彭龍希

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052)

?

烏司他丁在原位肝移植術(shù)中對(duì)臟器的保護(hù)作用

彭龍希

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院，天津 300052)

原位肝移植及其引發(fā)的病理過(guò)程可以對(duì)肌體臟器產(chǎn)生不同程度的損害，而有效的藥物應(yīng)用會(huì)降低各主要臟器的損害程度。烏司他丁是從健康成年男性尿液中分離純化出來(lái)的一種胰蛋白酶抑制劑，無(wú)免疫原性，具有廣譜、高效的蛋白酶抑制活性，并能夠穩(wěn)定溶酶體膜，清除氧自由基及抑制炎性介質(zhì)釋放和過(guò)度炎性反應(yīng)，改善微循環(huán)，對(duì)全身各主要臟器產(chǎn)生保護(hù)作用。本文主要介紹烏司他丁在原位肝移植手術(shù)中對(duì)供肝、移植肝、肝移植患者肺、腎臟以及血液系統(tǒng)的保護(hù)作用及其機(jī)制。

烏司他丁，原位肝移植，圍手術(shù)期，臟器保護(hù)

1909年歐洲首先報(bào)道在人體尿液中存在胰蛋白酶抑制劑，后來(lái)從健康男性尿中分離純化得到烏司他丁(ulinastatin)。其是一種由143個(gè)氨基酸組成、分子量約為67 kD的酸性糖蛋白，具有廣譜、高效的蛋白酶抑制活性，對(duì)胰蛋白酶、α-糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶以及粒細(xì)胞彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、巰基酶、纖溶酶等多種酶均有抑制作用，并能夠穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶的釋放；清除氧自由基及抑制炎性介質(zhì)釋放和過(guò)度炎性反應(yīng)；改善微循環(huán)，減少缺血-再灌注損傷等[1-4]。烏司他丁可用于危重患者及大手術(shù)圍手術(shù)期對(duì)肌體重要器官的保護(hù)，能提高各種原因引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)患者的生存率[5]。現(xiàn)就烏司他丁在原位肝移植圍手術(shù)期的臟器保護(hù)作用及其機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。

1 烏司他丁對(duì)供肝的保存作用

當(dāng)肝臟溫度從37 ℃降至0 ℃時(shí)，細(xì)胞代謝降低到正常的5%，同時(shí)也削弱了細(xì)胞水平的代謝應(yīng)激。移植肝臟自供體切取冷保存后，就開(kāi)始受冷缺血損傷，移植肝恢復(fù)血流后，又遭受再灌注損傷。故加強(qiáng)供肝保存、避免或減輕供肝及膽管的損傷，是提高肝移植療效和患者生存質(zhì)量的重要因素。而成功的肝移植很大程度上依賴于安全有效的供肝保存，低溫和低溫保存/灌洗液的使用是延長(zhǎng)肝臟保存的主要手段。洪勇等[6]研究證實(shí)，在用UW液冷保存肝臟過(guò)程中加入烏司他丁后，大鼠的肝臟生化指標(biāo)、組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)均優(yōu)于單用UW液，且能延緩UW液保護(hù)作用，并隨時(shí)間延長(zhǎng)其作用逐漸減弱，其機(jī)制可能與烏司他丁的膜穩(wěn)定及抗氧化損傷作用有關(guān)。江翰等[7]研究結(jié)果顯示，烏司他丁供肝保留灌注可以上調(diào)肝組織的血紅素加氧酶(HO-1)表達(dá)，同時(shí)降低受體大鼠白介素-2(IL-2)水平、升高其白介素-10(IL-10)水平，提示烏司他丁可能具有抑制移植后急性免疫排異和減輕缺血再灌注損傷的雙重保護(hù)作用，從而保護(hù)了移植肝的功能。

2 烏司他丁對(duì)移植肝的保護(hù)作用

原位肝移植術(shù)中供肝經(jīng)歷一段時(shí)間缺血后，當(dāng)恢復(fù)血流時(shí)，會(huì)加重肝臟缺血造成的損傷，即缺血-再灌注損傷。國(guó)內(nèi)外大量臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，烏司他丁可以通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)有效地減輕供肝缺血-再灌注損傷，保護(hù)移植肝功能，減少術(shù)后并發(fā)癥，顯著降低全身炎癥水平，抑制蛋白酶激活受體的活化，從而阻斷各種炎癥反應(yīng)期蛋白酶的激活，減少組織二次打擊，改善預(yù)后[8，9]。Yukihiro等[10]對(duì)大鼠供肝采用體外復(fù)流、循環(huán)系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，烏司他丁能明顯降低因中性粒細(xì)胞的增加而導(dǎo)致的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、乳酸脫氫酶(LDH)和門靜脈壓力的增高和組織中由中性粒細(xì)胞釋放的過(guò)氧化物酶。Aihara等[11]在大鼠的活體肝缺血-再灌注模型中也觀察到烏司他丁有降低ALT、AST、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、脂質(zhì)過(guò)氧化物酶、中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)的作用。林峰等[12]報(bào)道烏司他丁可以減輕肝再灌注損傷，表現(xiàn)為降低血清ALT等生化酶水平，減輕移植肝組織病理學(xué)損害程度并減輕肝細(xì)胞凋亡。雖然肝移植術(shù)中和術(shù)后為抑制急性免疫排斥，給患者輸注了大劑量的激素，激素有著強(qiáng)大的抗炎效應(yīng)，但不可能完全抑制炎癥遞質(zhì)的釋放，而烏司他丁作為一種高效廣譜的蛋白酶抑制劑，可以協(xié)同激素抑制炎癥遞質(zhì)的釋放和活性，且其效果與劑量存在一定的正相關(guān)趨勢(shì)[13]。

3 烏司他丁對(duì)肺臟的保護(hù)作用

終末期肝病患者一般狀況差，術(shù)前大多存在一定程度的呼吸功能障礙，嚴(yán)重者可并發(fā)肝肺綜合征，這大大增加了麻醉和手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。肝移植手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)、創(chuàng)傷大、術(shù)中出血量多，加之術(shù)中長(zhǎng)時(shí)間的機(jī)械通氣等因素均可加重肺損傷。肝移植圍手術(shù)期出現(xiàn)急性呼吸衰竭(包括急性肺損傷和成人呼吸窘迫綜合征)往往是患者早期死亡的主要原因之一[14]。防止由肺損傷發(fā)展至急性呼吸窘迫綜合征是降低肝移植術(shù)后早期死亡率的關(guān)鍵。烏司他丁具有下調(diào)TNF-α和NF-kB表達(dá)的作用，減少氣道炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而有效抑制氣道炎癥反應(yīng)[15]。研究證明[16]，在急性肺損傷的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，IL-6、IL-8和TNF-α可直接或間接起到重要的介導(dǎo)作用。王恒林等[17]的研究結(jié)果顯示，肝移植術(shù)中應(yīng)用烏司他丁可顯著增加動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)，并可顯著降低IL-6、IL-8和TNF-α上升的幅度，對(duì)肝移植術(shù)患者具有肺保護(hù)作用。馮國(guó)輝等[18]將20例擇期行原位肝移植的患者隨機(jī)分為烏司他丁組和對(duì)照組，于不同時(shí)間點(diǎn)抽取橈動(dòng)脈和非動(dòng)脈血作血?dú)夥治?，結(jié)果烏司他丁組肺泡-動(dòng)脈氧分壓差(PA-aDO2)、肺內(nèi)分流率(Qs/Qt)和氧耗指數(shù)(VO2I)較空白對(duì)照組有明顯改善，說(shuō)明原位肝移植術(shù)中使用烏司他丁進(jìn)行適時(shí)干預(yù)，在一定程度上起到了保護(hù)肺的氧合作用。另一研究也顯示，烏司他丁能降低大鼠血清TNF-α、IL-6濃度和肺組織丙二醛(MDA)含量，升高肺組織超氧化物歧化酶(SOD)活性，提示烏司他丁具有降低肝臟缺血-再灌注后肺組織炎癥反應(yīng)，減輕缺血-再灌注損傷引起的肺組織氧自由基的產(chǎn)生及脂質(zhì)過(guò)氧化的作用[19]。

4 烏司他丁對(duì)腎臟的保護(hù)作用

肝移植術(shù)后急性腎衰是肝腎移植術(shù)后常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率17%～95%[20]。腎功能不全是進(jìn)展期肝病患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，其中，肝腎綜合征是肝功能衰竭患者繼發(fā)功能性腎衰的常見(jiàn)病因。腎臟是對(duì)缺血較為敏感的器官之一，術(shù)前有腎功能損害，尤其是發(fā)展至肝腎綜合征階段的患者，對(duì)術(shù)中低血壓的耐受性很差；交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮又引起腎血流自我調(diào)節(jié)曲線的改變，使其更加依賴于灌注壓；新肝期隨著門靜脈和下腔靜脈開(kāi)放，大量潴留在腸道、下肢和供肝內(nèi)的代謝產(chǎn)物快速進(jìn)入體循環(huán)，常發(fā)生劇烈的血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)，在心肺容量負(fù)荷急劇升高的同時(shí)血壓明顯下降，腎臟也將面臨缺血-再灌注損傷[21]。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示，肝移植術(shù)后應(yīng)用烏司他丁與對(duì)照組相比術(shù)后肌酐(Cr)、血清尿素氮(BUN)水平明顯降低，術(shù)后早期腎功能不全發(fā)生率明顯下降。劉樂(lè)樂(lè)等[22]對(duì)40例擬行肝移植患者隨機(jī)分為烏司他丁組和對(duì)照組，每組20例，取不同時(shí)間點(diǎn)分別采頸內(nèi)靜脈血和尿樣，結(jié)果表明，烏司他丁組血漿丙二醛、β2-微球蛋白(β2-MG)和尿-β2微球蛋白(Uβ2-MG)濃度在新肝期后各時(shí)值明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明烏司他丁確有抑制和減少氧自由基生成，保護(hù)腎功能的作用。同時(shí)烏司他丁對(duì)腎小管亦有一定保護(hù)作用，馮國(guó)輝等[23]通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明了這一點(diǎn)，其將40例擬行肝移植患者隨機(jī)分為烏司他丁組和對(duì)照組，每組20例，測(cè)定不同時(shí)間點(diǎn)BUN、Cr、尿N-乙酰β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、α1-微球蛋白(α1-MG)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-GTP)的水平，對(duì)照組的NAG、RBP、α1-MG、γ-GTP水平在不同時(shí)點(diǎn)較麻醉前升高，低于烏司他丁組，既表明肝移植圍手術(shù)期腎小管功能發(fā)生損害，又表明烏司他丁對(duì)腎小管有一定保護(hù)作用。

5 烏司他丁對(duì)血液系統(tǒng)的保護(hù)作用

肝移植圍手術(shù)期由于大手術(shù)創(chuàng)傷的侵襲會(huì)激活體內(nèi)參與炎性反應(yīng)的多種介質(zhì)，使粒細(xì)胞彈性蛋白酶的含量升高，使彈性蛋白、膠原、纖維連接蛋白等組織間質(zhì)的成分水解，破壞凝血纖溶系統(tǒng)。手術(shù)的早中期應(yīng)用烏司他丁可明顯改善細(xì)胞的能量代謝，同時(shí)維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整以及血管的舒縮功能，使內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞間黏附分子(ICAM)明顯減少，中性粒細(xì)胞無(wú)法黏附活化，從而發(fā)揮抗血栓作用，維持纖溶系統(tǒng)的平衡[24]。徐震等[25]對(duì)80例擬行原位肝移植的重度肝硬化患者隨機(jī)分成四組，烏司他丁低、中、高3個(gè)劑量組和對(duì)照組，每組20例，觀察成人經(jīng)典原位肝移植術(shù)中應(yīng)用不同劑量烏司他丁對(duì)凝血和纖溶系統(tǒng)的影響，采取不同時(shí)間點(diǎn)點(diǎn)血樣，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)凝血酶原時(shí)間(PT)等凝血相關(guān)指標(biāo)，并記錄整個(gè)術(shù)程出血量，輸注懸浮紅細(xì)胞以及新鮮冰凍血漿量。結(jié)果表明，烏司他丁呈劑量依賴性改善肝移植無(wú)肝期和新肝期的凝血狀況，并減少術(shù)中失血輸血量，其機(jī)制主要是抑制纖溶亢進(jìn)和保護(hù)血小板功能，并可能參與維持促凝抑凝的動(dòng)態(tài)平衡。

隨著對(duì)烏司他丁作用機(jī)制研究的不斷深入，其在臨床上應(yīng)用的范圍越來(lái)越廣。通過(guò)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外大量臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，烏司他丁可以通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)有效地減輕供肝冷保存期損傷及肝移植圍手術(shù)期臟器缺血-再灌注損傷，保護(hù)各主要臟器功能，減少術(shù)后并發(fā)癥，改善預(yù)后。

1 葉明，鄭俊波，于凱江，等.大劑量烏司他丁治療甲型HlNl流感所致重癥肺炎的療效觀察[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2011，23(1):48-50

2 Song J，Park J，Kim J Y，etal. Effect of Ulinastatin on perioperative organ function and systemic inflammatory reaction during cardiac surgery: A randomized double-blinded study[J]. Korean J Anesthesiol，2013，64(4):334-340

3 Leng Y X，Yang S G，Song Y H，etal. Ulinastatin for acute lung inhury and acute respiratory distress syndrome: A systematic review and meta-analysis[J]. World J Crit Care Med，2014，3(1):34-41

4 崔瀚文，袁清，洪善娟，等.烏司他丁對(duì)脂多糖介導(dǎo)的小鼠腎臟固有樹(shù)突狀細(xì)胞成熟的抑制作用[J].中華器官移植雜志，2013，34(4):244-247

5 Abraham P，Rodriques J，Moulick N，etal. Efficacy and safety of intravenous Ulinastatin versus placebo along with standard supportive care in subjects with mild or severe acute pancreatitis[J]. J Assoc Physicians India，2013，61(8):535-538

6 洪勇，古維立，曹杰，等.烏司他丁對(duì)肝臟冷保存損傷的保護(hù)作用研究[J].中國(guó)危重病急救醫(yī)學(xué)，2007，19(7):398-400

7 江翰，王子豪，李永盛，等.烏司他丁對(duì)大鼠原位肝臟移植供肝的保護(hù)作用[J].中國(guó)普通外科雜志，2014，13(1):53-57

8 Karnad D R，Bhadade R，Verma P K，etal. Intravenous administration of Ulinastatin (human urinary trypsin inhibitor in severe sepsis: A multicenter randomized controlled study[J]. Intensive Care Med，2014，40(6):830-838

9 Zhang L，Wang N，Zhou S，etal. Preventive effect of Ulinastatin on postoperative complications， immunosuppression， and recurrence in esophagectomy patients[J]. World J Surg Oncol，2013，11:84

10 Yukihiro O，Masayuki S，Takao H，etal. Protective effects of ulinastatin against ischemia-reperfusion injury[J]. J Surg Res，1999，82:34-42

11 Aihara T，Shiraishi M，Hiroyasu S，etal. Ulinastatin， a protease inhibitor， attenuates hepatic ischemia/reperfusion injury by downregulating TNF-alpha in the liver[J]. Transplant Proc，1998，30:3732-3734

12 林峰，周志軍，張晨虹，等.用烏司他丁抑制炎癥反應(yīng)減輕大鼠移植肝再灌注損傷的實(shí)驗(yàn)研究[J].藥學(xué)實(shí)踐雜志，2014，32(2):110-113

13 呂海金，魏緒霞，安玉玲，等.大劑量烏司他丁在高危肝移植患者術(shù)后早期的器官保護(hù)作用[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2014，8(18):3219-3224

14 陳剛，葉啟發(fā)，劉慎微，等.肝移植術(shù)后早期并發(fā)成人呼吸窘迫綜合征的原因及其防治[J].中華器宮移植雜志，2000，21(2):123

15 胡春林，夏金明，魏紅艷.烏司他丁對(duì)心肺復(fù)蘇后兔腦損傷和心功能的影響[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2012，21(1):12-17

16 Li Y，Dong J B，Wu M P. Human ApoA-I overexpression diminishes LPS-induced systemic inflammation and multiple organ damage in mice[J].Eur J Pharmacol，2008，590:417-422

17 王恒林，王卓強(qiáng)，劉秀珍，等.烏司他丁在肝移植術(shù)中的肺保護(hù)作用[J].北京醫(yī)學(xué)，2009，31(10):596-598

18 馮國(guó)輝，雷志禮，宇鵬，等.烏司他丁對(duì)原位肝移植術(shù)中肺氧合功能的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2006，22(11):821-823

19 丁梅，杜洪印，喻文立，等.烏司他丁對(duì)大鼠肝臟冷缺血-再灌注肺損傷的影響[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2014，38(5):495-497

20 Barri Y M，Sanchez E Q，Jennings L W，etal. Acute kidney injury following liver transplantation: definition and outcome[J]. Liver Transpl，2009，15:475-483

21 董剛，徐晨，劉振文.肝硬化患者肝移植圍術(shù)期腎臟功能的保護(hù)[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2010，26(3):404-406

22 劉樂(lè)樂(lè)，傅誠(chéng)章，朱建民，等.烏司他丁在肝移植術(shù)中對(duì)腎損傷的保護(hù)作用[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2005，25(7):483-485

23 馮國(guó)輝，雷志禮，宇鵬，等.烏司他丁對(duì)原位肝移植術(shù)患者圍手術(shù)期腎功能的影響[J].中華麻醉學(xué)雜志，2005，25(11):853-855

24 陳聰，曹民娟，李倫明，等.烏司他丁復(fù)合血凝酶對(duì)體外循環(huán)中凝血功能影響的研究[J].中國(guó)心血管病研究，2009，7(6):404-406

25 徐震，王卓強(qiáng)，王恒林，等.不同劑量烏司他丁在原位肝移植術(shù)中對(duì)凝血和纖溶系統(tǒng)的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9(17):16-19

2015-07-02

R979.5 R617

A

1006-5687(2015)06-0062-03