萬(wàn)俊芳

(陜西中醫(yī)學(xué)院 ，陜西 咸陽(yáng) 712046)

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中醫(yī)藥干預(yù)慢性心力衰竭心肌代謝重構(gòu)研究進(jìn)展

萬(wàn)俊芳

(陜西中醫(yī)學(xué)院 ，陜西 咸陽(yáng) 712046)

慢性心力衰竭屬世界范圍內(nèi)突出的公共衛(wèi)生問(wèn)題。對(duì)其病理機(jī)制研究的不斷深入引發(fā)了治療理念的更新，心肌代謝重構(gòu)與慢性心力衰竭的關(guān)系越來(lái)越受到人們的重視，與之相應(yīng)的心肌代謝療法逐漸成為治療慢性心力衰竭的新靶點(diǎn)。中醫(yī)藥干預(yù)慢性心力衰竭心肌能量代謝的研究已取得一定進(jìn)展，對(duì)此做一綜述。

慢性心力衰竭；心肌代謝重構(gòu)；心肌代謝療法

心力衰竭是指各種心臟結(jié)構(gòu)或功能性疾病導(dǎo)致心室充盈及(或)射血能力受損而引起的一組綜合征。引起心力衰竭的常見病因有冠心病、高血壓及風(fēng)心病等。隨著人口的老齡化，冠心病、高血壓等發(fā)病率不斷升高，作為大多數(shù)心血管疾病最終歸宿的慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure, CHF)患病人數(shù)逐年攀升?！稓W洲心臟協(xié)會(huì)2012急、慢性心力衰竭診斷和治療指南》報(bào)告顯示，發(fā)達(dá)國(guó)家成人心衰患病率為1%～2%，70歲以上人群高達(dá)10%。我國(guó)35 ～ 74 歲人群心衰發(fā)病率為0.9%，并隨年齡的增高而上升。慢性心力衰竭的高發(fā)病率及高死亡率、高致殘率、高住院率、高治療費(fèi)等特點(diǎn)，使它成為了世界范圍內(nèi)突出的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

隨著對(duì)CHF發(fā)生發(fā)展機(jī)制的不斷研究和深入，慢性心衰治療理念經(jīng)歷了三個(gè)階段。從傳統(tǒng)的短期糾正血流動(dòng)力學(xué)異常到長(zhǎng)期調(diào)控神經(jīng)體液乃至試圖逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的策略，是治療CHF理念的一個(gè)很大轉(zhuǎn)變。神經(jīng)激素學(xué)說(shuō)治療方法的應(yīng)用，很大程度上改善了CHF患者的預(yù)后、降低了死亡率，開創(chuàng)了CHF治療史上的一個(gè)里程碑。但神經(jīng)激素學(xué)說(shuō)解釋不了CHF發(fā)生發(fā)展中的所有問(wèn)題，抑制惡性神經(jīng)體液因子的治療策略仍不能阻止大多數(shù)CHF患者的病情進(jìn)展和死亡[1]。因此，21世紀(jì)，以心肌代謝重構(gòu)為靶點(diǎn)的心肌代謝療法成為了治療CHF的熱點(diǎn)，這也可能成為慢性心衰治療史的第二次飛躍。

心肌代謝重構(gòu)是Van Bilsen 等2004年提出的。心臟屬高耗能器官，主要利用能量底物脂肪酸或葡萄糖，在線粒體內(nèi)進(jìn)行氧化磷酸化合成三磷酸腺苷(Adenosine Triphosphate，ATP)，為心臟收縮和舒張?zhí)峁┠芰?。慢性心力衰竭時(shí)，心臟底物利用變化、線粒體機(jī)能障礙、心肌高能磷酸鹽減少致使心肌能量嚴(yán)重匱乏。在心肌代償性肥大和心肌衰竭的整個(gè)過(guò)程中都伴隨著心肌能量代謝紊亂，是心肌重構(gòu)和慢性心力衰竭進(jìn)展的重要原因。

對(duì)慢性心衰的中醫(yī)文獻(xiàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，心氣虛是CHF的基本病機(jī)之一?！皻狻痹谥嗅t(yī)中是構(gòu)成人體和維持生命活動(dòng)的最基本物質(zhì)，能推動(dòng)各種生理活動(dòng)正常運(yùn)行。而心氣是推動(dòng)血運(yùn)、維持血液運(yùn)行和心臟正常搏動(dòng)的基本動(dòng)力。心氣虛無(wú)力鼓動(dòng)血脈，血行不暢，瘀血內(nèi)生、心脈瘀阻，水濕內(nèi)停，痰濁水飲，最終陰陽(yáng)俱虛，陰不斂陽(yáng)，陽(yáng)不固脫，從而導(dǎo)致心衰[2]。所以心氣虛被普遍認(rèn)為是慢性心力衰竭發(fā)展惡化的重要因素，并且貫穿于CHF的始終。這與心肌細(xì)胞能量代謝障礙貫穿CHF全過(guò)程、是慢性心力衰竭發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制一樣，而“能量”在現(xiàn)代生物學(xué)被認(rèn)為是機(jī)體各種生命活動(dòng)的推動(dòng)力。由此可見，中醫(yī)學(xué)的“氣”很大程度上與“能量”密切相關(guān)，這也提示了CHF病人心氣虛證與其心肌能量代謝有著極其密切的關(guān)系[3]。中醫(yī)治療CHF具有一定的特色和優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)，中醫(yī)藥治療心力衰竭心肌能量代謝的研究已有一定進(jìn)展，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 調(diào)節(jié)心臟代謝底物

心臟是“雜食者”，可以利用許多不同的能量底物包括脂肪酸、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、酮體以及氨基酸，但主要通過(guò)利用游離脂肪酸(FFA)和葡萄糖產(chǎn)生心肌需要的95%能量，其中60%～90%能量來(lái)自于FFA，另外10%～40%來(lái)源于葡萄糖。在心衰狀態(tài)下，心肌能量代謝底物將發(fā)生變化。一般在心衰早期，心肌底物代謝保持正?；蚵晕⒃黾樱辉诮K末期，心肌FFA氧化代謝顯著減弱，而葡萄糖氧化代謝卻顯著增強(qiáng)，表明心肌底物代謝從利用FFA向利用葡萄糖逐漸過(guò)渡，而葡萄糖利用率的增加，抵消不了脂肪酸氧化率降低所致的能量合成減少， 因此慢性心力衰竭患者能量匱乏，需要迅速、高效地氧化供能才能滿足衰竭心臟的能量需求。最初的設(shè)想是調(diào)節(jié)心臟代謝底物，增強(qiáng)心肌脂肪酸氧化，但脂肪酸的氧耗機(jī)制加重心肌缺血，臨床效果不理想。近年來(lái)，對(duì)于葡萄糖的利用以及脂肪酸氧化所表現(xiàn)出的直接或間接作用，受到了肯定。黃芪、黨參等補(bǔ)氣藥是治療CHF的臨床常用藥，在調(diào)節(jié)脂質(zhì)和糖代謝方面已經(jīng)顯示出了較好效果[3]。胡鳴旭[4]在觀察參芪益心方對(duì)去甲腎上腺素誘導(dǎo)H9C2大鼠心肌細(xì)胞的保護(hù)作用中發(fā)現(xiàn)，參芪益心方能有效調(diào)節(jié)受損心肌細(xì)胞能量代謝，通過(guò)抑制PPARa的表達(dá)抑制脂肪酸代謝，增加葡萄糖的氧化，高效合成ATP，明顯改善了心功能。

2 改善線粒體功能

線粒體是能量代謝的主要場(chǎng)所，心肌細(xì)胞的能量底物經(jīng)分解后形成脂酰輔酶A、丙酮酸進(jìn)入線粒體，再轉(zhuǎn)化成乙酰CoA經(jīng)呼吸鏈氧化磷酸化生成ATP。 心臟衰竭時(shí)，由于缺血缺氧加上中間代謝產(chǎn)物堆積等導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜電位降低，電子傳遞速度與ADP的磷酸化脫藕聯(lián)，線粒體氧化磷酸化效率明顯減低，ATP生成減少。線粒體氧化應(yīng)激產(chǎn)生的氧自由基增多，不但加重線粒體的功能損害，還能誘發(fā)心肌細(xì)胞進(jìn)入不可逆的凋亡導(dǎo)致線粒體數(shù)量減少，產(chǎn)能進(jìn)一步減少。周鳳嬌[5]研究養(yǎng)心康片對(duì)慢性心力衰竭心氣虛證的干預(yù)，大鼠心肌細(xì)胞線粒體Na+-K+-ATP酶活性可以通過(guò)養(yǎng)心康得到提高，增強(qiáng)線粒體的呼吸功能，提高大鼠心肌ATP含量；提高超氧化物歧化酶(SOD)活性、降低丙二醛(MDA)水平，調(diào)節(jié)氧化與抗氧化平衡, 抑制心肌細(xì)胞的凋亡及心室的重構(gòu)，改善大鼠心肌能量代謝, 減輕心肌損傷。史振羽等[6]觀察加味參附顆粒對(duì)慢性心力衰竭大鼠血流動(dòng)力學(xué)及心肌能量代謝的影響，結(jié)果表明，加味參附顆粒可提高心肌線粒體蛋白濃度及Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性，改善心肌能量代謝，進(jìn)而改善心衰大鼠血流動(dòng)力學(xué)。

3 改善ATP 轉(zhuǎn)移和利用

生物氧化產(chǎn)生能量物質(zhì)ATP，可直接供給心肌細(xì)胞利用。同時(shí)ATP還可將～P轉(zhuǎn)移給肌酸生成磷酸肌酸(PCr)， 作為能量?jī)?chǔ)備。當(dāng)心肌能量需求增加時(shí)，線粒體肌酸激酶(CK)可以快速逆向轉(zhuǎn)化PCr和ADP到ATP和肌酸(Cr)，為心肌的收縮提供能量。多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，心衰時(shí)，ATP 轉(zhuǎn)移和利用亦受損。李巖等[7]在益氣藥對(duì)慢性心力衰竭心氣虛證模型大鼠總肌酸激酶活性、肌酸激酶同工酶及腺苷酸轉(zhuǎn)位酶mRNA表達(dá)的影響研究中發(fā)現(xiàn)，益氣藥通過(guò)升高CHF模型組大鼠血清總CK活性， ANT1、ANT2 mRNA表達(dá)水平穩(wěn)定能量物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)酶系，從而改善心肌舒縮功能。 張安晶[8]研究心復(fù)康口服液對(duì)心梗后心衰大鼠心功能及高能磷酸鹽代謝影響，發(fā)現(xiàn)心復(fù)康口服液上調(diào)大鼠心臟PCr/ATP比值，增加心肌磷酸肌酸穿梭的效率；降低ADP/ATP比值，增強(qiáng)心肌ADP與ATP的轉(zhuǎn)換效率，增強(qiáng)ATP的合成效率，改善心功能。

慢性心力衰竭時(shí)，心肌能量代謝在能量底物的攝取和利用、線粒體的氧化磷酸化、ATP的轉(zhuǎn)運(yùn)和利用均存在障礙。中醫(yī)藥可通過(guò)干預(yù)能量生成和利用的不同環(huán)節(jié)糾正慢性心力衰竭心肌能量代謝障礙。并且中藥復(fù)方制劑多途徑、多靶點(diǎn)優(yōu)勢(shì)在各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)和臨床研究中不斷突顯，這為彌補(bǔ)心肌代謝療法臨床用藥的局限性、尋找治療慢性心力衰竭的中藥提供了思路和參考，同時(shí)也為中西醫(yī)治療慢性心力衰竭的契合點(diǎn)提供了更多依據(jù)。

[1] 祝善俊，王江．心力衰竭心肌細(xì)胞能量代謝及干預(yù)機(jī)制[C]．中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十一次全國(guó)心血管病學(xué)術(shù)會(huì)議專題報(bào)告匯編，2009．

[2] 李金輝，魯衛(wèi)星．慢性心力衰竭中醫(yī)病機(jī)演變規(guī)律探討[J]．吉林中醫(yī)藥，2011，31(10)：933-934．

[3] 馬琰巖，張萌，馬淑驊，等．補(bǔ)氣中藥治療心衰新機(jī)制的研究—調(diào)節(jié)心肌能量代謝[J]．中國(guó)中藥雜志，2011，36(22)：3210-3212。

[4] 胡鳴旭．參芪益心方對(duì)H9C2心肌細(xì)胞能量代謝的影響及機(jī)制研究[D]．哈爾濱：黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，2014．

[5] 周鳳嬌．養(yǎng)心康片對(duì)慢性心力衰竭心氣虛證的干預(yù)研究[D]．廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2008．

[6] 史振羽，靳利利，袁丁，等．加味參附顆粒對(duì)慢性心力衰竭大鼠的血流動(dòng)力學(xué)及心肌能量代謝的影響[J]．中藥新藥與臨床藥理，2014，25(2)：172-176．

[7] 李巖，農(nóng)一兵，林謙．益氣藥對(duì)慢性心力衰竭心氣虛證模型大鼠總肌酸激酶活性、肌酸激酶同工酶及腺苷酸轉(zhuǎn)位酶mRNA表達(dá)的影響[J]．中華中醫(yī)藥雜志，2011，26(5)：1216-1221．

[8] 張安晶．心復(fù)康口服液對(duì)心梗后心衰大鼠心功能及高能磷酸鹽代謝影響[D]．北京：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院，2013．

(責(zé)任編輯：宋勇剛)

2014-10-12

萬(wàn)俊芳(1976-)，女，陜西中醫(yī)學(xué)院碩士研究生，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)藥防治心力衰竭實(shí)驗(yàn)研究。

R256.21

A

1673-2197(2015)03-0054-02

10.11954/ytctyy.201503021