害越輕，分值越低，神經(jīng)功能損害越重。疾病進(jìn)展率＝（基線(xiàn)評(píng)分-隨訪(fǎng)時(shí)評(píng)分）／隨訪(fǎng)間期（月）。當(dāng)疾病進(jìn)展率＞1．0，為快速進(jìn)展型，當(dāng)疾病進(jìn)展率≤1．0，為進(jìn)展較慢型。本研究調(diào)查內(nèi)容經(jīng)過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有接受此項(xiàng)研究的患者均簽署了知情同意書(shū)。

1．3 首發(fā)起病部位分型 首發(fā)癥狀表現(xiàn)為言語(yǔ)不清，飲水嗆咳，舌僵硬及舌肌萎縮者為延髓型；首發(fā)癥狀表現(xiàn)為上肢無(wú)力及萎縮者為頸髓型；首發(fā)癥狀表現(xiàn)為下肢無(wú)力及萎縮者為腰髓型。

1．4 進(jìn)展類(lèi)型 按照患者臨床上從首發(fā)起病部位擴(kuò)展到身體其他體區(qū)進(jìn)展的順序，具體分型內(nèi)容見(jiàn)表1。

表1 進(jìn)展類(lèi)型定義Tab．1 Definition of spreading patterns

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS V20分析檢測(cè)數(shù)據(jù)。各組間計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對(duì)各組間關(guān)系采用交叉表及卡方檢驗(yàn)進(jìn)行分析，當(dāng)交叉表數(shù)據(jù)符合標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)條件時(shí)，采用Person卡方檢驗(yàn)值，當(dāng)交叉表數(shù)據(jù)不符合標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)條件時(shí)，采用Fisher精確概率法檢驗(yàn)值，P＜0．05為組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2．1 一般結(jié)果 共158人，其中男92例（58．2%），女66例（41．8%），男女之比1．39∶1。從發(fā)病到確診的時(shí)間為（15．1±12．7）（3～74）月。平均起病年齡為（52．87±10．21）（30～79）歲。年齡小于40歲19例（12%），介于40～60歲之間105例（66．5%），大于60歲34例（21．5%）。首發(fā)起病部位局限在延髓及單側(cè)上或下肢者共149例，占94．3%，其中，延髓起病者26例（16．5%）；頸髓起病者94例（59．5%），腰髓起病者38例（24．1%）。

2．2 起病部位與性別、側(cè)別及年齡之間的關(guān)系 對(duì)起病部位與性別、側(cè)別、年齡分組進(jìn)行交叉表分析及卡方檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)起病部位與性別、側(cè)別之間無(wú)關(guān)（P分別為0．288和0．498），起病部位和年齡分組有關(guān)（Fisher精確檢驗(yàn)，P＝0．027，表2）。其中，在各年齡組中，頸髓起病者都是最多；而在40歲以下患者中，延髓起病較少；在60歲以上患者中，腰髓起病者較少。

表2 起病部位和年齡分組間的關(guān)系Tab．2 Relationship between disease-onset regions and age groups ［n（%）］

2．3 起病部位處上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害體征情況對(duì)所有患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)僅有1例患者首發(fā)起病肢體表現(xiàn)為上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害體征，其余157例（99．36%）首發(fā)起病部位都具有下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害體征表現(xiàn)，其中僅有單純下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害體征者68例（43．3%），合并上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害體征者為89例（56．3%）。對(duì)首發(fā)起病部位處上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害體征與起病部位進(jìn)行交叉表分析及卡方檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)首發(fā)起病部位處上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害體征與起病部位有關(guān)（P＝0．000）；延髓起病者多表現(xiàn)為下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害體征（65．4%）；頸髓起病者多以一側(cè)上肢單純下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害（47．9%）或合并上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害（52．1%）體征為主；而腰髓起病者主要以一側(cè)下肢上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元混合損害體征為主（83．8%，表3）。

2．4 進(jìn)展類(lèi)型 在158例患者中，有7例患者在截至隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)尚未出現(xiàn)第二個(gè)部位損害的癥狀，因此，僅對(duì)151例患者的進(jìn)展類(lèi)型進(jìn)行分析。其中延髓起病者26例，其進(jìn)展類(lèi)型分別為：垂直型進(jìn)展到頸髓即嘴端-尾端21例（80．8%），孤立型3例（11．5%），非連續(xù)進(jìn)展到腰髓2例（7．6%）。肢體起病者125例，對(duì)進(jìn)展類(lèi)型和首發(fā)起病部位進(jìn)行交叉表分析和卡方檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)進(jìn)展類(lèi)型和首發(fā)起病部位有關(guān)（Fisher精確檢驗(yàn)，P＝0．040，表4）。頸髓起病者以循環(huán)型、水平型和垂直型進(jìn)展較多見(jiàn)；而腰髓起病者以循環(huán)型進(jìn)展較多見(jiàn)。

表4 肢體起病和進(jìn)展類(lèi)型之間的關(guān)系Tab．4 Relationship between limb onset and spreading patterns ［n（%）］

2．5 進(jìn)展率與起病部位、年齡及進(jìn)展類(lèi)型之間關(guān)系對(duì)進(jìn)展率和起病部位、進(jìn)展類(lèi)型及起病年齡分組進(jìn)行交叉表分析和卡方檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)進(jìn)展率和起病部位及進(jìn)展類(lèi)型之間不相關(guān)（Fisher精確概率檢驗(yàn)，P值分別為0．593和0．091），進(jìn)展率和起病年齡分組相關(guān)（P＝0．011，表5）。其中60歲以下起病者進(jìn)展較慢，60歲以上起病者進(jìn)展較快。

表5 進(jìn)展率和起病年齡之間的關(guān)系Tab．5 Relationship between rate of progression and age groups ［n（%）］

3 討 論

有關(guān)ALS運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)真正起始發(fā)生變性的部位至今仍不清楚。CHARCOT首次描述ALS患者的脊髓前角細(xì)胞即下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害是繼發(fā)于脊髓側(cè)索變性所致，并由此認(rèn)為ALS首發(fā)起病部位應(yīng)該在上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元即大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)。EISEN等［3］也提出ALS是原發(fā)于大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)損害，并進(jìn)而順行性進(jìn)展而損害脊髓前角細(xì)胞。CHOU和NORRIS［4］又提出了逆行性損害的假說(shuō)，認(rèn)為首先損害脊髓前角，然后逆行向上損害大腦皮層。近來(lái)又有學(xué)者提出ALS首發(fā)部位可能在外周，包括肌肉和神經(jīng)肌肉接頭［5］。雖然學(xué)者們對(duì)ALS首發(fā)起病部位爭(zhēng)議很大，但研究公認(rèn)其首發(fā)病變部位是局限在運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的某個(gè)部位，并且起病部位是隨機(jī)的［6-7］。本研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，158例患者中首發(fā)起病部位局限在延髓或單側(cè)上或下肢者共149例，占94．3%。其中，頸髓起病者最多，為94例，腰髓起病者38例，延髓起病者最少，為26例。本研究結(jié)果顯示其首發(fā)起病部位與性別無(wú)關(guān)，表明性別并不影響ALS的首發(fā)起病部位。首發(fā)起病部位與側(cè)別之間也無(wú)明顯關(guān)系，表明首發(fā)起病部位對(duì)側(cè)別沒(méi)有明顯的傾向性。同時(shí)，本研究通過(guò)對(duì)首發(fā)起病部位和起病年齡分組之間的關(guān)系進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在各年齡組中，頸髓起病者都是最多；而在40歲以下患者中，延髓起病較少；在60歲以上患者中，腰髓起病者較少。雖然我們尚無(wú)法解釋上述現(xiàn)象，但首發(fā)部位的局限性提示ALS早期運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的變性是從脊髓或大腦皮層運(yùn)動(dòng)軸的某個(gè)局部開(kāi)始的，肢體起病多于延髓起病及首發(fā)起病部位在起病年齡上的差異可能是多因素相互作用導(dǎo)致某些部位在某個(gè)年齡段的易感性和抵抗性所致。

國(guó)外研究認(rèn)為，雖然絕大多數(shù)ALS患者首發(fā)起病部位是局限的，但由于上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元在其各自神經(jīng)解剖學(xué)通路上變性損害的程度可能不一樣，因此，首發(fā)部位在不同體區(qū)損害，表現(xiàn)出來(lái)的上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷的體征差異卻很大［8］。有以下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害為主的ALS，有以上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害為主的，還有以延髓損害為主的，有極少一部分ALS患者是以呼吸肌麻痹為首發(fā)癥狀的。本研究通過(guò)對(duì)起病部位處上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害分布情況分析，發(fā)現(xiàn)在首發(fā)體區(qū)起病時(shí)，幾乎所有患者均以下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害癥狀起病，僅有1例患者發(fā)病時(shí)表現(xiàn)為一側(cè)下肢僵硬，直到2月后才出現(xiàn)肌肉無(wú)力和萎縮。而且首發(fā)部位處上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的體征也不一樣。其中，延髓起病者以下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害體征居多；腰髓起病者單純出現(xiàn)下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害體征很少，主要表現(xiàn)為上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害體征同時(shí)存在。國(guó)外的研究［9-10］也發(fā)現(xiàn)了這種現(xiàn)象。這提示早期支配延髓區(qū)的下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及支配下肢的大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元可能極容易發(fā)生變性，導(dǎo)致以延髓損害起病者，早期上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的體征很難發(fā)現(xiàn)，而以一側(cè)下肢即腰髓起病者，早期上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的體征可能較為突出。由于ALS患者首發(fā)癥狀是由患者第一個(gè)感知的，并且早期病灶局限，存在的相互干擾因素較少，因此，患者的主訴及對(duì)首發(fā)部位體區(qū)上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的體征檢查對(duì)診斷早期ALS具有重要的臨床意義。

影響ALS病程進(jìn)展的因素可能很多，包括起病部位、年齡及進(jìn)展類(lèi)型等。多數(shù)研究認(rèn)為其進(jìn)展具有一定的方向性，而非無(wú)規(guī)律性。EISEN等［11-12］對(duì)一組患者的運(yùn)動(dòng)缺失癥狀進(jìn)行了橫向研究，發(fā)現(xiàn)在疾病早期，上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害是相互關(guān)聯(lián)的，起于同一體區(qū)，但之后的進(jìn)展方式不同，上和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的進(jìn)展是沿著各自的解剖學(xué)通路進(jìn)展的，但他們不能解釋其他的傳播類(lèi)型，其進(jìn)展模式的準(zhǔn)確發(fā)病機(jī)制也不清楚。RAVITS［13-14］認(rèn)為起始運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的變性是在脊髓軸的某個(gè)準(zhǔn)確部位，然后沿著神經(jīng)軸的三維方向向上、下及向?qū)?cè)進(jìn)展，其擴(kuò)展是有方向性的，它和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元池的走向、首發(fā)病灶與鄰近節(jié)段的距離、局部節(jié)段運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的易感性等有關(guān)。SONJA等［10］研究發(fā)現(xiàn)ALS進(jìn)展首先是沿著相鄰的體區(qū)發(fā)展，然后再影響身體其他部位。本研究結(jié)果顯示，ALS患者延髓起病者以嘴端-尾端垂直型即向下發(fā)展到頸髓者較多，而跨區(qū)域非連續(xù)進(jìn)展到腰髓的很少；頸髓起病者以循環(huán)型、水平型和垂直型進(jìn)展較多；而腰髓起病者以循環(huán)型進(jìn)展較多；各型進(jìn)展中以非連續(xù)型進(jìn)展最少見(jiàn)。可以看出，ALS起病后疾病進(jìn)展的方向是不一樣的，有水平向進(jìn)展，也有從尾端到嘴端或嘴端到尾端進(jìn)展，還有沿著脊髓軸循環(huán)進(jìn)展，不同的進(jìn)展方向?qū)е缕渑R床表型的多樣性。但不管進(jìn)展方向如何，其進(jìn)展多數(shù)是沿著相鄰體區(qū)發(fā)展的，而跨體區(qū)的非連續(xù)型進(jìn)展很少見(jiàn)，這也從另一個(gè)側(cè)面反映出ALS發(fā)病的不同分子機(jī)制及病理過(guò)程的復(fù)雜性。本研究同時(shí)也發(fā)現(xiàn)進(jìn)展率和起病部位及進(jìn)展類(lèi)型之間無(wú)明顯相關(guān)。但進(jìn)展率和起病年齡之間有關(guān)，60歲以下起病者的進(jìn)展相對(duì)較慢，60歲以上起病者的進(jìn)展較快。即發(fā)病年齡可能是ALS預(yù)后的一個(gè)重要影響因素，但究竟是年齡本身還是年齡外的其他因素導(dǎo)致，還需要進(jìn)行更深入的研究。

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