閆清偉，徐 波，季 瀏

?

表觀遺傳學(xué)視角下運(yùn)動(dòng)干預(yù)阿爾茨海默病的機(jī)制分析

閆清偉1,2，徐 波1，季 瀏1

表觀遺傳學(xué)主要研究環(huán)境因素所致基因表達(dá)變化的機(jī)制。這種基因表達(dá)變化不涉及基因序列的改變，主要由環(huán)境造成的DNA甲基化和組蛋白修飾改變所致。阿爾茨海默病的發(fā)病有內(nèi)在的表觀遺傳學(xué)機(jī)制。研究表明，運(yùn)動(dòng)可以改善阿爾茨海默病的相關(guān)生理、生化指標(biāo)，延緩病理進(jìn)程；而對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)阿爾茨海默病的表觀遺傳學(xué)機(jī)制的直接研究鮮見(jiàn)報(bào)道。從現(xiàn)狀、發(fā)病機(jī)制、表觀遺傳學(xué)、運(yùn)動(dòng)干預(yù)等方面對(duì)阿爾茨海默病的研究做了比較全面的分析，并探討分析了表觀遺傳學(xué)視角下阿爾茨海默病的運(yùn)動(dòng)干預(yù)機(jī)制，為運(yùn)動(dòng)干預(yù)阿爾茨海默病的表觀遺傳學(xué)研究及體育運(yùn)動(dòng)科學(xué)的表觀遺傳學(xué)研究提供了一個(gè)新的視角。

阿爾茨海默病；運(yùn)動(dòng)干預(yù)；表觀遺傳學(xué)；機(jī)制

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種神經(jīng)退行性疾病，又稱老年癡呆，最早是由德國(guó)神經(jīng)科學(xué)家Alois Alzheimer于1907年提出[2]。有研究顯示，AD在65歲以上老年人中的發(fā)病率超過(guò)6%[15]；在某些發(fā)達(dá)國(guó)家，AD的發(fā)病率接近人口數(shù)量的2%，并預(yù)測(cè)，隨著平均壽命的增加，未來(lái)的發(fā)病率可能會(huì)急速上升[75]。2009年的數(shù)據(jù)顯示，全球AD患者已超過(guò)3 500萬(wàn)，我國(guó)的AD患者約800萬(wàn)。據(jù)估算，美國(guó)每年用于治療一位癡呆患者的直接和全部費(fèi)用分別約為4.8萬(wàn)美元和17.4萬(wàn)美元。每年美國(guó)政府用于治療癡呆患者的總醫(yī)療費(fèi)用超過(guò)1 000億美元，給社會(huì)和家庭帶來(lái)了沉重的壓力和巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。我國(guó)正處于經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展的上升時(shí)期，人口平均壽命在快速增加，隨著人口紅利效應(yīng)的逐漸減弱，我國(guó)將逐漸步入老齡化社會(huì)，AD作為威脅老年人健康和加重社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的雙重因素，其危害不能不引起社會(huì)各界的關(guān)注。目前，對(duì)AD的治療尚無(wú)行之有效的手段。近年來(lái)相關(guān)研究證實(shí)，一些外在環(huán)境因素的改善(如規(guī)律的體育運(yùn)動(dòng)、合理的營(yíng)養(yǎng)膳食、豐富多彩的生活氛圍等[8,12,35,73])能夠有效延緩AD的發(fā)病進(jìn)程，但對(duì)這些抗AD手段作用原理的解釋卻眾說(shuō)紛紜，未達(dá)一致。對(duì)AD的發(fā)病機(jī)制及相應(yīng)抗AD手段的作用靶點(diǎn)的闡明，是有效治療AD的先決條件。表觀遺傳學(xué)是新近興起的一門科學(xué)，主要研究“由環(huán)境介導(dǎo)的非基因序列改變所致的基因表達(dá)的變化機(jī)制”，這一研究思想，為環(huán)境介導(dǎo)生命現(xiàn)象改變機(jī)制的研究注入了新的活力。近年研究認(rèn)為，體育運(yùn)動(dòng)在抗AD方面有著明顯的作用，但對(duì)這一作用的內(nèi)在機(jī)理卻仍不清晰，本研究將從表觀遺傳學(xué)視角分析運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD的內(nèi)在機(jī)制。

1 AD的癥狀及發(fā)病機(jī)制

AD是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，其癥狀主要表現(xiàn)為患者的漸進(jìn)性認(rèn)知功能減退，日常生活能力下降，精神行為的異常等，該病患者平均生存期大約僅有5.5年，致死率極高。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦表現(xiàn)為彌漫性大腦皮質(zhì)的萎縮和腦室系統(tǒng)的擴(kuò)大，相關(guān)腦區(qū)(海馬、顳葉皮質(zhì))皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞改變，如神經(jīng)元胞漿中tau蛋白過(guò)度磷酸化所致的神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFTs)、Aβ淀粉樣蛋白沉積所致的神經(jīng)炎性老年斑(senile plaques,SPs)、腦血管動(dòng)脈壁上的Aβ淀粉樣蛋白沉積和相關(guān)顆粒空泡變性等[3,44,67]。AD的病理過(guò)程如圖1所示[83]。

圖1 AD的病理過(guò)程示意圖Figure 1. Pathological Process of Alzheimer’s Disease

AD可以分為兩種類型，即早發(fā)型AD(early-onset AD)和晚發(fā)型AD(late-onset AD)。早發(fā)型AD因有明顯的家族遺傳特征，所以又稱為家族性AD(familial AD,fAD)；而晚發(fā)型AD沒(méi)有家族遺傳特征，在人群中的發(fā)病是散在的，所以又稱為散發(fā)型AD(sporadic AD,sAD)[65]。fAD發(fā)病年齡較早，一般在60歲之前就發(fā)病，但其發(fā)病率較低，僅占AD總發(fā)病率的5%左右。研究證實(shí)，fAD主要與3種基因突變有關(guān)，包括淀粉樣前體蛋白(APP)基因突變、早老蛋白1(PS1)基因突變、早老蛋白2(PS2)基因突變。sAD發(fā)病年齡較晚，發(fā)病率極高，占AD總發(fā)病率的95%左右，目前尚未檢測(cè)到任何基因突變引起的顯性遺傳；研究認(rèn)為，載脂蛋白E(APOE)基因表達(dá)的多態(tài)性異常，可能與sAD發(fā)病有密切的關(guān)聯(lián)[20,21]。目前學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為，sAD是環(huán)境因素導(dǎo)致相關(guān)基因表達(dá)異常的結(jié)果，這種表達(dá)異常并非由基因序列突變所致，而是由表觀遺傳因素的變化所致。

2 表觀遺傳與AD

表觀遺傳學(xué)研究的是非基因序列變化所致的基因表達(dá)的變化機(jī)制。研究認(rèn)為，引起這種基因表達(dá)變化的原因主要有DNA的甲基化、組蛋白的修飾(主要包括甲基化、乙?；?、染色質(zhì)重塑、miRNA介導(dǎo)的基因沉默等[36,74]，核心研究思想是關(guān)于環(huán)境因素變化所引起的基因表達(dá)的變化機(jī)制[70]。很多環(huán)境因素可以引起表觀遺傳學(xué)機(jī)制的變化，如體育運(yùn)動(dòng)、生活方式、飲食、有害物質(zhì)的暴露等，而該表觀遺傳學(xué)改變可因相應(yīng)環(huán)境因素的改變發(fā)生可逆性轉(zhuǎn)變，這是研究環(huán)境因素介導(dǎo)基因表達(dá)改變機(jī)制的前提。盡管同一個(gè)體所有細(xì)胞都含有相同的基因序列，但表觀遺傳學(xué)的調(diào)節(jié)卻僅發(fā)生在特定細(xì)胞的特定基因位點(diǎn)，這種調(diào)節(jié)包括基因表達(dá)的激活與沉默[57]。而AD的表觀遺傳學(xué)機(jī)制涉及環(huán)境介導(dǎo)的相應(yīng)基因表達(dá)的激活與沉默。

2.1 DNA甲基化與AD

DNA甲基化是在DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用下，將一個(gè)甲基添加在DNA分子堿基上的現(xiàn)象，是生物界廣泛存在的自然修飾現(xiàn)象，真核生物的甲基化僅發(fā)生在CpG島胞嘧啶的第5位碳原子(C5)上[78]。這一修飾的甲基來(lái)自S-腺苷甲硫氨酸(SAM)，催化酶為DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)。CpG島是基因中胞嘧啶(C)和鳥(niǎo)嘌呤(G)高密度存在的二核苷酸重復(fù)序列，C與G借磷酸二酯(p)相連[32]。CpG島與基因的啟動(dòng)子功能高度相關(guān)[60]。70%的人類基因組啟動(dòng)子區(qū)域有CpG島的存在，研究證實(shí)，基因啟動(dòng)子中的CpG島密度越高，基因轉(zhuǎn)錄水平受DNA甲基化程度的制約就越強(qiáng)[38]。甲基化程度高則轉(zhuǎn)錄水平低，反之，轉(zhuǎn)錄水平高。DNA甲基化主要通過(guò)2條途徑影響基因轉(zhuǎn)錄水平：1)甲基化的DNA對(duì)轉(zhuǎn)錄因子的直接排斥作用；2)通過(guò)甲基化CpG結(jié)合蛋白(methyl-CpG-binding domain Proteins,MBDP)引起基因轉(zhuǎn)錄水平的降低或?qū)е禄虺聊琜79]。DNA甲基化有兩種形式，維持甲基化(maintenance methylation)和從頭甲基化(de novo methylation)，DNMT1主要催化DNA的維持甲基化，而DNMT3a與DNMT3b主要催化DNA的從頭甲基化。DNA甲基化是一個(gè)可逆的生物學(xué)信號(hào)，正常情況下，DNA的甲基化水平在其甲基化和去甲基化的共同作用下維持一個(gè)動(dòng)態(tài)的平衡。這種平衡會(huì)因環(huán)境因素的改變發(fā)生相應(yīng)的改變，從而引起相應(yīng)基因表達(dá)水平發(fā)生變化，這一表觀遺傳機(jī)制的變化與很多疾病的發(fā)生有關(guān)。

AD的發(fā)生可能與APP基因、BACE基因、PS1基因、APOE基因相應(yīng)啟動(dòng)子區(qū)的低甲基化程度有關(guān)。研究認(rèn)為，很多AD相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)存在甲基化的CpG位點(diǎn)和全基因組的低甲基化修飾[17,25]，并證明補(bǔ)充葉酸可以逆轉(zhuǎn)這一低甲基化現(xiàn)象。Zawia等[86]認(rèn)為，APP基因某些區(qū)域啟動(dòng)子甲基化水平隨著年齡的增長(zhǎng)明顯降低。AD患者大腦尸檢發(fā)現(xiàn)，其APP基因甲基化程度降低[58]。Mastroeni等[58]發(fā)現(xiàn)，AD腦內(nèi)嗅皮質(zhì)神經(jīng)元DNA、RNA整體甲基化水平降低?；谏窠?jīng)瘤細(xì)胞及AD大鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，PS1基因的表達(dá)與DNA甲基化密切相關(guān)，剝奪膳食中葉酸及B族維生素能夠引起PS1基因表觀修飾的變化[23]。分析認(rèn)為，APP基因及PS1基因的低甲基化，會(huì)造成APP及PS1的過(guò)量表達(dá)，最終引起Aβ蛋白增多誘發(fā)AD。Aβ蛋白能夠誘導(dǎo)腦內(nèi)皮質(zhì)細(xì)胞全基因組甲基化水平降低，同時(shí)誘導(dǎo)Aβ蛋白降解酶(neprilysin)基因甲基化水平增高[81]，以抑制Aβ蛋白的清除。這就形成了一個(gè)惡性循環(huán)，即基因組甲基化水平改變?cè)斐葾β蛋白產(chǎn)生增多，而Aβ蛋白同時(shí)也能反作用于基因組甲基化水平，進(jìn)而上調(diào)Aβ蛋白表達(dá)，最終導(dǎo)致AD的發(fā)生與惡化。但也有研究發(fā)現(xiàn)，AD患者腦中的整體甲基化水平(5-甲基胞嘧啶，5mC)升高，同時(shí)患者額中回與顳中回的5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)水平也明顯增高[24]。這一結(jié)論與以往研究不同，造成這一差異的原因仍有待進(jìn)一步研究。

Tau蛋白磷酸化最終引起NFTs，這被認(rèn)為是AD發(fā)病的另一個(gè)重要機(jī)制。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，這一過(guò)程涉及到甲基化作用，如小鼠注射同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)會(huì)引起海馬中蛋白磷酸酶(PP2A)的去甲基化，導(dǎo)致tau蛋白磷酸化加強(qiáng)[88]；腦區(qū)Aβ25-35也能夠通過(guò)導(dǎo)致PP2A的去甲基化，引起tau蛋白過(guò)度磷酸化[90]，這些都最終導(dǎo)致NFTs的形成，誘導(dǎo)AD的發(fā)生。APOE基因是編碼載脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)的重要基因，APOE在sAD的病理過(guò)程中有重要作用，能夠引起AD腦組織中Aβ多聚物的產(chǎn)生，又能促進(jìn)其tau蛋白的過(guò)度磷酸化[18,29]。APOE的生成受其APOE-ε4等位基因的控制，ε4基因型可誘導(dǎo)甲基化的胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)取代，從而降低APOE基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平，提高APOE的表達(dá)水平，誘導(dǎo)AD發(fā)生[84]。

2.2 組蛋白修飾與AD

真核生物的染色質(zhì)的基本組成單位是核小體，核小體基本結(jié)構(gòu)是由組蛋白(histone,H)組成的核心顆粒與纏繞在其上的DNA分子共同組成。組蛋白有5種，H1、H2A、H2B、H3和H4，核心顆粒由H2A、H2B、H3、H4各兩分子組成，相鄰的核心顆粒由60 bp的DNA和組蛋白H1連接。組蛋白的修飾是表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)的重要方式，主要有乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO(類泛素化)化5種，其中，組蛋白乙?；徒M蛋白甲基化是近年來(lái)表觀遺傳學(xué)研究的熱點(diǎn)。通常情況下，組蛋白的乙?；教幱谝环N動(dòng)態(tài)的平衡過(guò)程中，這種平衡需要兩種酶的共同作用，即組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(HATs)和組蛋白去乙?；?HDACs)。每種核心組蛋白都包括C端和N端兩個(gè)結(jié)構(gòu)域，C端是DNA折疊纏繞的支持結(jié)構(gòu)，組蛋白乙酰化主要發(fā)生在N端結(jié)構(gòu)域帶正電荷的位置。組蛋白乙酰化促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄水平，組蛋白的去乙?；瘎t抑制基因的轉(zhuǎn)錄水平[4,10]。其基本機(jī)制：組蛋白乙?；瘯r(shí)，乙?；泻土私M蛋白賴氨酸(K)與精氨酸(R)殘基的正電荷，降低了組蛋白與DNA的結(jié)合，使DNA轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)暴露，從而使轉(zhuǎn)錄因子更多的與DNA結(jié)合，基因表達(dá)上調(diào)；反之，當(dāng)去乙?；瘯r(shí)，DNA與組蛋白結(jié)合緊密，轉(zhuǎn)錄因子與DNA結(jié)合水平降低進(jìn)而下調(diào)轉(zhuǎn)錄水平，抑制基因表達(dá)。組蛋白的甲基化修飾主要發(fā)生在其賴氨酸(K)精氨酸(R)殘基上，有單甲基化、雙甲基化和三甲基化等形式。相對(duì)于組蛋白的乙?；?，組蛋白甲基化是一種比較穩(wěn)定的化學(xué)修飾方式，但組蛋白甲基化對(duì)基因表達(dá)既有激活效應(yīng)，也有抑制效應(yīng)。組蛋白甲基化對(duì)基因轉(zhuǎn)錄水平的影響取決于特定的組蛋白甲基化方式及特定殘基上組蛋白甲基化的標(biāo)記數(shù)量[46]。研究證明，能夠打開(kāi)常染色質(zhì)(euchromatin)結(jié)構(gòu)并使其基因轉(zhuǎn)錄激活的組蛋白甲基化位點(diǎn)有H3K4、H3K36、H3K79等；能誘導(dǎo)異染色質(zhì)(heterochromatin)結(jié)構(gòu)關(guān)閉和基因沉默的組蛋白甲基化有H3K9、H3K27、H4K20等。而H3K9、H3K27、H4K20位點(diǎn)組蛋白賴氨酸的單甲基化能夠誘導(dǎo)基因激活，其三甲基化誘導(dǎo)基因抑制[6]。

研究證實(shí)，AD的病理過(guò)程與組蛋白的修飾有密切關(guān)系，如AD顳葉組蛋白乙?；浇档蚚89]；大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)組織HDAC6增多[27]，而HDAC6與tau蛋白的磷酸化水平密切相關(guān)；AD頂葉皮質(zhì)去乙?；窼IRT1明顯減少，造成Aβ生成增多，tau蛋白磷酸化程度增高[47]；AD顳葉皮質(zhì)及海馬中三甲基化H3K9水平增高，進(jìn)而引起基因沉默和異染色體聚集[72]。大量的研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白的高乙?；侥軌蛞种艫D所致的空間學(xué)習(xí)記憶障礙，抑制相應(yīng)去乙?；傅淖饔?如HDAC2、HDAC6等)，對(duì)學(xué)習(xí)記憶形成、長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(long-term potentiation，LTP)、突觸數(shù)量的提高、突觸的可塑性增強(qiáng)等都有積極的正向作用[37,39,82]。但有研究發(fā)現(xiàn)HDAC4的作用例外，認(rèn)為HDAC4的表達(dá)增強(qiáng)可提高學(xué)習(xí)記憶能力[49]。組蛋白的甲基化修飾也參與了AD的病理過(guò)程，與AD所致的學(xué)習(xí)記憶障礙有密切關(guān)系。對(duì)同卵雙生子AD患者研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，AD患者顳葉皮層及海馬H3K9三甲基化水平明顯增高[72]；另有研究發(fā)現(xiàn)，H3K4甲基化修飾在腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)的表達(dá)與記憶的形成方面發(fā)揮重要作用，并認(rèn)為該組蛋白甲基化與乙?；瘜?duì)記憶的形成與鞏固有協(xié)調(diào)作用[40]。

2.3 miRNA與AD

在真核細(xì)胞中，幾乎全部基因組都被轉(zhuǎn)錄為RNA，但僅有約2%的RNA能夠進(jìn)行后續(xù)的翻譯，而絕大部分轉(zhuǎn)錄RNA為非編碼RNAs(non-coding RNAs,ncRNAs)。根據(jù)這些ncRNAs分子的大小將其分為兩類，含有少于200個(gè)核苷酸的為短鏈ncRNAs，大于200個(gè)核苷酸的為長(zhǎng)鏈ncRNAs。短鏈ncRNAs在基因表達(dá)的表觀遺傳學(xué)調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用。這些短鏈ncRNAs有很多種，如miRNA、siRNA、piRNA、snoRNA等。其中，miRNA是近年來(lái)表觀遺傳學(xué)研究較多的一種。miRNA在調(diào)控基因表達(dá)方面有抑制和促進(jìn)的雙重作用。其機(jī)制：miRNA與Ago蛋白結(jié)合形成RNA誘導(dǎo)基因沉默復(fù)合物(RITS)，RITS與信使RNA(mRNA)的3’UTR(非翻譯區(qū))發(fā)生不完全結(jié)合誘導(dǎo)mRNA降解，從而抑制基因表達(dá)；另外，一些miRAN還可通過(guò)加強(qiáng)mRAN的翻譯和與靶基因啟動(dòng)子的結(jié)合來(lái)促進(jìn)基因表達(dá)[31]。

研究發(fā)現(xiàn)，miRNA在AD的病理過(guò)程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。APP基因表達(dá)受很多種miRNA的調(diào)控，如miRNA let-7、miR-16、miR-101、miR-147、miR-153等。對(duì)AD鼠進(jìn)行體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，miR-16過(guò)度表達(dá)均可明顯降低APP蛋白的生成量；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，抑制miR-101的過(guò)度表達(dá)可明顯降低海馬神經(jīng)元APP和Aβ的生成量[52,54,55]。miR-298、miR-328、miR-195可以降低BACE1的表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)神經(jīng)細(xì)胞的Aβ水平[11,91]。tau蛋白的磷酸化也受到眾多miRAN的調(diào)節(jié)，如miR-9、miR-124、miR-132、miR-137等[76]。

3 運(yùn)動(dòng)干預(yù)與AD的研究

合理、規(guī)律的運(yùn)動(dòng)作為一種強(qiáng)身健體的手段已得到廣泛認(rèn)可，其作用表現(xiàn)在很多方面，如提高機(jī)體的免疫力，改善機(jī)體的能量代謝水平，改善相關(guān)激素水平，改善相關(guān)酶的活性等。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究表明，運(yùn)動(dòng)也能改善AD的相關(guān)癥狀。流行病學(xué)研究顯示，經(jīng)常參加運(yùn)動(dòng)的婦女表現(xiàn)出更好的認(rèn)知功能[5]。Buchman等[13]的研究證實(shí)，經(jīng)常處于較低基線水平運(yùn)動(dòng)的老年人比有高運(yùn)動(dòng)水平的老年人患AD的風(fēng)險(xiǎn)高2倍。24周的運(yùn)動(dòng)可明顯改善認(rèn)知功能障礙患者的認(rèn)知能力[51]。一項(xiàng)運(yùn)用高分辨率核磁共振(MRI)的研究顯示，經(jīng)常參加有氧運(yùn)動(dòng)的老年人海馬體積明顯大于對(duì)照組[30]。另有研究證明，更高水平的心肺功能可降低腦萎縮[16]，提示，運(yùn)動(dòng)能減緩AD患者的腦萎縮進(jìn)程。為進(jìn)一步解釋運(yùn)動(dòng)在抗AD方面的作用，學(xué)術(shù)界進(jìn)行了大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究?；贏D的動(dòng)物模型主要是轉(zhuǎn)基因的小鼠模型，有Tg2576、3xTg-AD、TgCRND8、hPS2m、hTau23、Thy-Tau22、APP/PS1等多種轉(zhuǎn)基因類型。很多研究均證實(shí)，運(yùn)動(dòng)可明顯增強(qiáng)AD小鼠的空間記憶能力和海馬功能，可以降低腦中tau蛋白磷酸化水平，同時(shí)提高海馬中與磷酸化tau蛋白清除相關(guān)基因的表達(dá)水平[9,33,53,80]。另有研究表明，運(yùn)動(dòng)可以降低轉(zhuǎn)基因小鼠腦Aβ蛋白的沉積[85]，降低腦中水溶性纖維狀A(yù)β寡聚體的含量[64]。對(duì)TgCRND8轉(zhuǎn)基因AD懷孕小鼠的研究顯示，運(yùn)動(dòng)的利好效應(yīng)可惠及其子代小鼠，通過(guò)編碼不同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白促進(jìn)神經(jīng)血管的功能，降低APP蛋白的表達(dá)，減少Aβ的腦內(nèi)沉積[42]。對(duì)3xTg-AD轉(zhuǎn)基因小鼠的研究證實(shí)，有氧運(yùn)動(dòng)能明顯改善其認(rèn)知功能，顯著減少AD癡呆樣行為心理癥狀(behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)，增強(qiáng)其機(jī)體抗氧化系統(tǒng)的活力，降低突觸的氧化應(yīng)激[34]。對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因型AD小鼠研究發(fā)現(xiàn)，5個(gè)月的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)能明顯降低小鼠海馬中Aβ蛋白和磷酸化tau蛋白的含量，同時(shí)伴有磷酸化APP的降低和PS1表達(dá)的下調(diào)，并且發(fā)現(xiàn)海馬中糖原合成酶激酶3(GSK3)活性被抑制[45]。提示，運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的AD小鼠海馬神經(jīng)病理學(xué)改善可能是通過(guò)GSK3依賴性信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。對(duì)用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)腦室注射誘導(dǎo)腦炎癥反應(yīng)的小鼠研究發(fā)現(xiàn)，該模型小鼠出現(xiàn)AD樣空間學(xué)習(xí)能力及認(rèn)知功能的降低和海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)(long-term potentiation,LTP)的抑制，同時(shí)伴有腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子(BDNF)及其受體酪氨酸激酶B(Trk-B)表達(dá)的降低，Trk-B具有磷酸化環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(p-CREB)效應(yīng)，而6周的跑臺(tái)或跑輪運(yùn)動(dòng)均能逆轉(zhuǎn)這些變化[50]。提示，運(yùn)動(dòng)能改善AD腦炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)的認(rèn)知功能損傷，這一作用機(jī)制可能與BDNF及其受體有關(guān)。

4 運(yùn)動(dòng)改善AD的表觀遺傳學(xué)機(jī)制研究

環(huán)境因素是表觀遺傳學(xué)修飾變化的主要誘因，包括生活方式、營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)等。學(xué)術(shù)界多年來(lái)的研究證實(shí)，體育運(yùn)動(dòng)對(duì)健康有積極的促進(jìn)作用。運(yùn)動(dòng)的促健康效應(yīng)涉及大量生理、生化指標(biāo)的變化，而近年來(lái)表觀遺傳學(xué)的發(fā)展為學(xué)術(shù)界提供了一個(gè)全新的視角和手段，使得學(xué)者們開(kāi)始探討隱藏在這些生理、生化指標(biāo)背后的表觀遺傳學(xué)機(jī)制。研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)可提高促炎癥反應(yīng)基因ASC的甲基化水平，進(jìn)而抑制ASC基因表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)[62]；Rodrigues G M等[71]研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)可逆轉(zhuǎn)急性束縛應(yīng)激造成的大鼠海馬、大腦皮質(zhì)及中腦水管周圍灰質(zhì)區(qū)全基因組的DNA低甲基化水平，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)急性束縛應(yīng)激造成的相應(yīng)基因表達(dá)的變化；McGee等[59]研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)可造成骨骼肌整體組蛋白乙酰化修飾的改變，這一變化是由具有轉(zhuǎn)錄抑制因子功能的組蛋白去乙?；窰DAC引起的，其具體機(jī)制為運(yùn)動(dòng)激活A(yù)MPK和CaMKⅡ，引起相關(guān)HDAC從細(xì)胞核中轉(zhuǎn)出，最終造成組蛋白乙?；降母淖?；運(yùn)動(dòng)也能夠調(diào)節(jié)相關(guān)miRNA的功能進(jìn)而影響到相應(yīng)基因的表達(dá)，最終影響細(xì)胞相應(yīng)功能的發(fā)揮[69]。

4.1 運(yùn)動(dòng)促進(jìn)學(xué)習(xí)認(rèn)知功能的表觀遺傳學(xué)研究

運(yùn)動(dòng)可明顯提高學(xué)習(xí)記憶能力，增強(qiáng)認(rèn)知功能。近年來(lái)，表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域的研究顯示，體育運(yùn)動(dòng)對(duì)認(rèn)知功能的促進(jìn)作用與相應(yīng)的表觀遺傳學(xué)改變密切相關(guān)。Lovatel G A等[56]研究發(fā)現(xiàn)，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可明顯改善老年大鼠的認(rèn)知功能下降狀態(tài)，同時(shí)伴有海馬組蛋白H4乙?；降脑黾雍痛傺装Y因子的降低，提示，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可能通過(guò)提高海馬組蛋白H4的乙?；胶徒档痛傺装Y因子來(lái)逆轉(zhuǎn)老年大鼠認(rèn)知功能的降低狀況；有研究證實(shí)，一周自由跑輪運(yùn)動(dòng)可明顯降低青春期小鼠海馬及小腦DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)和組蛋白去乙?；?HDACs)基因的表達(dá)，且兩個(gè)區(qū)域全基因組蛋白H3乙?；皆龈遊1]，這可能是運(yùn)動(dòng)促進(jìn)腦神經(jīng)功能的表觀遺傳學(xué)機(jī)制。Chandramohan等[19]的研究顯示，在二次強(qiáng)迫游泳測(cè)驗(yàn)中，運(yùn)動(dòng)組大鼠相對(duì)于安靜組大鼠表現(xiàn)出明顯的低焦慮水平和對(duì)環(huán)境的高認(rèn)知水平，從而能夠保存體力，明顯提高存活幾率，這一效應(yīng)與運(yùn)動(dòng)組大鼠組蛋白H3賴氨酸(lysine)14的乙酰化水平和絲氨酸(serine)10的磷酸化水平的變化有密切關(guān)系。另有研究表明，運(yùn)動(dòng)提高學(xué)習(xí)記憶和認(rèn)知功能、增強(qiáng)抗壓能力的表觀遺傳學(xué)機(jī)制為運(yùn)動(dòng)改善表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)，增加相應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄水平，促進(jìn)腦神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)，提高腦神經(jīng)突觸的可塑性水平，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生以發(fā)揮作用(圖2)[48]。這些研究不僅揭示了表觀遺傳學(xué)因素對(duì)運(yùn)動(dòng)促進(jìn)學(xué)習(xí)認(rèn)知功能生理過(guò)程的中間介導(dǎo)作用，更說(shuō)明表觀遺傳學(xué)作為一個(gè)新的研究視角，已引起運(yùn)動(dòng)與腦科學(xué)領(lǐng)域越來(lái)越多的關(guān)注，為探明運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD的表觀遺傳學(xué)機(jī)制提供方法借鑒和理論參考。

圖2 運(yùn)動(dòng)提高學(xué)習(xí)記憶能力及抗壓能力的表觀遺傳學(xué)機(jī)制示意圖Figure 2. Epigenetics Mechanism of Improvement of Learning and Memory Ability and Stress Resistance Ability by Exercise

4.2 表觀遺傳因素在運(yùn)動(dòng)改善AD中的可能介導(dǎo)機(jī)制

體育運(yùn)動(dòng)能夠改善AD的病理進(jìn)程，近年來(lái)學(xué)者們從生理、生化角度對(duì)運(yùn)動(dòng)的抗AD效應(yīng)進(jìn)行了大量的研究。綜合學(xué)術(shù)界近年來(lái)關(guān)于AD的表觀遺傳學(xué)研究、運(yùn)動(dòng)與健康的表觀遺傳學(xué)研究及運(yùn)動(dòng)與認(rèn)知功能的表觀遺傳學(xué)研究，分析認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)引起AD相應(yīng)生理、生化指標(biāo)的改善源于運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)的表觀遺傳學(xué)變化，這些變化導(dǎo)致的相應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄與翻譯水平的改變是運(yùn)動(dòng)改善AD的本質(zhì)機(jī)制，即表觀遺傳學(xué)機(jī)制。近年來(lái)，學(xué)術(shù)界對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD病理進(jìn)程的表觀遺傳機(jī)制的直接研究尚不多見(jiàn)。綜合運(yùn)動(dòng)與AD的相關(guān)研究及運(yùn)動(dòng)與表觀遺傳學(xué)的相應(yīng)研究，對(duì)運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD的表觀遺傳學(xué)機(jī)制進(jìn)行分析：

1.AD的發(fā)病與相應(yīng)的能量代謝紊亂有關(guān)。有研究認(rèn)為，腦內(nèi)的胰島素抵抗(insulin resistance,IR)及胰島素缺乏在AD病理進(jìn)程中發(fā)揮重要作用，有學(xué)者甚至把AD歸為3型糖尿病(type 3 diabetes mellitus,T3DM)。近年來(lái)的研究認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)引起的表觀遺傳學(xué)因素改變對(duì)調(diào)節(jié)以胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為基礎(chǔ)的能量代謝有重要作用，如運(yùn)動(dòng)可激活組蛋白脫乙?；窼IRT1，改變表觀遺傳學(xué)修飾以促進(jìn)PGC1表達(dá)，進(jìn)而改善年齡增加引起的胰島素抵抗效應(yīng)，提高脂肪動(dòng)員及葡萄糖耐受以改善能量代謝，而能量代謝的改善能夠降低自由基水平，減少膜損傷，降低炎癥反應(yīng)，提高免疫效應(yīng)，激活A(yù)MPK降低Aβ的生成量，最終減緩AD病理進(jìn)程。

2.衰老引起的表觀遺傳學(xué)變化可通過(guò)影響B(tài)DNF基因的外顯子抑制BDNF的作用，造成AD的神經(jīng)突觸功能受損[87]。運(yùn)動(dòng)可明顯改善這一狀況，其表觀遺傳學(xué)機(jī)制可能為運(yùn)動(dòng)影響B(tài)DNF基因啟動(dòng)子H3K4甲基化修飾，激活該基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)BDNF的表達(dá)，從而發(fā)揮抗AD效應(yīng)。

3.腦部血流量的改變與AD的病理進(jìn)程有著密切的關(guān)系。有研究表明，運(yùn)動(dòng)可增加老化大腦的小血管數(shù)量[14]，增加大腦的血流量[66]，而腦部血流量的增加尤其是海馬血流量的增加能明顯減緩AD及老化造成的認(rèn)知功能障礙[43]。另有研究表明，運(yùn)動(dòng)可影響老年動(dòng)物血管生成基因的表達(dá)水平，促進(jìn)神經(jīng)血管的再生能力，增加海馬毛細(xì)血管及其分支的數(shù)量分布[61]。分析認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)降低AD海馬損傷的表觀遺傳學(xué)機(jī)制為運(yùn)動(dòng)引起相應(yīng)血管生成基因表觀遺傳學(xué)修飾發(fā)生改變，造成該類基因表達(dá)變化，引起海馬神經(jīng)血管的增殖，血流量增加，進(jìn)而促進(jìn)其營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸、代謝產(chǎn)物的清除以及氣體的交換，從而改善腦部能量代謝狀況，降低氧化應(yīng)激水平，最終減緩AD病理學(xué)進(jìn)程。

4.運(yùn)動(dòng)抗AD的表觀遺傳學(xué)機(jī)制還涉及到SIRT1和過(guò)氧化氫酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α(PGC-1α)的表達(dá)。研究證明，運(yùn)動(dòng)可增加海馬組蛋白去乙?；窼IRT1和轉(zhuǎn)錄激活因子PGC-1α的表達(dá)[7,77]，SIRT1和PGC-1α均可以降低Aβ的生成量[28,68]，從而起到抗AD的作用。

5.運(yùn)動(dòng)可明顯改善APOE-ε4轉(zhuǎn)基因AD小鼠癥狀，提高其海馬功能，降低Aβ蛋白含量[41,63]。這一干預(yù)效果的表觀遺傳學(xué)機(jī)制可能為運(yùn)動(dòng)通過(guò)改善相應(yīng)腦區(qū)物質(zhì)代謝水平，改善相關(guān)表觀遺傳學(xué)修飾，提高APOE基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平進(jìn)而抑制APOE的表達(dá)，最終實(shí)現(xiàn)Aβ含量的降低和tau蛋白磷酸化水平的降低，抑制AD病理進(jìn)程。

6.運(yùn)動(dòng)還可通過(guò)激活相關(guān)miRNA效應(yīng)，沉默AD致病基因以抑制這些基因的表達(dá)，從而降低tau蛋白磷酸化水平，減少Aβ的生成，起到抗AD效應(yīng)。

運(yùn)動(dòng)干預(yù)AD的表觀遺傳學(xué)機(jī)制也可通過(guò)介導(dǎo)相關(guān)神經(jīng)細(xì)胞凋亡因子、線粒體功能等發(fā)揮作用，但其具體表觀遺傳學(xué)機(jī)制仍有待研究探明。

5 研究展望

隨著研究的深入，運(yùn)動(dòng)抗AD的表觀遺傳學(xué)機(jī)制必將被全面闡明，AD病理進(jìn)程的表觀遺傳學(xué)密碼也將被逐步探明，這必將為AD的治療提供更有效的作用靶點(diǎn)，為人類克服AD注入新的希望。

另外，表觀遺傳學(xué)作為一門新興科學(xué)，主要研究非基因序列變化引起的基因表達(dá)變化機(jī)制，即環(huán)境引起的表觀修飾改變?cè)斐傻幕虮磉_(dá)變化機(jī)制。其研究的視角、技術(shù)與手段正逐步被學(xué)術(shù)界所接受，目前主要局限于生命科學(xué)領(lǐng)域的相應(yīng)研究，而在體育運(yùn)動(dòng)科學(xué)領(lǐng)域中的研究應(yīng)用相對(duì)較少。體育運(yùn)動(dòng)科學(xué)領(lǐng)域大量的研究顯示，合理運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體的結(jié)構(gòu)和功能都可產(chǎn)生良好的效應(yīng)，如運(yùn)動(dòng)可增加骨骼肌的體積和力量，運(yùn)動(dòng)可增加骨密度延緩骨質(zhì)疏松，運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)心肺耐力，增加和促進(jìn)健康體適能；運(yùn)動(dòng)還可改善很多疾病的癥狀，如運(yùn)動(dòng)有抗焦慮、抗抑郁、降血脂、調(diào)節(jié)血壓、改善糖尿病病理進(jìn)程等作用。研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體的這些良好效應(yīng)的機(jī)制多不涉及基因序列的改變，運(yùn)動(dòng)作為一種環(huán)境因素誘導(dǎo)了相關(guān)基因的表觀遺傳學(xué)修飾的變化，從而造成了基因表達(dá)的變化。隨著表觀遺傳學(xué)研究技術(shù)與手段的進(jìn)步，其必將在體育運(yùn)動(dòng)科學(xué)領(lǐng)域得到廣泛的應(yīng)用與推廣，也必將推動(dòng)體育科研的開(kāi)展，進(jìn)而能夠從根本上揭示體育運(yùn)動(dòng)促進(jìn)健康的本質(zhì)機(jī)制。

[1]ABEL J L B,RISSMAN E F.Running-induced epigenetic and gene expression changes in the adolescent brain[J].Int J Dev Neurosci,2013,31(6):382-390.

[2]ALZHEIMER A.Uber eine eigenartige Erkrankung der Hirnrinde[J].Allgemeine Zeitschrife Psychiatrie,1907,64:146-148.

[3]BALLATORE C,LEE V M Y,TROJANOWSKI J Q.Tau-mediated neurodegene-ration in Alzheimer's disease and related disorders[J].Nature Rev Neurosci,2007,8(9):663-672.

[4]BANNISTER A J,KOUZARIDES T.Regulation of chromatin by histone modify-cations[J].Cell Res,2011,21(3):381-395.

[5]BARNES D E,BLACKWELL T,STONE K L,etal.Cognition in older women:The importance of daytime movement[J].J Am Geriatr Soc,2008,56(9):1658-1664.

[6]BARSKI A,CUDDAPAH S,CUI K,etal.High-resolution profiling of histone methylations in the human genome[J].Cell,2007,129(4):823-837.

[7]BAYOD S,DEL VALLE J,CANUDAS A M,etal.Long-term treadmill exercise induces neuroprotective molecular changes in rat brain[J].J Appl Physiol,2011,111(5):1380-1390.

[8]BEAUQUIS J,PAVA P,POMILIO C,etal.Environmental enrichment prevents astroglial pathological changes in the hippocampus of APP transgenic mice,model of Alzheimer's disease[J].Experim Neurol,2013,239:28-37.

[9]BELARBI K,BURNOUF S,FERNANDEZ-GOMEZ F J,etal.Beneficial effects of exercise in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease-like Tau patho-logy[J].Neurobiol Disease,2011,43(2):486-494.

[10]BERGER S L.The complex language of chromatin regulation during transcription[J].Nature,2007,447(7143):407-412.

[11]BOISSONNEAULT V,PLANTE I,RIVEST S,etal.MicroRNA-298 and microRNA-328 regulate expression of mouse β-amyloid precursor protein-converting enzyme 1[J].J Biol Chem,2009,284(4):1971-1981.

[12]BOYLE C P,RAJI C A,ERICKSON K I,etal.Physical activity,body mass index,and brain atrophy in Alzheimer's disease[J].Neurobiol Aging,2014,1-9.

[13]BUCHMAN A S,BOYLE P A,YU L,etal.Total daily physical activity and the risk of AD and cognitive decline in older adults[J].Neurol,2012,78(17):1323-1329.

[14]BULLITT E,RAHMAN F N,SMITH J K,etal.The effect of exercise on the cerebral vasculature of healthy aged subjects as visualized by MR angiography[J].Am J Neuroradiol,2009,30(10):1857-1863.

[15]BURNS D A,ILIFFE S.Enfermedad de Alzheimer[J].BMJ,2009,338:b158.

[16]BURNS J M,CRONK B B,ANDERSON H S,etal.Cardiorespiratory fitness and brain atrophy in early Alzheimer disease[J].Neurol,2008,71(3):210-216.

[17]CACABELOS R,TORRELLAS C,LPEZ-MUOZ F.Epigenomics of Alzheimer's disease[J].J Exp Clin Med,2014,6(3):75-82.

[18]CAESAR I,GANDY S.Evidence that an APOE ε4'double whammy'increases risk for Alzheimer's disease[J].BMC Med,2012,10(1):36.

[19]CHANDRAMOHAN Y,DROSTE S K,ARTHUR J S C,etal.The forced swimming-induced behavioural immobility response involves histone H3 phospho-acetylation and c-Fos induction in dentate gyrus granule neurons via activation of the N-methyl-d-aspartate/extracellular signal-regulated kinase/mito-gen-and stress-activated kinase signalling pathway[J].Eur J Neurosci,2008,27(10):2701-2713.

[20]CHOULIARAS L,RUTTEN B P F,KENIS G,etal.Epigenetic regulation in the pathophysiology of Alzheimer's disease[J].Progress Neurobiol,2010,90(4):498-510.

[21]CITRON M.Alzheimer's disease:Strategies for disease modification[J].Nature Rev Drug Discovery,2010,9(5):387-398.

[22]COLLINS A,HILL L E,CHANDRAMOHAN Y,etal.Exercise improves cognitive responses to psychological stress through enhancement of epigenetic mechanisms and gene expression in the dentate gyrus[J].PLoS One,2009,4(1):e4330.

[24]COPPIETERS N,DIERIKS B V,LILL C,etal.Global changes in DNA methylation and hydroxymethylation in Alzheimer's disease human brain[J].Neurobiol Aging,2014,35(6):1334-1344.

[25]DANIILIDOU M,KOUTROUMANI M,TSOLAKI M.Epigenetic mechanisms in Alzheimer's disease[J].Curr Med Chem,2011,18(12):1751-1756.

[26]DI FRANCESCO A,AROSIO B,FALCONI A,etal.Global changes in DNA methylation in alzheimer’s disease peripheral blood mononuclear cells[J].Brain,Behavior Immunity,2014.

[27]DING H,DOLAN P J,JOHNSON G V W.Histone deacetylase 6 interacts with the microtubule-associated protein tau[J].J Neurochem,2008,106(5):2119-2130.

[28]DONMEZ G,WANG D,COHEN D E,etal.SIRT1 suppresses β-amyloid production by activating the α-secretase gene ADAM10[J].Cell,2010,142(2):320-332.

[29]DRZEZGA A,GRIMMER T,HENRIKSEN G,etal.Effect of APOE genotype on amyloid plaque load and gray matter volume in Alzheimer disease[J].Neurol,2009,72(17):1487-1494.

[30]ERICKSON K I,PRAKASH R S,VOSS M W,etal.Aerobic fitness is associated with hippocampal volume in elderly humans[J].Hippocampus,2009,19(10):1030-1039.

[31]FABIAN M R,SONENBERG N,FILIPOWICZ W.Regulation of mRNA translation and stability by microRNAs[J].Annu Rev Biochem,2010,79:351-379.

[32]FOLEY D L,CRAIG J M,MORLEY R,etal.Prospects for epigenetic epidemiology[J].Am J Epidemiol,2009,169(4):389-400.

[36]GOLDBERG A D,ALLIS C D,BERNSTEIN E.Epigenetics:A landscape takes shape[J].Cell,2007,128(4):635-638.

[37]GOVINDARAJAN N,RAO P,BURKHARDT S,etal.Reducing HDAC6 ameliorates cognitive deficits in a mouse model for Alzheimer's disease[J].EMBO Molecular Med,2013,5(1):52-63.

[40]GUPTA S,KIM S Y,ARTIS S,etal.Histone methylation regulates memory formation[J].J Neurosci,2010,30(10):3589-3599.

[41]HEAD D,BUGG J M,GOATE A M,etal.Exercise engagement as a moderator of the effects of APOE genotype on amyloid deposition[J].Arch Neurol,2012,69(5):636-643.

[42]HERRING A,DONATH A,YARMOLENKO M,etal.Exercise during pregnancy mitigates Alzheimer-like pathology in mouse offspring[J].FASEB J,2012,26(1):117-128.

[43]HEO S,PRAKASH R S,VOSS M W,etal.Resting hippocampal blood flow,spatial memory and aging[J].Brain Res,2010,1315:119-127.

[44]HUANG H C,JIANG Z F.Accumulated amyloid-β peptide and hyperphosphorylated tau protein:Relationship and links in Alzheimer's disease[J].J Alzheimer's Disease,2009,16(1):15-27.

[45]LIU H,ZHAO G,ZHANG H,etal.Long-term treadmill exercise inhibits the progression of Alzheimer's disease-like neuropathology in the hippocampus of APP/PS1 transgenic mice[J].Behav Brain Res,2013,256:261-272.

[46]HWANG J Y,AROMOLARAN K A,ZUKIN R S.Epigenetic mechanisms in stroke and epilepsy[J].Neuropsychopharmacol,2012,38(1):167-182.

[47]JULIEN C,TREMBLAY C,EMOND V,etal.SIRT1 decrease parallels the accumulation of tau in Alzheimer disease[J].J Neuropath Exp Neur,2009,68(1):48.

[48]KALIMAN P,PRRIZAS M,LALANZA J F,etal.Neurophysiological and epigenetic effects of physical exercise on the aging process[J].Ageing Res Rev,2011,10(4):475-486.

[49]KIM M S,AKHTAR M W,ADACHI M,etal.An essential role for histone deacetylase 4 in synaptic plasticity and memory formation[J].J Neurosci,2012,32(32):10879-10886.

[50]KIM S E,KO I G,SHIN M S,etal.Treadmill exercise and wheel exercise enhance expressions of neutrophic factors in the hippocampus of lipopolysaccharide-injected rats[J].Neurosci Letters,2013,538:54-59.

[51]LAUTENSCHLAGER N T,COX K L,FLICKER L,etal.Effect of physical activity on cognitive function in older adults at risk for Alzheimer disease:A randomized trial[J].Jama,2008,300(9):1027-1037.

[52]LIANG C,ZHU H,XU Y,etal.MicroRNA-153 negatively regulates the expression of amyloid precursor protein and amyloid precursor-like protein 2[J].Brain Res,2012,1455:103-113.

[53]LIU H,ZHAO G,CAI K,etal.Treadmill exercise prevents decline in spatial learning and memory in APP/PS1 transgenic mice through improvement of hippocampal long-term potentiation[J].Behav Brain Res,2011,218(2):308-314.

[54]LIU W,LIU C,ZHU J,etal.MicroRNA-16 targets amyloid precursor protein to potentially modulate Alzheimer's-associated pathogenesis in SAMP8 mice[J].Neurobiol Aging,2012,33(3):522-534.

[55]LONG J M,LAHIRI D K.MicroRNA-101 downregulates Alzheimer’s amyloid-β precursor protein levels in human cell cultures and is differentially expressed[J].Biochem Bioph Res Co,2011,404(4):889-895.

[56]LOVATEL G A,ELSNER V R,BERTOLDI K,etal.Treadmill exercise induces age-related changes in aversive memory,neuroinflammatory and epigenetic processes in the rat hippocampus[J].Neurobiol Learn Mem,2013,101:94-102.

[57]MASTROENI D,GROVER A,DELVAUX E,etal.Epigenetic mechanisms in Alzheimer's disease[J].Neurobiol Aging,2011,32(7):1161-1180.

[58]MASTROENI D,GROVER A,DELVAUX E,etal.Epigenetic changes in Alzheimer's disease:Decrements in DNA methylation[J].Neurobiol Aging,2010,31(12):2025-2037.

[59]MCGEE S L,FAIRLIE E,GARNHAM A P,etal.Exercise-induced histone modifications in human skeletal muscle[J].J Physiol,2009,587(24):5951-5958.

[60]MEHLER M F.Epigenetic principles and mechanisms underlying nervous system functions in health and disease[J].Prog Neurobiol,2008,86(4):305-341.

[61]MURUGESAN N,DEMAREST T G,MADRI J A,etal.Brain regional angiogenic potential at the neurovascular unit during normal aging[J].Neurobiology of Aging,2012,33(5):1004.e1-1004.e16.

[62]NAKAJIMA K,TAKEOKA M,MORI M,etal.Exercise effects on methylation of ASC gene[J].Int J Sports Med,2010,31:671-675.

[63]NICHOL K,DEENY S P,SEIF J,etal.Exercise improves cognition and hippo-campal plasticity in APOE ε4 mice[J].Alzheimers Dement,2009,5(4):287-294.

[64]NICHOL K E,POON W W,PARACHIKOVA A I,etal.Exercise alters the immune profile in Tg2576 Alzheimer mice toward a response coincident with improved cognitive performance and decreased amyloid[J].J Neuroinflamm,2008,5:13.

[65]OSORIO R S,AYAPPA I,MANTUA J,etal.The interaction between sleep-disordered breathing and apolipoprotein E genotype on cerebrospinal fluid biomarkers for Alzheimer's disease in cognitively normal elderly individuals[J].Neurobiol Aging,2014,35(6):1318-1324.

[66]PEREIRA A C,HUDDLESTON D E,BRICKMAN A M,etal.An in vivo correlate of exercise-induced neurogenesis in the adult dentate gyrus[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(13):5638-5643.

[67]PERL D P.Neuropathology of Alzheimer's disease[J].Mount Sinai J Med:A J Translational Personalized Med,2010,77(1):32-42.

[68]QIN W,HAROUTUNIAN V,KATSEL P,etal.PGC-1α expression decreases in the Alzheimer disease brain as a function of dementia[J].Arch Neurol,2009,66(3):352-361.

[69]RADOM-AIZIK S,ZALDIVAR JR F,OLIVER S,etal.Evidence for microRNA involvement in exercise-associated neutrophil gene expression changes[J].J Appl Physiol,2010,109(1):252-261.

[70]REICHENBERG A,MILL J,MACCABE J H.Epigenetics,genomic mutations and cognitive function[J].Cognitive Neuropsy Chiatry,2009,14(4-5):377-390.

[71]RODRIGUES G M,TOFFOLI L V,MANFREDO M H,etal.Acute stress affects the global DNA methylation profile in rat brain:Modulation by physical exercise[J].Behav Brain Res,2015,279:123-128.

[72]Ryu H,Barrup M,Kowall N W,etal.P3-260:Epigenetic modification in a monozygotic twin with Alzheimer's disease[J].Alzheimer's Dementia:J Alzheimer’s Associat,2008,4(4):T598.

[73]SCARMEAS N,STERN Y,TANG M X,etal.Mediterranean diet and risk for Alzheimer's disease[J].Ann Neurol,2006,59(6):912-921.

[74]SCHUMACHER A,PETRONIS A.Epigenetics of complex diseases:From general theory to laboratory experiments[J].Curr Top Microbiol Immunol,2006,310:81-115.

[75]SEZGIN Z,DINCER Y.Alzheimer's disease and epigenetic diet[J].Neurochem Int,2014,78:105-116.

[76]SMITH P Y,DELAY C,GIRARD J,etal.MicroRNA-132 loss is associated with tau exon 10 inclusion inprogressive supranuclear palsy[J].Hum Mol Genet,2011,20:4016-4024.

[77]STEINER J L,MURPHY E A,MCCLELLAN J L,etal.Exercise training increases mitochondrial biogenesis in the brain[J].J Appl Physiol,2011,111(4):1066-1071.

[78]SULTAN F A,DAY J J.Epigenetic mechanisms in memory and synaptic function[J].Epigenomics,2011,3(2):157-181.

[79]SUZUKI M M,BIRD A.DNA methylation landscapes:Provocative insights from epigenomics[J].Nature Rev Genet,2008,9(6):465-476.

[80]UM H S,KANG E B,KOO J H,etal.Treadmill exercise represses neuronal cell death in an aged transgenic mouse model of Alzheimer's disease[J].Neurosci Res,2011,69(2):161-173.

[81]WAINAINA M N,CHEN Z,ZHONG C.Environmental factors in the development and progression of late-onsetalzheimer’s disease[J].Neurosci Bull,2014,30(2):253-270.

[82]WALKER M P,LAFERLA F M,ODDO S S,etal.Reversible epigenetic histone modifications and Bdnf expression in neurons with aging and from a mouse model of Alzheimer’s disease[J].Age,2013,35(3):519-531.

[83]WANG J,YU J T,TAN M S,etal.Epigenetic mechanisms in Alzheimer's disease:Implications for pathogenesis and therapy[J].Ageing Res Rev,2013,12(4):1024-1041.

[84]WANG S C,OELZE B,SCHUMACHER A.Age-specific epigenetic drift in late-onsetalzheimer's disease[J].PLoS One,2008,3(7):e2698.

[85]YUEDE C M,ZIMMERMAN S D,DONG H,etal.Effects of voluntary and forced exercise on plaque deposition,hippocampal volume,and behavior in the Tg2576 mouse model of Alzheimer's disease[J].Neurobiol Disease,2009,35(3):426-432.

[86]ZAWIA N H,LAHIRI D K,CARDOZO-PELAEZ F.Epigenetics,oxidative stress,and Alzheimer disease[J].Free Radical B Med,2009,46(9):1241-1249.

[87]ZENG Y,TAN M,KOHYAMA J,etal.Epigenetic enhancement of BDNF signaling rescues synaptic plasticity in aging[J].J Neurosci,2011,31(49):17800-17810.

[88]ZHANG C E,TIAN Q,WEI W,etal.Homocysteine induces tau phosphorylation by inactivating protein phosphatase 2A in rat hippocampus[J].Neurobiol Aging,2008,29(11):1654-1665.

[89]ZHANG K,SCHRAG M,CROFTON A,etal.Targeted proteomics for quantification of histone acetylation in Alzheimer's disease[J].Proteomics,2012,12(8):1261-1268.

[90]ZHOU X W,GUSTAFSSON J ?,TANILA H,etal.Tau hyperphosphorylation correlates with reduced methylation of protein phosphatase 2A[J].Neurobiol Disease,2008,31(3):386-394.

[91]ZHU H C,WANG L M,WANG M,etal.MicroRNA-195 downregulates Alzheimer's disease amyloid-β production by targeting BACE1[J].Brain Res Bull,2012,88(6):596-601.

Analysis of Mechanism of Exercise Intervention in Alzheimer’s Disease：From the Aspect of Epigenetics

YAN Qing-wei1,2,XU Bo1,JI Liu1

Epigenetics study the mechanism of gene expression changes caused by en-vironmental factors.These changes don't link with the changes of gene sequences ,a-nd mostly caused by the changes of DNA methylation and histone modification through environmental factors.The epigenetic mechanism is the inner cause of Alzheimer's disease(AD).Studies have shown that exercise can improve related physiological and biochemical indexes,and alleviate the pathological process of AD;but there was few report on the epigenetic mechanism of exercise intervention in AD research.Starting from the present situation of AD,the pathogenesis,epigenetics,exercise interventionresearch,this paper makes a comprehensive analysis on AD and analyzes the epigenet-ic mechanism of exercise intervention in AD.It provides a new perspective of epigen-etics to exercise intervention of AD research and sports science research.

Alzheimer’sdisease;exerciseintervention;epigenetics;mechanism

1000-677X(2015)06-0064-09

10.16469/j.css.201506010

2015-02-09；

2015-05-31

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(31371204)。

閆清偉(1982-)，男，河南新鄉(xiāng)人，講師，在讀博士研究生，主要研究方向?yàn)轶w育學(xué)習(xí)與身心健康，E-mail：yan2004@126.com；徐波(1963-)，男，山東萊陽(yáng)人，教授，博士研究生導(dǎo)師，主要研究方向?yàn)轶w育學(xué)習(xí)與身心健康，E-mail：bxu@tyxx.ecnu.edu.cn；季瀏(1961-)，男，江蘇泰興人，教授，博士，博士研究生導(dǎo)師，主要研究方向?yàn)榍嗌倌牦w質(zhì)健康評(píng)價(jià)、體育課程與教學(xué)、體育心理，Tel：(021)54345131，E-mail：lji@tyxx.ecnu.edu.cn。

1.華東師范大學(xué) “青少年健康評(píng)價(jià)與運(yùn)動(dòng)干預(yù)”教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200241；2.西藏民族大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712082 1.East China Normal University，Shanghai 200241，China；2.Tibet University for Nationalities，Xianyang 712082，China.

G804.8

A