郭金滿，譚超，胡火軍，譚園

Sox2在膠質母細胞瘤中的研究進展

郭金滿，譚超△，胡火軍，譚園

膠質母細胞瘤（GBM）屬于世界衛(wèi)生組織（WHO）Ⅳ級惡性腫瘤，是除腦干膠質瘤外預后較差的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥，發(fā)病率占人原發(fā)性惡性腦腫瘤的80%，患者5年生存率僅有5%。Sox2是一種多能性調節(jié)子，越來越多的證據(jù)表明，Sox2的突變及其功能異常與GBM的發(fā)生密切相關。已有研究證實利用Sox2基因作為GBM治療靶點具可行性。本文在此將Sox2在GBM中的新研究進展進行綜述。

膠質母細胞瘤；中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤；基因療法；綜述；Sox2

Sox基因家族是一類SRY（Sex determination region of Y chromosome）相關基因構成的基因家族，編碼一系列SOX（SRY-related high-mobility-group box）家族的轉錄因子，其產(chǎn)物都具有一個HMB（high-mobility-group box）集序保守結構域，目前研究者已從不同進化程度的生物中鑒定出了30多個成員［1］。Sox基因是機體性別決定、軟骨形成、血細胞生成、神經(jīng)嵴發(fā)育及神經(jīng)再生的重要發(fā)育調控子［2］。研究顯示，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的早期，Sox2表達于神經(jīng)上皮細胞中［3］。神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育成熟之后，Sox2表達僅局限于胚基的神經(jīng)膠質干細胞［4］；但當神經(jīng)膠質細胞惡變后，Sox2在腦膠質瘤中被激活而重新表達，且表達量顯著高于正常組織［5］。本文將Sox2在膠質母細胞瘤中的新研究進展進行綜述，為進一步深入研究提供參考。

1 膠質母細胞瘤（GBM）

中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤包括腦腫瘤、脊髓腫瘤和神經(jīng)根腫瘤，發(fā)病率約占腫瘤總數(shù)的3%，但死亡率卻占癌癥致死的7%［6］。全球每年約有350 000人被確診為大腦膠質瘤，其已成為最常見的原發(fā)性腦腫瘤。2000年，世界衛(wèi)生組織（WTO）根據(jù)膠質瘤的組織起源將其分為4大類：星形細胞瘤（astrocytoma）、少突膠質細胞瘤（oligodendroglioma）、室管膜瘤（ependymoma）及混合型少突星形細胞瘤（mixed oligoastrocytoma）［7］。其中，星形細胞瘤是具有星形膠質細胞分化特點的腫瘤，其與由星形膠質細胞衍化來的GBM是最常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，約占神經(jīng)上皮組織腫瘤的61%［8］。GBM屬于WHOⅣ級惡性腫瘤，是星形細胞瘤中惡性程度最高的膠質瘤，發(fā)病率占人原發(fā)性惡性腦腫瘤的80%［9］。膠質母細胞瘤是人最致命的癌癥之一，每年每十萬人中新增發(fā)病人數(shù)5～20例，平均生存期僅為14個月［10］。GBM位于皮質下，常侵犯腦葉及深部結構，還可波及對側大腦半球，其典型的表征是細胞進入凋亡程序出現(xiàn)障礙，基因組不穩(wěn)定和對治療手段應答低下，因而呈現(xiàn)浸潤性生長和復發(fā)［11］。GBM內還存在壞死區(qū)，內部血管生長緊密并具有高侵襲性。目前，研究者們對GBM的基因組［12］和轉錄組［13］進行了大量研究。但迄今為止，臨床仍無可治愈GBM的特效藥［14］。

2 Sox2與GBM

2.1 Sox2在GBM中的作用研究發(fā)現(xiàn)，Sox2在多種腫瘤中表現(xiàn)為高表達，包括GBM，且Sox2的高表達往往與GBM患者治療后效果欠佳密切相關［15］。鑒于Sox2在GBM中的異常

表達，因此Sox2被認為是胚胎干細胞與神經(jīng)干細胞至關重要的轉錄調節(jié)子［16］。

Gangemi等［17］研究發(fā)現(xiàn)，人體來源的膠質瘤干細胞（glioma stem cells，GSCs）富含Sox2，它在維持GSCs的干細胞特性及致瘤性中起重要作用，如siRNA介導的GSCs中Sox2表達的下調，可顯著降低其在體內增殖及形成腫瘤的能力；Sox2通過作用于與正常的神經(jīng)干細胞相同的分子靶點來維持GSCs的干細胞特性，其還是GBM一個分層調控模型的關鍵分子，這為進一步找尋下游基因作為治療靶點開辟了新的途徑。此外，Ikushima等［18］研究發(fā)現(xiàn)，雖然提高Sox2的表達對GSCs至關重要，但卻不足以維持GSCs的自我更新能力，這表明激活GSCs的干細胞樣特性還需要其他因子的協(xié)同作用。Suvà等［19］研究證實，包括Pou3f2、Sox2、Sall2、Olig2在內的一組神經(jīng)發(fā)育核心轉錄因子（transcription factors，TFs）對GBM的增殖至關重要。這些轉錄因子結合并活化特異性干細胞樣腫瘤增殖細胞（tumor propagating cells，TPCs）調控元件后，足以將已分化的GBM細胞重新編程為“誘導的”TPCs，重現(xiàn)表觀遺傳學背景及TPCs的原始表型。此外，Sox2還可驅動更多的癌癥相關表型，且Sox2驅動的惡性GBM具有高度的侵襲性及遷移性，這與神經(jīng)干細胞極其相似［20］。事實上，Oppel等［21］證實，Sox2損耗造成的GBM細胞增殖能力的降低是由Cyclin D1水平的降低而引起的，而GBM侵襲性活動能力的降低是通過抑制黏著斑激酶（focal adhesion kinase，F(xiàn)AK）信號，如HEF1/NEDD9的下游蛋白及基質金屬蛋白酶1/2來實現(xiàn)的［22］。

2.2 Sox2在GBM中的激活機制Alonso等［23］證實，GBM患者體內Sox2的擴增及啟動子DNA低甲基化是導致Sox2異常表達的主導機制。Mikkelsen等［24］研究發(fā)現(xiàn)，Sox2以高CpG濃度的形式遍布整個啟動子區(qū)，且可能抑制了基因分化，這表明在GBM中的Sox2啟動子DNA的低甲基化可能反映了一種更原始的細胞狀態(tài)，這與在神經(jīng)干細胞中的發(fā)現(xiàn)相類似。此外，Ikushima等［25］研究證實，Sox2也可在轉錄水平上進行調節(jié)，且在GBM形成相關的下游途徑中發(fā)揮作用。轉化生長因子（TGF）-β通過Sox2來調控GBM生長；而血小板源性生長因子（PDGF）也可調節(jié)Sox2的活性。事實上，神經(jīng)祖細胞的PDGF轉化活性及小鼠PDGF依賴性腫瘤均會導致Sox2的表達［26］。在人GSCs中，siRNA介導的Sox2表達下調有助于提高PDGF及胰島素樣生長因子（IGF）受體抑制劑的敏感性［27］，表明了PDGF及IGF-1受體抑制劑在GBM中的抗性與Sox2的表達密切相關。另外，Ge等［28］研究發(fā)現(xiàn)，Sox2是由真核起始因子4E（eIF4E）在翻譯水平上激活的；GBM患者組織標本顯示，Sox2和eIF4E表達呈正相關，且eIF4E表達的下調顯著降低了Sox2的蛋白水平，但同時并不改變其在GSCs中的信使RNA（mRNA）水平。此外，大量研究表明，不同的微小核糖核酸（miRNAs），包括miR-9、miR-145、miR-21、miR-137在轉錄后水平均調控著GSCs的表達，并可通過傳遞化學抗性來調控Sox2的活性［29］。

Fang等［30］通過微陣列分析識別Sox2的下游靶點時發(fā)現(xiàn)，489個基因及105個前體miRNAs在Sox2基因沉默時表達量發(fā)生了改變。其中，在已確認的相關靶點中，腫瘤抑制因子BEX1/2及miR-143/145/253-5p/45在Sox2沉默時表達顯著下調；同時，Sox2可與miR-145形成一個雙負反饋環(huán)路。miR-145可沉默多個包括Sox2在內的多能性決定因子［31］。因而筆者推測，可能有一個專屬的機制來維持2種功能之間的平衡，但這還有待進一步的研究。Basu-Roy等［32］最新的研究表明，骨肉瘤細胞需要Sox2阻礙Hippo信號途徑以維持其干細胞特性。Favaro等［33］研究發(fā)現(xiàn)，移植了Sox2缺失突變細胞的小鼠無腫瘤生成，而對照組卻生成了致死性的腫瘤；若在移植了Sox2缺失突變細胞的小鼠中導入一個Sox2基因表達病毒，就會導致腫瘤的形成。此外，F(xiàn)avaro等［34］還證實，若給小鼠免疫接種Sox2肽，可顯著推遲腫瘤產(chǎn)生的時間，突顯了利用Sox2基因作為治療靶點的可行性。

3 展望

綜上所述，GBM是死亡率最高和最常見的一種腦癌，是一種嚴重危害人類健康的惡性腫瘤。Sox2是多能性調節(jié)子，可能在轉錄及染色質的重塑過程中通過與酵母交換型轉換/蔗糖不發(fā)酵（swi/snf）復合物、Mi-2／核小體重組和脫乙?；福∟URD）復合物等結合發(fā)揮多種作用。利用Sox2基因作為GBM治療靶點具有可行性，可進一步利用如RNA深度測序、RNA純化的染色質分離技術（ChIRP）、RNA免疫共沉淀測序（RIP-seq）等技術進行深入研究，破譯出Sox2參與的GBM形成通路中的具體機制，為設計合理的治療方案提供參考。

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（2015-03-25收稿 2015-06-26修回）

（本文編輯 陸榮展）

Current research of the role of Sox2 in Glioblastoma Multiforme

GUO Jinman，TAN Chao△，HU Huojun，TAN Yuan
The First Clinical Medical College，China Three Gorges University，Yichang 443002，China△Reviser and Corresponding AuthorE-mail:yczxyytanchao@sina.com

Glioblastoma（GBM）is one of the WHO gradeⅣmalignancies，which is an acentral nervous system cancer with poor prognosis unless the lesion is in the brain stem.The incidence of GBM accounts for 80%of human primary malignant tumors in brain.Only 5%GBM can survive up to 5-years.Many researches showed that Sox2 is a pluripotent regulator，and mutation or abnormal function of Sox2 are closely related to the development of GBM.There are studies demonstrated the possibility of using Sox2 gene as apotential target for GBM therapy.This paper reviewed recent progress in GBM.

glioblastoma；central nervous system neoplasms；gene therapy；review；Sox2

R730.264

A DOI：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.12.033

toma［J］.Arch Neurol，2010，67（3）:279-283.

10.1001/archneurol.2010.5.

湖北省自然科學基金資助項目（2014CFB307）

湖北宜昌，三峽大學第一臨床醫(yī)學院（郵編443002）

郭金滿（1975），男，副主任醫(yī)師，學士，主要從事神經(jīng)外科、腫瘤等研究

△審校者和通訊作者E-mail:yczxyytanchao@sina.com