劉至昱， 史玉玲， 顧俊瑛， 高 飛， 許 輝， 龔 瑜

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院皮膚科，上海 200072)

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·臨床研究·

劉至昱， 史玉玲， 顧俊瑛， 高 飛， 許 輝， 龔 瑜

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院皮膚科，上海 200072)

目的 探討5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法(5-aminolevulinic acid mediated photodynamic therapy，ALA-PDT)治療頭面部基底細(xì)胞癌的臨床療效。方法 對(duì)25例頭面部基底細(xì)胞癌患者進(jìn)行ALA-PDT治療，每周1次，共治療5次。3個(gè)月內(nèi)，每2周隨訪1次；3個(gè)月后，每個(gè)月隨訪1次。結(jié)果 經(jīng)過(guò)5次ALA-PDT治療后，25例患者中，18例完全緩解，4例部分緩解，3例無(wú)效果。淺表型基底細(xì)胞癌治療效果最好，完全緩解率達(dá)90%。隨訪6～19個(gè)月，18例完全緩解患者中2例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率11.1%。結(jié)論 ALA-PDT是一種臨床療效好，復(fù)發(fā)率低，無(wú)創(chuàng)傷性的治療頭面部基底細(xì)胞癌的有效方法。

基底細(xì)胞腫瘤； 氨基酮戊酸； 光動(dòng)力療法

基底細(xì)胞癌是臨床上常見(jiàn)的皮膚惡性腫瘤之一，也是皮膚非黑色素瘤中較多發(fā)的一種，好發(fā)于暴露部位的皮膚，特別是頭面部。基底細(xì)胞癌發(fā)展緩慢，可以在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)處于穩(wěn)定狀態(tài)，如不治療可以出現(xiàn)破潰并侵犯深部組織，特別在頭面部，造成外觀上的損毀。臨床上治療本病主要手段為手術(shù)切除，但由于該病大多好發(fā)于頭面部，對(duì)美容及外觀上面考慮存在疑慮。5-氨基酮戊酸光動(dòng)力療法(5-aminolevulinic acid mediated photodynamic therapy，ALA-PDT)因?qū)δ[瘤組織具有較好的選擇性、無(wú)明顯痛苦、無(wú)瘢痕形成、不受皮損數(shù)目和部位的限制、可重復(fù)治療等特點(diǎn)，尤其對(duì)腫瘤發(fā)生在特殊部位，多發(fā)性、皮損面積大，不宜采用手術(shù)、激光等治療的患者是一種較佳的替代治療方法，已逐漸成為一種具有應(yīng)用前景的皮膚淺表腫瘤治療新選擇[1]。同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院皮膚科應(yīng)用ALA-PDT治療頭面部基底細(xì)胞癌病例25例，取得良好的療效，總結(jié)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

共25例患者，全部來(lái)源于我科2010年1月至2012年10月的門診病例或病房會(huì)診的病例，所有病例均經(jīng)過(guò)病理學(xué)檢查確診為基底細(xì)胞癌。男性17例，女性8例；年齡45～84歲，平均年齡70.1歲。病程6個(gè)月～7年，平均4.2年。病灶主要位于鼻部、額頭、面頰、耳廓等。皮損面積0.8cm×1.0cm～3.0cm×3.2cm。其中淺表型20例，結(jié)節(jié)型5例。既往治療情況： 10例曾經(jīng)采用局部外用藥物治療，效果欠佳，5例曾行冷凍或激光治療，10例未曾有治療史。

1.2 方法

1.2.1 儀器 LED-IB光動(dòng)力治療儀購(gòu)自武漢亞格光電技術(shù)有限公司，輸出波長(zhǎng)(633±10)nm，輸出功率80mW/cm2。

1.2.2 藥物 光敏劑ALA購(gòu)自上海復(fù)旦張江醫(yī)藥有限公司，避光保存于4℃冰柜內(nèi)。使用時(shí)根據(jù)皮損面積，用穩(wěn)定性良好的單純霜配制成20% ALA乳膏。

1.2.3 治療方法 皮損常規(guī)消毒，用單純霜將光敏劑ALA(每瓶118mg)配制成20%濃度，涂于無(wú)菌紗布，覆蓋皮損及其周圍0.5cm以內(nèi)的區(qū)域，予以保鮮膜封包，促進(jìn)藥物吸收。作用3h后去除封包，暴露病灶，在395nm紫外光燈下可見(jiàn)到磚紅色熒光，即示腫瘤組織細(xì)胞內(nèi)原卟啉Ⅸ(PpⅨ)已經(jīng)產(chǎn)生并蓄積，故為卟啉檢測(cè)試驗(yàn)陽(yáng)性。而周圍正常組織無(wú)熒光發(fā)生，為試驗(yàn)陰性。用LED-IB 光動(dòng)力治療儀照射，波長(zhǎng)635nm，功率80mW/cm2，能量密度100J/cm2。治療間隔1周，共治療5次。每治療5次為一療程，所有患者均接受1個(gè)療程治療，療程結(jié)束判斷療效。

1.2.4 療效判定 按文獻(xiàn)[2]報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判斷，完全緩解為病變消失或者組織學(xué)檢查無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，僅留有色素沉著或色素減退；部分緩解為腫瘤縮小50%及以上；無(wú)反應(yīng)為腫瘤縮小不及50%或無(wú)明顯變化。

1.2.5 隨訪 所有病例在進(jìn)行ALA-PDT 治療后的3個(gè)月內(nèi)每2周隨訪1次，3個(gè)月后每月隨訪1次，在原消退皮損處出現(xiàn)新發(fā)損害者為復(fù)發(fā)。隨訪時(shí)間6個(gè)月～19個(gè)月。

2 結(jié) 果

2.1 治療結(jié)果

所有25例患者皆接受5次的ALA-PDT治療，完全緩解18例，占72.0%；部分緩解4例，占16.0%；無(wú)效3例，占12.0%。其中完全緩解的18例患者皆為淺表型基底細(xì)胞癌；部分緩解的4例患者中，2例為淺表型，2例為結(jié)節(jié)型；無(wú)效的3例患者皆為結(jié)節(jié)型基底細(xì)胞癌。淺表型基底細(xì)胞癌完全緩解率為90%。

2.2 治療反應(yīng)

所有患者皆無(wú)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，8例患者出現(xiàn)不同程度的燒灼樣疼痛感，其中6例患者治療后48h內(nèi)消失，2例疼痛持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，予以對(duì)癥治療后緩解。

2.3 隨訪結(jié)果

所有患者經(jīng)過(guò)6個(gè)月～19個(gè)月隨訪(平均隨訪13.2個(gè)月)，18例完全緩解患者中2例出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率11.1%，再次予以1個(gè)療程ALA-PDT治療后完全緩解。4例部分緩解患者中，2例淺表型患者再次予以1個(gè)療程ALA-PDT治療后完全緩解，隨訪10個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)；另外2例結(jié)節(jié)型患者及3例無(wú)效患者選擇手術(shù)切除。

3 討 論

ALA是一種體內(nèi)血紅蛋白合成過(guò)程的前身物。正常情況下，ALA在細(xì)胞內(nèi)的量很小，本身不產(chǎn)生光敏性。外源性ALA進(jìn)入體內(nèi)后，可被惡性腫瘤細(xì)胞或生長(zhǎng)速度快的細(xì)胞選擇性吸收和積累，并在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為PpⅨ等卟啉類物質(zhì)。細(xì)胞內(nèi)的PpⅨ則是一種很強(qiáng)的光敏劑，經(jīng)過(guò)特定波長(zhǎng)的紅光照射后即發(fā)生光動(dòng)力反應(yīng)，產(chǎn)生活性氧如單線態(tài)氧等而殺死增生活躍的細(xì)胞，而鄰近正常組織細(xì)胞則不受任何影響。因?yàn)锳LA進(jìn)人體內(nèi)后很快被代謝，不在體內(nèi)產(chǎn)生蓄積，患者治療后不需要避光，不產(chǎn)生光敏反應(yīng)。ALA-PDT正是在這種理論指導(dǎo)下產(chǎn)生的一種新型的腫瘤消融療法。近年來(lái)，ALA-PDT已成功應(yīng)用于皮膚及部分內(nèi)臟惡性腫瘤的治療。它不但可選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，對(duì)增生旺盛的細(xì)胞也有選擇性殺傷作用，而對(duì)周圍正常細(xì)胞無(wú)明顯影響。

皮膚基底細(xì)胞癌是臨床上常見(jiàn)的皮膚惡性腫瘤之一，由于該病發(fā)展緩慢，且以頭面部等光暴露部位好發(fā)，傳統(tǒng)的手術(shù)切除、冷凍、激光或放射治療，雖也能達(dá)到良好的治療效果，但對(duì)美觀方面存在局限性，術(shù)后副作用和不良反應(yīng)較大。Cosgarea等[3]對(duì)72例患者進(jìn)行ALA-PDT治療及手術(shù)治療的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)完全緩解率差異不大，分別為95.83%和95.65%，但術(shù)后美容角度上面差異明顯，分別為100%比88.86%。在外觀角度上光動(dòng)力治療皮膚腫瘤的優(yōu)勢(shì)明顯： 皮膚創(chuàng)傷性小，可以保護(hù)皮膚外觀及功能；靶向性準(zhǔn)確，對(duì)周圍正常組織損傷輕微；痛苦小，無(wú)瘢痕形成；可以反復(fù)治療，無(wú)藥物耐受性；對(duì)有手術(shù)禁忌證的患者，可提高其生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生命；可以消滅隱性病灶，減少腫瘤復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)等。ALA光動(dòng)力治療皮膚基底細(xì)胞癌在國(guó)內(nèi)外已逐漸備受重視。本研究中，淺表型基底細(xì)胞癌完全緩解率為90%，與國(guó)外同類研究[4]結(jié)果相近。部分緩解的淺表型基底細(xì)胞癌患者，再次予以1個(gè)療程治療后皆完全緩解，與Dijkstra等[5]的結(jié)果一致，說(shuō)明治療的次數(shù)和治療效果可能相關(guān)。對(duì)于復(fù)發(fā)的患者，再次予以1個(gè)療程治療后達(dá)到完全緩解，提示再次進(jìn)行光動(dòng)力治療依然有效。本研究中，結(jié)節(jié)型基底細(xì)胞癌患者治療效果較淺表型差，可能與ALA-PDT治療的穿透度有關(guān)。Lippert等[6]比較了ALA-PDT治療結(jié)節(jié)型基底細(xì)胞癌前采用CO2激光磨削與非采用者，完全緩解分別為92.9%與80.4%，表明磨削后ALA-PDT對(duì)較深的腫瘤治療效果相對(duì)較好，提示給藥深度與治療結(jié)果有關(guān)。在后續(xù)的研究中，應(yīng)使用高壓無(wú)針注射器給藥解決ALA給藥穿透性淺的問(wèn)題，從而為ALA-PDT治療結(jié)節(jié)型基底細(xì)胞癌的臨床應(yīng)用帶來(lái)了良好的應(yīng)用前景。

本次療效觀察中，多名患者出現(xiàn)程度不一的燒灼樣疼痛感，多數(shù)患者48h內(nèi)自行緩解，2例患者疼痛時(shí)間較長(zhǎng)，予以對(duì)癥治療后改善。文獻(xiàn)[7]采用局部外用麻醉凝膠減輕ALA-PDT治療引起的不適感，但改善效果并不令人滿意。Pagliaro等[8]采用零下35℃的冷風(fēng)對(duì)患者進(jìn)行鎮(zhèn)痛，雖有一定的效果，但是低溫會(huì)延遲作用的反應(yīng)，有一定的副作用。研究[9]發(fā)現(xiàn)，ALA-PDT治療中先以小劑量30～50mW/cm2照射后再予以150mW/cm2照射，能有效減輕患者的不適感。通過(guò)治療方式的改進(jìn)及配套技術(shù)的探索，也許能更好地改善光動(dòng)力治療中的副作用。

綜合上述，本研究認(rèn)為ALA-PDT是治療淺表型基底細(xì)胞癌的理想技術(shù)，尤其病灶在頭面部等暴露部位的患者，在保證治療效果的前提下，最大程度地減少不良反應(yīng)和美觀上的影響，是一種臨床上有效安全的新技術(shù)。隨著光動(dòng)力治療的不斷應(yīng)用，未來(lái)經(jīng)過(guò)方法的改進(jìn)和新藥物的研發(fā)，將有助于增加光動(dòng)力治療的覆蓋面并降低副作用，因此光動(dòng)力療法在皮膚腫瘤的治療中將有十分廣闊的前景。

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5-aminolevulinic acid mediated photodynamic therapy for craniofacial basal cell carcinoma

LIUZhi-yu，SHIYu-ling，GUJun-ying，GAOFei，XUHui，GONGYu

(Dept. of Dermatology, Tenth People’s Hospital, Tongji University， Shanghai 200072, China)

Objective To evaluate the therapeutic effect of 5-aminolevulinic acid mediated photodynamic therapy (ALA-PDT) for craniofacial basal cell carcinoma. Methods Twenty-five patients with craniofacial basal cell carcinoma were treated by ALA-PDT once a week for 5 times. The treated areas were observed every two weeks within 3 months and every one month after 3 months. Results After five treatments of ALA-PDT, among 25 patients 18 achieved complete response, 4 partial response and 3 no response. The therapeutic effect of superficial basal cell carcinoma was excellent with a complete response of 90%. After 6-19 months of follow-up, 2 of 18 complete response patients had tumor recurrence with a recurrence rate of 11.1%. Conclusion ALA-PDT is an effective, non-invasive treatment for patients with craniofacial basal cell carcinoma.

basal cell carcinoma; aminolevulinic acid; photodynamic therapy

10.16118/j.1008-0392.2015.01.024

2013-12-10

上海市科委引導(dǎo)項(xiàng)目(134119b0500)

劉至昱(1982—)，男，住院醫(yī)師，碩士.E-mail： joviliu_sh@hotmail.com

史玉玲.E-mail: shiyuling1973@gmail.com

R 739.5

A

1008-0392(2015)01-0110-03