陳集志，吳軍，徐蘭，張增珠

(解放軍第94醫(yī)院1.藥學科；2.老年科，南昌 330002)

1例多索茶堿聯(lián)合沙丁胺醇致不良反應患者的藥學監(jiān)護

陳集志1，吳軍2，徐蘭1，張增珠1

(解放軍第94醫(yī)院1.藥學科；2.老年科，南昌 330002)

目的 探討對支氣管舒張藥引起不良反應的患者開展藥學監(jiān)護的方法。方法 臨床藥師通過參與1例高齡慢性阻塞性肺疾病患者應用多索茶堿聯(lián)合沙丁胺醇出現(xiàn)的不良反應的處理，并進行干預與藥學監(jiān)護。結果 通過接受臨床藥師的用藥建議后，在確保療效的同時增加了用藥的安全性。結論 臨床藥師可以為合理用藥提供指導，協(xié)助醫(yī)生優(yōu)化治療方案，有效促進臨床合理用藥。

多索茶堿；沙丁胺醇；不良反應；臨床藥師；藥學監(jiān)護

慢性阻塞性肺疾病急性加重期藥物治療一般多采用支氣管舒張藥、糖皮質激素、祛痰藥和抗菌藥物。多索茶堿、沙丁胺醇等支氣管舒張藥能快速緩解患者的臨床癥狀，其引起的不良反應較常見。因此，臨床藥師應重點關注用藥的安全性及有效性[1]，尤其是對于多索茶堿等個體差異大的藥物。筆者通過對1例多索茶堿聯(lián)合沙丁胺醇致不良反應患者的藥學監(jiān)護進行分析，旨在提高患者的治療效果和用藥依從性，減少不良反應發(fā)生，為臨床更好地進行藥學服務提供參考。

1 病例概況

患者，男，81歲，身高173 cm，體質量60 kg。因反復咳嗽、咯痰15年余，活動后心悸、氣促6年，再發(fā)加重3 d，于2014年2月12日以“肺部感染、慢性阻塞性肺疾病急性期”收入我院老年科。既往有慢性阻塞性肺疾病、慢性肺源性心臟病、原發(fā)性高血壓及前列腺增生癥。吸煙史48余年，每天約20支，已戒10年。無飲酒史、否認有藥物和食物過敏史。入院體檢：體溫 38.2 ℃，脈搏 88次·min-1，呼吸率 22次·min-1，血壓 140/72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，桶狀胸，雙肺語顫減弱，左下肺可聞及少許濕性啰音，兩肺可聞及明顯的哮鳴音，心率88次·min-1，心律絕對不齊，第一心音強弱不等，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，雙下肢輕度水腫，其余未見明顯異常。肺部CT提示：①肺部感染；②慢性支氣管炎、肺氣腫。血常規(guī)示：白細胞計數(shù)13.2×109·L-1，中性粒細胞0.758，血紅蛋白118.0 g·L-1，血小板計數(shù)195×109·L-1。超敏C反應蛋白10.8 mg·L-1。不吸氧情況下血氣分析提示，pH 7.51，氧分壓8.26 kPa，二氧化碳分壓3.75 kPa，碳酸氫根濃度 22.5 mmol·L-1，二氧化碳濃度20.8 mmol·L-1，氧飽和度98%。肝功能、心肌酶譜、電解質均正常。心電圖提示：①竇性心動過速；②ST段輕度改變。入院診斷：①肺部感染；②慢性阻塞性肺疾病(急性期)；③慢性肺源性心臟病，心功能2級；④高血壓3級；⑤前列腺增生。入院后給予頭孢曲松2 g加0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，qd；鹽酸左氧氟沙星注射液0.4 g加0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，qd；鹽酸氨溴索注射液30 mg加0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，bid；硫酸沙丁胺醇注射液0.4 mg加5%葡萄糖注射液100 mL，靜脈滴注，qd；布地奈德混懸液1 mg、吸入用異丙托溴銨溶液2 mL加入0.9%氯化鈉注射液5 mL，霧化吸入，bid；硝苯地平控釋片30 mg，po，qd；非那雄胺片5 mg，po，qn。入院第4天下午因患者氣喘加重，給予多索茶堿0.3 g，患者未訴任何不適。入院第5天氣喘明顯改善，將多索茶堿改為0.2 g加0.9%氯化鈉注射液100 mL，靜脈滴注，bid?；颊邚?：30開始先后輸注頭孢曲松、多索茶堿、硫酸沙丁胺醇注射液、鹽酸氨溴索注射液、左氧氟沙星注射液未出現(xiàn)任何不適，15：40再次輸注多索茶堿，靜脈滴注28 min后患者出現(xiàn)四肢震顫、呼吸困難。立即停用多索茶堿，心電監(jiān)護。體檢：體溫 36.9 ℃，脈搏 130次·min-1，呼吸率28次·min-1，血壓148/68 mmHg。意識清楚，坐位，口唇發(fā)紺，呼吸困難，四肢震顫，兩肺可聞及散在哮鳴音，心率130次·min-1，心音強弱快慢不一，雙下肢輕度水腫。給予5 mL·min-1吸氧，靜脈滴注甲潑尼龍40 mg。16：15患者呼吸困難明顯緩解，16：35后患者未出現(xiàn)四肢震顫。心電監(jiān)護提示心房顫動，心率波動于110～132次·min-1。急查血氣分析與入院前比較均無明顯異常變化，血常規(guī)示：白細胞10.2×109·L-1，中性粒細胞0.718。鉀4.30 mmol·L-1，鈉138.8 mmol·L-1，氯103.8 mmol·L-1，鈣1.99 mmol·L-1。考慮可能有心力衰竭，建議停用鹽酸氨溴索注射液，改為口服鹽酸氨溴索片，停用硫酸沙丁胺醇注射液，加強霧化和營養(yǎng)支持治療。入院第6天多索茶堿血清藥物濃度19.52 μg·mL-1，提示該患者使用劑量偏大，后未繼續(xù)使用茶堿類制劑，也未出現(xiàn)上述癥狀，經積極對癥治療后，癥狀緩解，于2014年2月27日出院。

2 藥學監(jiān)護

2.1 判斷藥物不良反應的相關性 臨床藥師針對醫(yī)師的提問，結合患者目前的情況、臨床治療及相關檢查后考慮藥物引起不良反應的可能性大。出現(xiàn)四肢震顫和呼吸困難等癥狀時急查心電圖與入院前相比變化不明顯，急查心肌酶譜、骨形態(tài)發(fā)生蛋白、電解質、血氣分析與入院相比變化也不明顯，未給予強化利尿、強心及血管擴張藥等治療，僅使用糖皮質激素及中流量吸氧治療后好轉，故可排除急性心功能不全引起。入院后患者一直使用頭孢曲松、鹽酸左氧氟沙星注射液、鹽酸氨溴索注射液、布地奈德混懸液、吸入用異丙托溴銨溶液、硝苯地平控釋片和非那雄胺片，未出現(xiàn)不良反應，故上述藥品可排除。本例患者輸注多索茶堿約28 min后出現(xiàn)呼吸困難、四肢震顫癥狀，同時聯(lián)合使用沙丁胺醇注射液，故上述兩藥與不良反應的發(fā)生有明確的時間關聯(lián)性。通過查閱患者既往病史和患者自述可知，多索茶堿為首次使用，停用該藥后，給予糖皮質激素等對癥治療約50 min后患者癥狀緩解。且后未再次使用多索茶堿，也未聯(lián)合使用沙丁胺醇與茶堿類藥物，未出現(xiàn)上述不良反應。故臨床藥師認為本例患者出現(xiàn)呼吸困難、四肢震顫很可能是由多索茶堿和硫酸沙丁胺醇所致。

2.2 不良反應發(fā)生的機制分析 多索茶堿與氨茶堿的結構一樣，是在氨茶堿的分子結構的N-7位增加了3-二氧戊環(huán)結構，都屬于甲基黃嘌呤衍生物[1]。其對呼吸道疾病有良好療效，但對肺外其他系統(tǒng)如心血管系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等的腺苷受體親和力僅是茶堿的1/10，因而對這些系統(tǒng)作用輕微，臨床應用不良反應少。多索茶堿常見的不良反應為惡心、嘔吐、上腹部疼痛、頭痛、失眠 、易怒、心動過速、期外收縮、呼吸急促、高血糖、蛋白尿等，如過量使用還會出現(xiàn)嚴重心律不齊、陣發(fā)性痙攣等。文獻資料有3例關于多索茶堿不良反應報道[2-4]，但筆者尚未見多索茶堿引起呼吸困難、四肢震顫報道。多索茶堿不良反應發(fā)生可能與其血藥濃度密切相關。本例高齡患者使用多索茶堿日劑量0.4 g，且兩次輸注多索茶堿間隔時間僅為5.0 h，會導致在體內蓄積引起中毒。同時，并發(fā)肺部感染高齡患者使用多索茶堿時其半衰期會延長，其作用可蓄積，按成人常用量給藥可能會導致中毒，且多索茶堿說明書提示老年患者應慎用。左氧氟沙星也會使多索茶堿血清藥物濃度升高，且入院第6天監(jiān)測該患者多索茶堿血清藥物濃度19.52 μg·mL-1，超過有效治療藥物濃度(2～10 μg·mL-1)。沙丁胺醇注射液為β2腎上腺素受體激動藥，偶可引起肌肉震顫，與茶堿類藥物聯(lián)用，可增加松弛支氣管平滑肌的作用，對茶堿類藥物血藥濃度與藥動學影響不大，但會增加不良反應發(fā)生率。故此例不良反應發(fā)生的機制可能與聯(lián)合用藥有關；也可能與多索茶堿對腺苷拮抗、磷酸二酯酶抑制以及β2腎上腺素受體激動藥沙丁胺醇有關。

2.3 使用多索茶堿及聯(lián)合用藥的建議 使用多索茶堿時，臨床必須根據(jù)患者的年齡，正確掌握藥物的使用劑量、滴注速度、給藥間隔時間，嚴格按說明書用藥。由于茶堿類藥物的生物利用度和體內消除速率個體差異較大，多種因素均可以影響茶堿在體內的代謝和血清藥物濃度，如吸煙、飲酒、服用抗驚厥藥、利福平等均可引起肝藥酶受損并縮短茶堿類藥物的半衰期。老年患者、持續(xù)發(fā)熱、心力衰竭和肝功能明顯障礙者，同時服用大環(huán)內酯類藥物(如紅霉素等) 和氟喹諾酮類藥物(如左氧氟沙星等)等都可使茶堿類藥物血清藥物濃度升高。因此，臨床在使用茶堿類藥物時，應考慮患者的年齡、基礎疾病、聯(lián)合用藥情況，盡量實現(xiàn)用藥個體化，密切監(jiān)測多索茶堿血清藥物濃度，防止多索茶堿過量導致不良反應的發(fā)生。因此，?？婆R床藥師提醒醫(yī)師，心臟病、高血壓患者、老年人及嚴重血氧供應不足、甲狀腺功能亢進、慢性肺源性心臟病、心臟供血不足、心律失常、肝病、消化道潰瘍、腎功能不全或并發(fā)感染的患者須慎用多索茶堿，必須使用應酌情減少用藥劑量或延長用藥間隔時間，盡量避免多索茶堿與氟喹諾酮類藥聯(lián)用，應對多索茶堿進行血藥濃度監(jiān)測，一旦出現(xiàn)神經系統(tǒng)癥狀立即給予對癥治療，及時停藥，防止不良反應進一步發(fā)展[5]。同時臨床還應關注與硫酸沙丁胺醇聯(lián)用時監(jiān)測指標，避免不良反應的疊加效應；應提醒護士多索茶堿應緩慢滴注，避免與左氧氟沙星及硫酸沙丁胺醇同時靜脈滴注；對患者進行必要的用藥指導，告知患者和家屬使用藥物可能發(fā)生的不良反應，使用多索茶堿時不要同時飲用含咖啡因的飲料及同食含咖啡因的食品。

3 討論

針對該病例，臨床藥師通過認真閱讀藥品說明書，運用不良反應相關性評價知識，了解患者情況及實驗室檢查，排除其他影響因素，歸納整理并找出依據(jù)，為醫(yī)生提出藥學建議，及時找出可能引起該不良反應的藥物并停用，避免更嚴重不良反應的發(fā)生。在本次治療過程中臨床藥師明確了多索茶堿聯(lián)合沙丁胺醇引起呼吸困難、四肢震顫等不良反應。提示臨床藥師下一步應加強對多索茶堿聯(lián)合沙丁胺醇患者進行監(jiān)測，為臨床合理用藥提供指導，協(xié)助醫(yī)生優(yōu)化治療方案，避免延誤病情、加重經濟負擔等不良后果。不僅為自己積累了臨床經驗，也和醫(yī)師、護士共同分享了臨床合理用藥經驗教訓，真正做到有效地促進臨床合理用藥[6-9]，為臨床藥師如何參與臨床提供了新的模式。

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[本欄目由默沙東(中國)投資有限公司冠名]

2014-03-19

2014-07-18

陳集志(1982-)，男，江西南昌人，主管藥師，學士，主要從事臨床藥學工作。電話：0791-8848314，E-mail：chenjizhi0823@126.com。

R696.3；R974

B

1004-0781(2015)09-1253-03

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.09.037