張 微，李 瑛，羅芳麗

(成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610072)

·文獻綜述·

中樞神經(jīng)可塑性在電針促進面神經(jīng)損傷修復(fù)量效研究中的應(yīng)用探討*

張 微，李 瑛△，羅芳麗

(成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610072)

面神經(jīng)損傷在臨床上表現(xiàn)為面癱，是針灸治療的優(yōu)勢病種，電針治療本病療效確切，但刺激量不當易繼發(fā)后遺癥，給患者造成極大的身心負擔。我們在前期完成的國家自然科學(xué)基金面上項目證實了電針可促進面神經(jīng)損傷修復(fù)，但刺激量與效應(yīng)不呈正相關(guān)。為什么不同刺激量會有不同的效應(yīng)，其量效機制亟待深入研究。中樞神經(jīng)可塑性在面神經(jīng)損傷神經(jīng)功能重建中發(fā)揮重要作用；最新研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)突起因子neuritin與中樞神經(jīng)可塑性密切相關(guān)，在面神經(jīng)核中大量表達。本課題在前期研究的基礎(chǔ)上，以面神經(jīng)損傷兔為研究對象，從影響面神經(jīng)功能重建的關(guān)鍵因素—中樞神經(jīng)可塑性及neuritin入手，運用組織形態(tài)學(xué)、神經(jīng)電生理、激光散斑、PCR以及Western Blot等方法技術(shù)，觀察不同頻率、療程下電針刺激 “地倉”、“頰車”、“翳風”、“合谷”對面神經(jīng)功能重建的作用，擬揭示電針不同刺激量的量效機制，以期為電針治療本病的臨床應(yīng)用提供堅實的理論依據(jù)。

面神經(jīng)損傷；電針；量效機制

面癱是莖乳孔內(nèi)面神經(jīng)非特異性炎癥引起的面肌癱瘓，表現(xiàn)為口角歪斜、眼裂增寬、面部表情呆滯、耳后乳突區(qū)疼痛等。該病是臨床常見病、多發(fā)病，流行病學(xué)調(diào)查顯示：面神經(jīng)麻痹在我國的發(fā)病率為26～34/10萬人每年，患病率為258/10萬人每年[1]，據(jù)此可見，我國每年將至少有335萬人患此病，嚴重影響患者的生理功能、外貌特征和社交生活[2]，有報道稱面癱患者中有65%患有抑郁癥，39%因失治、誤治繼發(fā)后遺癥，出現(xiàn)面肌痙攣、聯(lián)帶運動等表現(xiàn)[3]。

大量臨床試驗已經(jīng)證實電針治療面癱療效確切[4～6]。筆者在前期完成的國家自然科學(xué)基金面上項目“電針促進面神經(jīng)損傷修復(fù)的CNTF及其JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制研究”中證實電針可用于面神經(jīng)麻痹急性期，可加速神經(jīng)損傷修復(fù)的進程。但是在波形、頻率等刺激參數(shù)不變的情況下，電針效應(yīng)并沒有隨著刺激時間的延長而順應(yīng)增加，相反卻因療程增加使療效降低。對面神經(jīng)損傷修復(fù)的作用由開始的良性刺激，因刺激時間的延長而可能繼發(fā)損傷刺激，提示電針效應(yīng)與刺激量大小不呈正比[7～8]。

量效關(guān)系是針灸療法刺激量與效應(yīng)之間的關(guān)系，在《內(nèi)經(jīng)》、《難經(jīng)》、《針灸甲乙經(jīng)》等古典醫(yī)籍中已有諸多方面的論述[9]，目前關(guān)于針刺量效關(guān)系的研究也越來越受到重視，涉及神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等10余種疾病，研究包含了針刺介入時間、針刺深淺[10]、手法[11～12]、刺激強度、留針時間等因素，恰當運用以上因素直接影響針刺治療的效果。電針作為針刺療法的一種，其刺激量和療效之間存在很強的相關(guān)性，探討電針不同刺激量的量效機制，已成為電針應(yīng)用亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題之一。

電針刺激參數(shù)包括波形、波寬、頻率、持續(xù)時間、療程等，其集中體現(xiàn)為刺激量，對臨床治療具有指導(dǎo)意義。目前，電針治療面神經(jīng)麻痹的量效研究主要針對電針療法應(yīng)用中的幾個重要刺激參數(shù)，如頻率、刺激強度[13]、波形[14～15]、留針時間[16]等，分別從臨床與實驗研究等領(lǐng)域展開了更為深入和細致的探索。其中，頻率和療程被公認為是很重要的參數(shù)。不同頻率電針會產(chǎn)生不同效應(yīng)，其作用與神經(jīng)生理、神經(jīng)化學(xué)機制有密切的關(guān)系[17]。

目前，針對面神經(jīng)損傷修復(fù)的研究多從損傷神經(jīng)形態(tài)結(jié)構(gòu)修復(fù)的角度切入，大多數(shù)研究認為面神經(jīng)損傷后再生髓鞘的成熟度與面神經(jīng)運動功能的重建水平密切相關(guān)，形態(tài)結(jié)構(gòu)的修復(fù)與神經(jīng)功能的重建兩者在時間上具有同步性。筆者在前期研究中也主要檢測面神經(jīng)形態(tài)結(jié)構(gòu)的修復(fù)情況，缺乏對面神經(jīng)運動功能的研究。最新的研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷后再生髓鞘的直徑與厚度接近正常水平時，面神經(jīng)的運動功能障礙仍然存在[18]，即結(jié)構(gòu)和功能的修復(fù)兩者不具有同步性。因此，面神經(jīng)損傷后形態(tài)結(jié)構(gòu)的修復(fù)情況并不能作為判斷神經(jīng)功能重建水平的標準。

1 中樞神經(jīng)可塑性與面神經(jīng)損傷

神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性是指神經(jīng)系統(tǒng)在環(huán)境變化或受到傷害的情況下，神經(jīng)具有的促使其結(jié)構(gòu)和功能隨之發(fā)生相應(yīng)變化的能力，包括神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、突觸的形成和突觸效能的改變等，逐步成為神經(jīng)生物學(xué)的熱門研究方向之一[19～20]。其中，中樞神經(jīng)可塑性是在受損傷的條件下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些區(qū)域發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能代償性變化，神經(jīng)系統(tǒng)具有一定程度的自我修復(fù)能力及再生能力是建立在中樞神經(jīng)可塑性的基礎(chǔ)之上[21]。周圍神經(jīng)損傷后，為了促使損傷神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的修復(fù)，中樞神經(jīng)可塑性發(fā)生變化。以前的研究通過動物和人體實驗已證實在周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷后大腦皮質(zhì)代表區(qū)可以迅速發(fā)生重組現(xiàn)象，周圍神經(jīng)損傷后幾秒內(nèi)，就可監(jiān)測到大腦皮質(zhì)相應(yīng)代表區(qū)的變化[22]。最新研究認為面神經(jīng)損傷后神經(jīng)運動功能重建的水平與面神經(jīng)核中膽堿能、谷氨酸能神經(jīng)元突觸傳入的數(shù)目密切相關(guān)[23]。另外，有研究對面神經(jīng)麻痹患者運用功能性磁共振技術(shù)，發(fā)現(xiàn)腦區(qū)中支配面神經(jīng)感覺運功整合、運動控制等功能發(fā)生改變[24]。綜上，越來越多的臨床和實驗研究證實中樞神經(jīng)可塑性與面神經(jīng)運動功能的重建密切相關(guān)。研究已證實針刺可促進面神經(jīng)損傷后神經(jīng)運動功能的重建，對神經(jīng)的功能重組和代償起著重要作用[25]。

2 Neuritin與中樞神經(jīng)可塑性

Neuritin是一種新近發(fā)現(xiàn)的與中樞神經(jīng)可塑性相關(guān)的神經(jīng)營養(yǎng)因子，在中樞神經(jīng)可塑性中扮演重要角色[26]。該因子由以色列科學(xué)家Nedivi等在1993 年通過構(gòu)建谷氨酸類似物海人藻酸(KA，kainic acid)激活型大鼠海馬齒狀回cDNA 文庫中得到。1996年，Nedivi通過光誘導(dǎo)刺激大鼠新皮質(zhì)實驗再次得到該基因，并將其命名為可塑性相關(guān)候選15(CPG15，candidate plasticity-related gene15)。1997年，Naeve從KA 激活型大鼠海馬齒狀回cDNA 文庫和人類皮質(zhì)cDNA 文庫篩選、鑒定得到CPG15 并進行了初步的功能研究，發(fā)現(xiàn)CPG15 能促進神經(jīng)突起的快速生長，故又將其命名為neuritin(神經(jīng)突起因子)。成熟的Neuritin蛋白是小分子量的糖蛋白，是一個在神經(jīng)系統(tǒng)高度表達的基因，在促進突觸成熟，保護運動神經(jīng)元等許多方面發(fā)揮著重要作用[27]。中藥胡蘆巴堿能上調(diào)糖尿病大鼠糖脂代謝和海馬區(qū)neuritin 表達[28]。

研究證實在倉鼠面神經(jīng)橫斷傷中，皮下給藥睪酮丙酸鹽后腦干面神經(jīng)核中neuritin mRNA的表達上調(diào)[29]，而在大鼠面神經(jīng)橫斷傷中，給予電刺激可顯著上調(diào)面神經(jīng)核內(nèi)Neuritin的表達[30-31]。最新的研究發(fā)現(xiàn)Neuritin在大鼠外周神經(jīng)雪旺細胞中也有表達[32]，而雪旺細胞作為周圍神經(jīng)的膠質(zhì)細胞, 在周圍神經(jīng)損傷與修復(fù)過程中有重要作用，其表達上調(diào)后可以防止外周神經(jīng)病變的發(fā)生[33]。

3 小結(jié)

電針不同刺激量的量效機制研究是目前臨床關(guān)注的焦點問題。面癱患者面神經(jīng)運動功能受損，針刺可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)可塑性，從而上調(diào)Neuritin的表達水平，改善面部表情肌的運動功能。基于以上事實，筆者提出如下假說：面神經(jīng)損傷后，不同刺激量的電針可能通過促進中樞神經(jīng)可塑性發(fā)生變化，進而不同程度地調(diào)節(jié)Neuritin蛋白的表達水平，以促進損傷神經(jīng)功能的重建。從中樞神經(jīng)可塑性及Neuritin蛋白入手可能是闡釋電針不同刺激量促進面神經(jīng)損傷神經(jīng)功能重建量效機制的新途徑。

[1]楊期東.神經(jīng)病學(xué)[M].北京，人民衛(wèi)生出版社，2002：235-236.

[2]Stuart M，Patrick B.The importance of fadal expression and the management of facial nerve injure[J].Neurosurgery quarter，2004，14(4)：239-248.

[3]Peitersen E.Bell′spalsy：The spontaneus course of 2500 peripheral facial nerve palsies of diferent etiologies[J].ActaOtolaryngol，2002，549(Suppl)：4-30.

[4]Wang Y，Yang J.Clinical observation on treatment of acupuncture for different stages of Bell's palsy[J].ZhongGuo Zhen Jiu，2010，30(1)：23-26.

[5]ZHANG Chong，WAN Jun.Analysis of evidence-based clinical practices on timing factor in acupuncture for facial paralysis[J].World Journal of Acupuncture-Moxibustion，2011，21(2)：54-59.

[6]陳英華，蘇曉慶，孫忠人，等.電針疏密波治療特發(fā)性面神經(jīng)麻痹臨床觀察[J].上海針灸雜志，2013，32(8)：653-654.

[7]孫運花，李瑛，張微，等.急性期電針對面神經(jīng)損傷模型兔JAK1-STAT3信號通路的影響[J].遼寧中醫(yī)雜志，2012，39(2)：368-369.

[8]張微，孫運花，史慶衛(wèi)，等.電針對面神經(jīng)損傷兔面神經(jīng)超微結(jié)構(gòu)的影響[J].針刺研究.2012，37(4)：296-301.

[9]韓林，王舒，樊小農(nóng).古典文獻中針刺量效關(guān)系的雛形[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2010，12(5)：16-18.

[10]張海波，杜玉華.深部激光針灸對RA模型大鼠的治療作用及機制研究[J].中國激光醫(yī)學(xué)雜志，2012，21(5)321.

[11]喬紅偉，尚小紅，賀艷婷，等.針刺開闔補瀉的量效關(guān)系初探[J].遼寧中醫(yī)雜志，2013，40(5)：992-993.

[12]石學(xué)敏.針刺手法與臨床效果的相關(guān)性研究—同一穴位針刺方向、深度、施術(shù)與對應(yīng)癥的關(guān)系[J].中醫(yī)學(xué)報，2012，27(9)：1077-1079.

[13]吳明丹，彭怡，唐榮.周圍性面癱恢復(fù)后繼發(fā)面肌痙攣58例分析[J].西部醫(yī)學(xué)，2012，24(12)：2389-2390.

[14]包淑紅，張明波.電針不同波形在周圍性面癱應(yīng)用中臨床進展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2013，15(6)：244-246.

[15]Liu Li-an，Zhu Yun-hong，Li Qing-hua，etal.Comparison of efficacy and the safety evaluation of electroacupuncture with different waveforms for peripheral facial paralysis patients[J].World Journal of Acupuncture-Moxibustion.2013，23(2)：17-21.

[16]李艷，沈特立，曹蓮瑛，等.不同留針時間針刺對貝爾麻痹的臨床研究[J].上海針灸雜志.2012，31(11)：812-813.

[17]曹蓮瑛，張偉，沈特立，等.不同頻率電針治療面肌痙攣臨床療效觀察[J].上海針灸雜志，2010，29(6)：372-37.

[18]Raslan A，Ernst P，Werle M，(2013)Reduced cholinergic and glutamatergic synaptic input to regenerated motoneurons after acial nerve repair in rats：Potential implications for recovery ofmotor function.Brain Struct Funct http：//dx.doi.org/10.1007/s00429-013-0542-6.

[19]Zhang X，Poo MM.Progress in neural plasticity[J].Sci China Life Sci，2010，53(3)：322-329.

[20]Zeltser LM，Seeley RJ，Tschop MH.Synaptic plasticity in neuronal circuits regulating energy balance[J].Nat Neurosci，2012，15(10)：1336-1342.

[21]Zhao C，F(xiàn)ancy SP，Kotter MR，et al.Mechanisms of CNS remyelination-the key to therapeutic advances[J].J neurolSci，2005，233：(1)：87-91.

[22]馬南，路來金，張敬瑩，等.周圍神經(jīng)損傷后神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性[J].中國臨床康復(fù)，2006，10(22)：128-130.

[23]G.HUNDESHAGEN，K.SZAMEIT，H.THIEME，etal.deficient functional recovery after faclal nerve crush in rats is associated with restricted rearrangements of synaptic terminals in the facial nucleus[J].Neuroscience，2013，248：307-318.

[24]Klingner CM，Volk GF，Maertin A，etal.Cortical reorganization in Bell’s palsy.RestorNeurolNeurosci，2011，29：203-214.

[25]劉成勇，徐鳴曙，葛林寶.腦缺血再灌注后神經(jīng)可塑性的研究進展[J].中國卒中雜志，2012，7(11)：902-906.

[26]FUJINO T，WU Z，LIN WC，et al.cpg15 and cpg15-2 constitute a family of activity-regulated ligands expressed differentially in the nervous system to promote neurite growth and neuronal survival[J].J Comp Neurol，2008，507(5)：1831-1845.

[27]Han D，Qin B，Liu G，etal.Characterization of neuritin as a novel angiogenic factor[J].BiochemBiophys Res Commun，2011，415(4)：608-612..

[28]江明金，莫志賢，周吉銀，等.胡蘆巴堿對2型糖尿病大鼠糖脂代謝及海馬neuritin 表達的影響[J].中國新藥與臨床雜志，2013，32(2)：113-117.

[29]Fargo KN，Alexander TD，Tanzer L，et al.Androgen regulates Neuritin mRNA levels in an in vivo model of steroid-enhanced peripheral nerve regeneration[J].J Neurotrauma，2008，25：561-566.

[30]S Min，L Jian-Bo，Z Hong-Man，etal.Neuritin is expressed in Schwann cells and down-regulated in apoptotic Schwann cells under hyperglycemia[J].NutrNeurosci，2012.

[31]Sharma N，Marzo SJ，Jones KJ，et al. Electrical stimulation andtestosterone differentially enhance expression of regeneration-associatedgenes[J].ExpNeurol，2010，223：183-191.

[32]石敏，李劍波，張紅曼，等.大鼠雪旺細胞Neuritin 的表達[J].江蘇醫(yī)藥，2011，37(5)：497-499.

[33]Karamoysoyli E，Burn and RC，Tomlinson DR，et al.Neuritinmediates nerve growth fact or induced axonal regenerati on an disdeficient in experiment aldiabetic neuropathy[J].Diabetes，2008，57(1)：181-189.

Application Study of CNS Plasticity in the Facial Nerve Repair Quantity-Effect Study Facilitated by Electro-Acupuncture Treatment

ZHANG Wei, LI Ying, LUO Fang-li

(ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu610072,Sichuan)

The facial nerve injury is a dominant disease of acupuncture in the clinical manifestations of facial paralysis, and electro-acupuncture (EA) is an effective treatment for this disease, but improper stimulation amount is easy to secondary complication, which brings patients with significant physical and mental burden. The project of National Natural Science Foundation of China that we have done in the earlier stage has confirmed the EA can promote the repair of the facial nerve injury, but the amount of stimulation and its effect does not present positive correlation. Why the amount of different stimulations has different effects? Its quantity-effect mechanism needs further study. CNS plasticity plays an important role in the reconstruction of the facial nerve injury. The latest study has found that neurite factor (neuritin) is closely related to the central nervous plasticity, abundantly manifested in the facial nucleus. On the basis of previous studies, by taking facial nerve injury rabbits as the study object and using the key factors of facial nerve function reconstruction, i.e. the central nervous system plasticity and neuritin, and through histomorphology, electroneurophysiology, laser speckle, PCR as well as Western Blot, the facial nerve function reconstruction of EA stimulation treatment at points of “Dicang”, “Jiache", “Yifeng”, and “Hegu” in different frequency courses were observed so as to reveal the quantity-effect mechanism of the different amount of stimulation by EA and provide a solid theoretical basis for the clinical application of EA treatment of this disease.

facial nerve injury, electro-acupuncture, quantity-effect mechanism

四川省教育廳資助項目(NO：14ZB0097)；成都中醫(yī)藥大學(xué)?；鹳Y助項目(NO：ZRQN1439)。

張微(1985-)，女，漢族，石家莊市，博士研究生，研究方向：針灸治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用機制研究。

△通信作者：李瑛，E-mail：1251615100qq.com

R245

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1007-2349(2015)08-0077-03

2015-06-15)