王淑娟

吉林市新世紀醫(yī)院，吉林吉林 132021

治療2型糖病尿口服藥心血管病風(fēng)險評估

王淑娟

吉林市新世紀醫(yī)院，吉林吉林 132021

糖尿病在血脂、血糖、血壓控制不良的情況下，與心血管病具有相同的風(fēng)險性。羅格列酮降糖藥在臨床應(yīng)用過程中降糖同時使心血管最大收益。但是，仍要考慮對心血管的不良影響。嚴格掌握適應(yīng)癥，提示該研究應(yīng)該進一步關(guān)注降糖藥的心血管安全性。

2型糖尿病；口服降糖藥；風(fēng)險評估

目前，糖尿病的發(fā)病率的增加，已經(jīng)成為社會公共問題，而且危害人類的形勢非常嚴峻。中國有9 240萬成年人患糖尿病，近1.5億人處于糖尿病前期，全球糖尿病患者的人數(shù)達到2.85億，如果不能做到對糖尿病的良好控制，到2030年糖尿病患病人數(shù)將達到現(xiàn)在的1.52倍[1]。糖尿病有“迅速蔓延”的趨勢，要求廣大從事公共衛(wèi)生事業(yè)的醫(yī)務(wù)人員，投入到糖尿病的防治工作中。更應(yīng)引起重視的是糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。糖尿病心血管病變，已經(jīng)是國內(nèi)外學(xué)者研究的重點。據(jù)統(tǒng)計，糖尿病心血管并發(fā)癥，導(dǎo)致80%糖尿病患者死亡。因心血管并發(fā)癥的出現(xiàn)，明顯降低糖尿病患者的生存質(zhì)量，縮短糖尿病患者平均壽命。

1 控制血糖對心血管疾病的重要性

糖尿病患者隨著病情的進展，胰島B細胞功能惡化，胰島素抵抗發(fā)生，血糖階梯式升高，導(dǎo)致電解質(zhì)代謝紊亂，心血管疾病、腎病、視網(wǎng)膜病變是由于血管受累引起，所以應(yīng)及早糾正血糖，對于控制心血管并發(fā)癥的發(fā)生以及其他并發(fā)癥的發(fā)生意義重大。臨床觀察已經(jīng)證明，糖尿病心肌梗死的發(fā)生率大于非糖尿病患者，早在2005年，胡大一教授選取北京、上海等7個城市52家三甲醫(yī)院作為研究組成員，圍繞高血糖與心臟病中國心臟調(diào)查，結(jié)論是糖尿病前期占24%，糖尿病患者占總數(shù)53%，共約77%的冠心病患者合并高血糖[2]。

2 羅格列酮的貢獻

羅格列酮的主要作用是增加胰島素的敏感性；減少內(nèi)源性葡萄糖生成；減緩脂肪分解速度，降低血中游離脂肪酸水平。減輕胰島淀粉樣變性、對抗炎癥以及促進胰島素合成。作用機理主要是高選擇性激活過氧化酶增殖體激活受體，增加多種影響葡萄糖代謝的相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達。改善肝臟胰島素抵抗，抑制肝糖異生。通過抑制腫瘤壞死因子基因表達。對胰島素B細胞，促進胰島素B細胞存活。羅格列酮在糖尿病治療中的作用效果明顯，也雖但是，和其他藥物一樣，然有不能忽視的副作用。

①部分患者體重增加

羅格列酮對增加人體具有選擇性的脂肪增加有利于增加胰島素的敏感性。在服用羅格列酮過程中，優(yōu)先增加皮下脂肪，減少內(nèi)臟脂肪的蓄積，治療糖尿病羅格列酮對體重的影響同步性，特別是與胰島素同時實用的情況下更明顯。

②體內(nèi)液體潴留，引起周圍性水腫

羅格列酮導(dǎo)致體內(nèi)液體潴留，引起周圍性水腫是因為羅格列酮能減少腎臟對鈉鹽的排泄，打亂了正常腸道運輸離子的順序，導(dǎo)致體液潴留；羅格列酮促進了血管內(nèi)皮生長因子的生成，導(dǎo)致微血管通透性降低，形成水腫；羅格列酮還具有鈣離子通道阻斷劑的作用抑制了血管平滑肌細胞對鈣的吸收，進一步導(dǎo)致周圍性水腫。

③少數(shù)情況可出現(xiàn)充血性心力衰竭，心功能不全患者禁忌使用。

羅格列酮與2型糖尿病患者的心力衰竭息息相關(guān)，服用羅格列酮的糖尿病患者2%的機會發(fā)生心力衰竭，在羅格列酮說明書上，針對這個問題也做了特別警告。這和羅格列酮導(dǎo)致心力衰竭與血容量增加、體內(nèi)液體潴留，引起周圍性水腫的發(fā)生有關(guān)。有研究證明，2型糖尿病患者服用了羅格列酮后的心力衰竭發(fā)生遠期效果較好，說明心力衰竭患者服用羅格列酮病不增加其死亡率。但在臨床應(yīng)用羅格列酮口服治療糖尿病時，必須嚴格掌握心力衰竭的分級，Ⅰ級和Ⅱ級要慎用羅格列酮，Ⅲ級、Ⅳ級絕對禁忌。

④骨質(zhì)丟失及潛在的骨折風(fēng)險。

羅格列酮促進了骨髓脂肪的生成，與此同時，減少成骨細胞的形成；羅格列酮降低了血漿胰島素的水平，而胰島素能促進成骨細胞的形成，增加骨形成；羅格列酮使2型糖尿病患者的體重增加，加重身體負擔(dān)，增加全身骨骼的載重量。一定程度得原本具有骨折風(fēng)險的患者，危險性增加。

3 針對羅格列酮對心肌梗死致死和對因心血管并死亡的影響

羅格列酮治療2型糖尿病患者的方案應(yīng)慎之又慎，羅格列酮可以增加心梗和心血管的死亡風(fēng)險。臨床醫(yī)生以及大部分病程經(jīng)歷的糖尿病患者，都知道2型糖尿病心血管風(fēng)險，平均大約是正常人群的3倍，目前對于羅格列酮的心血管的影響爭議很多，主要集中在羅格列酮治療的患者重復(fù)住院率上升，死亡率有所增加，當然重復(fù)住院率和死亡率也和患者的年齡，體重等因素有關(guān)，在臨床觀察的重點在于羅格列酮是否存在潛在的缺血性心血管疾病的不良事件。因目前沒有確切的有價值的臨床事件發(fā)生統(tǒng)計數(shù)據(jù)；多項研究沒有吧羅格列酮心血管事件當成主要重點目標來研究。由于臨床醫(yī)生沒有對羅格列酮心血管事件有清醒的認識，盡管如此，羅格列酮心血管風(fēng)險，應(yīng)該提上議事日程，在臨床應(yīng)用中應(yīng)根據(jù)不同患者慎重考慮[3]。羅格列酮的應(yīng)用，在美國國家食品藥品監(jiān)督管理局的條文中，已經(jīng)實行嚴格限制，只用于一些其他藥物無法控制的2型糖尿病患者。我國《藥品不良反應(yīng)信息通報》，也針對羅格列酮不良反應(yīng)，對2型糖尿病患者提出一些良性建議，我國國家食品藥品監(jiān)督管理局和衛(wèi)生部發(fā)出聯(lián)合通知，主要在需要使用羅格列酮對2型糖尿病患者心血管風(fēng)險加強管理。

4 不同降糖藥對糖尿病心血管的影響

在不同類口服降糖藥物與糖尿病心血管患者死亡研究中，排名靠前的有羅格列酮和二甲雙胍對心血管的保護作用有一定的地位，在100 206例丹麥居民，均年滿20周歲以上，隨訪期限9年，根據(jù)肥胖程度、年齡、性別、經(jīng)濟條件等因素平衡狀態(tài)下，同時口服不同種類的降糖藥物，除羅格列酮和二甲雙胍外，治療糖尿病心血管疾病的死亡率均有增加。除羅格列酮外，其他種類的磺脲類降糖藥比二甲雙胍風(fēng)險高；格列齊特和瑞格列奈與二甲雙胍相當。

多項臨床研究結(jié)果中，與傳統(tǒng)的治療相比，局限性磺脲類或胰島素治療糖尿病心血管風(fēng)險有所下降，但不具有普遍性，二甲雙胍類藥物顯著降低糖尿病心肌梗塞死亡的發(fā)生率，與傳統(tǒng)治療相比，糖尿病的心血管死亡率有所降低，所以，二甲雙胍能夠降低2型糖尿病的致死性和非致死性心血管事件危險[4]。

羅格列酮心血管安全性的結(jié)論已經(jīng)明確，雖然我國在羅格列酮心血管安全性的研究主要遵照美國國家食品藥品監(jiān)督管理局的標準和借鑒發(fā)達的歐洲國家臨床資料，但是，自主研究應(yīng)引起重視，不能局限于糖尿病的短期降糖效果，而應(yīng)對長期的心血管安全給與更多關(guān)注[5]。作為臨床醫(yī)生，應(yīng)該保持冷靜的職業(yè)態(tài)度，應(yīng)對長期服用降糖藥物的患者進行仔細觀察，不要盲目按照說明書的用法，才能獲得第一手臨床資料。心血管風(fēng)險與糖尿病同等重要，同等重視。

[1]王佳，鄒大進.2型糖尿病口服藥物的心血管獲益與風(fēng)險[J].中國實用內(nèi)科雜志，2011,31（5）:340-342.

[2]Da-Yi Hu,Chang-Yu Pan,Jin-Ming Yu,et al.The relationship be-tween coronary disease and abnormal flucose refulation in China:the Ching Heart Survey[J].Eur Heart J,2006,27(21):2573-2579

[3]陸菊明.糖尿病患者口服降糖藥物的治療[J].中華內(nèi)科雜志，2002,41（6）:428-429.

[4]秦華，金華.2型糖尿病治療要羅格列酮[J].中國新藥與臨床雜志，2002，21（1）：43-45.

[5]Steven E，Nissen,Kathy Wolski.Rosiglitazone Rosiglitazone Revisited.An UpdatrdMeta-anakysis of Risk for Myocardial infarction and CardiovascularMortality[J].Arch intern Med,2010,170(14):1191-1201.

R587.1

A

1672-4062（2015）02（b）-0046-02

2014-11-22）

王淑娟(1971-)，女，吉林吉林人，本科，副主任醫(yī)師，主要從事內(nèi)分泌疾病的診斷治療的臨床研究工作。