陳世久(綜述)，秦　梅(審校)

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院眼科，安徽 蚌埠 233000)

糖尿病視網(wǎng)膜病變聯(lián)合玻璃體腔藥物注射治療新進(jìn)展

陳世久△(綜述)，秦梅※(審校)

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院眼科，安徽 蚌埠 233000)

摘要：隨著人們生活水平提高，糖尿病患者日益增多，糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)發(fā)病率也越來(lái)越高。以往對(duì)于DR通常單獨(dú)采用激光光凝治療，治療效果較好，但并不能有效提高患者的視力。隨著近年來(lái)藥物應(yīng)用的新發(fā)展，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和其他相關(guān)藥物，如曲安奈德等已被應(yīng)用于DR的治療，并且取得良好的療效。該文對(duì)近幾年國(guó)內(nèi)外對(duì)DR玻璃體腔藥物注射治療的最新進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：糖尿病視網(wǎng)膜病變；抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物；藥物安全性；曲安奈德

當(dāng)前糖尿病的發(fā)病率逐年提高，據(jù)相關(guān)研究預(yù)測(cè)到2030年將會(huì)有4.39億糖尿病患者[1]，這些糖尿病患者都有罹患糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病患者由于代謝紊亂引起視網(wǎng)膜缺血、缺氧，從而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)基因轉(zhuǎn)錄。VEGF是眼內(nèi)新生血管形成的主要刺激因子，在一系列體內(nèi)、體外模型研究中均已證明VEGF是一種內(nèi)皮細(xì)胞特異性有絲分裂原和血管生長(zhǎng)誘導(dǎo)劑[2]，它通過(guò)增加緊密連接蛋白的磷酸化來(lái)增加視網(wǎng)膜血管滲透性。DR患者通常行眼底激光治療,但激光為有創(chuàng)性，改善視力作用局限?？筕EGF藥物的應(yīng)用為眼內(nèi)新生血管性疾病的治療開辟了新的思路，玻璃體內(nèi)注射各種抗VEGF藥物治療眼內(nèi)新生血管性疾病在世界范圍內(nèi)被廣泛應(yīng)用。除抗VEGF藥物外，曲安奈德也常被用于糖尿病性黃斑水腫的治療。現(xiàn)就DR聯(lián)合玻璃體腔藥物注射治療的新進(jìn)展予以綜述。

1抗VEGF藥物臨床應(yīng)用

目前臨床上已有4種抗VEGF藥物被應(yīng)用于DR的治療，分別是哌加他尼鈉(Macugen?，Eyetech，NY，U S A)、Aflibercept(阿柏西普Eylea)、(藥品名Bevacizumab) 和雷珠單抗(藥品Ranibizumab)。

1.1哌加他尼鈉哌加他尼鈉[3](Macugen?，Eyetech，NY，USA)是針對(duì)VEGF-165異構(gòu)體的適配體。哌加他尼鈉是核糖核酸適配體的化合物,可以和VEGF-165結(jié)合，抑制其活性，是第一種由食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于治療脈絡(luò)膜新生血管(CNV)的抗VEGF藥物[4]。雖然對(duì)哌加他尼鈉的研究大多數(shù)還是集中在治療老年性黃斑變性的經(jīng)驗(yàn)上,但目前哌加他尼鈉也被試驗(yàn)性地用于DR的治療上。Cunningham[5]使用哌加他尼鈉治療糖尿病性黃斑水腫的第二階段雙盲試驗(yàn)結(jié)果表明患者視力明顯改善,視網(wǎng)膜厚度也變薄，在36周隨訪中發(fā)現(xiàn)幾乎不需要額外的激光光凝治療。Gonzalez等[6]于玻璃體腔內(nèi)注射0.3 mg哌加他尼鈉，通過(guò)隨訪發(fā)現(xiàn)90%被治療者在注射哌加他尼鈉的3周內(nèi)出現(xiàn)視網(wǎng)膜新生血管的消退。

1.2AfliberceptAflibercept(阿柏西普Eylea)又叫做VEGF Trap-Eye，是一種重組融合蛋白，由VEGF受體1和受體2構(gòu)成，允許其與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長(zhǎng)因子結(jié)合[7]。目前Aflibercept已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床。VEGF-A可誘導(dǎo)視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞通透性升高，從而導(dǎo)致糖尿病性黃斑水腫。Aflibercept不但能緊密結(jié)合VEGF-A，而且還能識(shí)別胎盤生長(zhǎng)因子。研究表明,Aflibercept在≤25 mg/L的治療濃度時(shí)就可以恢復(fù)VEGF-A干擾屏障的功能，即使更高的濃度也沒有影響正常屏障的功能[8]。利用Aflibercept治療糖尿病眼病的第一階段研究表明單次玻璃體腔內(nèi)注射Aflibercept可顯著改善視力，并減輕黃斑水腫。第二階段臨床隨機(jī)試驗(yàn)中，在24周時(shí)間內(nèi)玻璃體腔注射Aflibercept與黃斑水腫的單純激光治療相比，璃體腔注射Aflibercept可以獲得更好的平均視力結(jié)果和更大的降低視網(wǎng)膜厚度[9]。

1.3貝伐單抗貝伐單抗是一種人源化的重組單克隆IgG抗體,能結(jié)合和阻斷VEGF受體所有亞型,抑制內(nèi)皮細(xì)胞增生及新生血管形成。目前貝伐單抗已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的輔助用藥，但尚未批準(zhǔn)用于眼部疾病[10]。Couturier等[11]通過(guò)對(duì)45例(61只眼)術(shù)前或術(shù)中玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗的DR患者進(jìn)行平均20.3個(gè)月的跟蹤隨訪,發(fā)現(xiàn)患者視力從術(shù)前的+1.7logMAR(最小分辨角的對(duì)數(shù)值)提高到術(shù)后的+0.8logMAR(P<0.01)，視力提高主要集中于早期病變患者，晚期嚴(yán)重病變患者視力未得到明顯提高，這說(shuō)明玻璃體切割術(shù)聯(lián)合抗VEGF藥物玻璃體腔內(nèi)注射療法可以有利于DR患者的視力恢復(fù)，但對(duì)于病變嚴(yán)重的患者效果不顯著。

Zhao等[12]檢索玻璃體切割術(shù)伴或不伴貝伐單抗預(yù)處理治療嚴(yán)重或復(fù)雜的DR隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的相關(guān)文獻(xiàn)，并對(duì)術(shù)中并發(fā)癥和術(shù)后效果進(jìn)行Meta分析，確定6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和一項(xiàng)對(duì)比研究用于比較單純玻璃體切割術(shù)(142只眼)與玻璃體切割術(shù)伴貝伐單抗預(yù)處理組(139只眼)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)玻璃體切割術(shù)伴貝伐單抗預(yù)處理組術(shù)中出血的發(fā)生率和眼內(nèi)電凝的頻率明顯低于單純玻璃體切割術(shù)組 (P<0.01)。貝伐單抗預(yù)處理組較對(duì)照組的手術(shù)時(shí)間顯著縮短，術(shù)后復(fù)發(fā)性玻璃體積血的發(fā)生率明顯降低(P<0.05)，最佳矯正視力顯著提高(P<0.01)，其他并發(fā)癥包括視網(wǎng)膜脫離、二次手術(shù)率差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這項(xiàng)研究表明，玻璃體切割術(shù)聯(lián)合貝伐單抗預(yù)處理對(duì)嚴(yán)重DR可取得較好的臨床效果，并有利于手術(shù)醫(yī)師的操作，減少術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥。

1.4雷珠單抗雷珠單抗已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于眼科臨床，主要拮抗VEGF165、VEGF121和VEGF110,具有顯著抑制新生血管形成及降低血管通透性的作用。

魏譚偉等[13]對(duì)確診的98例136眼黃斑囊樣水腫患者，隨機(jī)分為玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光光凝組和單純激光光凝組，并且兩組患者的黃斑水腫無(wú)明顯差別。通過(guò)對(duì)比治療前后視力及眼底變化，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得出聯(lián)合組視力較單純光凝組得到顯著提高，黃斑水腫吸收也加快(P<0.05)，說(shuō)明玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗聯(lián)合光凝可促進(jìn)黃斑水腫的吸收，從而使患者視力得到改善。

Massin等[14]對(duì)糖尿病性黃斑水腫患者進(jìn)行了為期1年的臨床觀察發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用玻璃體腔注射雷珠單抗 0.3～1.0 mg后，治療組的最佳矯正視力提高了(10.3±9.1)個(gè)字母，對(duì)照組下降了(1.4±14.2)個(gè)字母，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度治療組下降了(194.2±135.1) μm，對(duì)照組下降了(48.4±153.4) μm，結(jié)果表明玻璃體腔注射雷珠單抗可以減輕DR患者的黃斑水腫。李秀娟[15]通過(guò)對(duì)復(fù)玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫的患者進(jìn)行為期6~12個(gè)月的隨訪,發(fā)現(xiàn)重復(fù)玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗能明顯減輕血管滲漏及水腫程度，改善視力。

2抗VEGF藥物的安全性

雖然貝伐單抗目前沒有被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于玻璃體腔注射，但已有研究表明，玻璃體腔注射0.75～2.5 mg的貝伐單抗無(wú)顯著眼毒性[16]。另有通過(guò)對(duì)1173例玻璃體腔注射貝伐單抗的患者進(jìn)行為期12個(gè)的跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)了以下不良事件：7例急性血壓升高，6例腦卒中，5例心肌梗死，5例死亡，7例眼內(nèi)炎，7例牽拉性視網(wǎng)膜脫離，4例葡萄膜炎[17]。Mason等[18]對(duì)5233例玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗治療的患者進(jìn)行回顧性研究，結(jié)果僅發(fā)現(xiàn)1例急性眼內(nèi)炎。

雷珠單抗已被FDA批準(zhǔn)用于眼科臨床，對(duì)其安全性有眾多學(xué)者進(jìn)行了研究。范聰[19]在培養(yǎng)液中加入不同濃度雷珠單抗體外培養(yǎng)新鮮豬眼球視乳頭附近視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜、鞏膜組織，培養(yǎng)12、24、48 h后，豬眼視網(wǎng)膜在雷珠單抗為0.125 g/L時(shí)未見明顯異常，但經(jīng)0.25 g/L、1.25 g/L的雷珠單抗培養(yǎng)后，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、感光細(xì)胞受損，提示低濃度雷珠單抗相對(duì)安全，高濃度雷珠單抗可能會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜損傷。因此,在臨床應(yīng)用雷珠單抗時(shí)應(yīng)適當(dāng)控制其劑量和使用頻率。對(duì)于這兩種藥物全身不良反應(yīng)差異性，一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)表明玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗和貝伐單抗的全身性不良反應(yīng)無(wú)差異[20]。

3抗VEGF藥物作用的差異性

對(duì)于貝伐單抗與雷珠單抗對(duì)DR治療是否有差異性，已有學(xué)者進(jìn)行相關(guān)研究。Shah和Delpriore[21]回顧性分析了接受玻璃體內(nèi)注射抗VEGF 藥物316例患者(其中雷珠單抗202例,貝伐單抗114例),結(jié)果顯示雷珠單抗注射組患者的黃斑中心凹厚度由治療前(278±84) μm下降到治療后(227±80) μm,黃斑水腫體積由治療前(7.22±0.96) mm3下降至治療后(6.69±0.74) mm3。貝伐單抗注射組患者黃斑中心凹厚度由治療前(288±94) μm下降到治療后(220±55) μm,黃斑水腫體積由治療前(7.36±1.08) mm3下降至治療后(6.50±0.42) mm3,雷珠單抗平均藥效持續(xù)時(shí)間為(74.0±19.1) d,而貝伐單抗為(101.8±16.6) d。

Valmaggia等[22]觀察了接受貝伐單抗治療的324只眼及接受雷珠單抗治療的348只眼,貝伐單抗 (1.25 g/0.05 L) 每6周注射1次,雷珠單抗(0.05 g/0.05 L) 每4周注射1次。完成貝伐單抗注射的319只眼在第3.3次注射時(shí)視力平均提高了5.1個(gè)ETDRS表字母,完成雷珠單抗注射的226眼在第3.4次注射時(shí)視力平均提高6.4個(gè)ETDRS字母。

金鑫等[23]采用MTT比色法研究相同濃度貝伐單抗與雷珠單抗對(duì)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)增殖作用的差異，結(jié)果表明貝伐單抗與雷珠單抗均可以抑制HUVEC增殖和遷移，其抑制作用隨著藥物濃度增加而增強(qiáng)；相同濃度貝伐單抗與雷珠單抗抑制HUVEC增殖和遷移差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ford等[24]通過(guò)對(duì)5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的隨訪6～12個(gè)月，一個(gè)共同對(duì)照組(多次激光治療)被包含在間接對(duì)照中，結(jié)果表明貝伐單抗與雷珠單抗的有效性的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是擴(kuò)大可信區(qū)間不能排除兩種藥物之間療效的差異。

4其他非抗VEGF藥物

曲安奈德也可用于治療糖尿病性黃斑水腫。其作用機(jī)制是抑制炎性介質(zhì)釋放，維持毛細(xì)血管通透性，減輕血-視網(wǎng)膜屏障破壞，從而減少滲出，發(fā)揮抗感染、抗血管形成作用[25]。

周靜等[26]回顧分析34例(34只眼)確診為黃斑水腫的患者，按就診先后分為注射曲安奈德4 mg和2 mg組，經(jīng)過(guò)12周隨訪發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射曲安奈德后黃斑水腫得到明顯改善，低劑量曲安奈德安全性相對(duì)更好。aric等[27]前瞻性研究32例(32只眼)彌漫性糖尿病性黃斑水腫患者，在無(wú)菌條件下單獨(dú)注射不同劑量曲安奈德，并連續(xù)6個(gè)月應(yīng)用5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾和乙酰唑胺眼藥水點(diǎn)眼，通過(guò)對(duì)術(shù)后5 d，第1、3、6個(gè)月的隨訪結(jié)果表明所有患者的眼壓在6個(gè)月內(nèi)無(wú)顯著改變，最佳矯正遠(yuǎn)視力和黃斑水腫較術(shù)前明顯好轉(zhuǎn)，特別是術(shù)后1個(gè)月時(shí)達(dá)到最佳治療效果。黃斑水腫減輕與曲安奈德劑量輕微相關(guān)，尤其是在黃斑中央1 mm直徑范圍內(nèi)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這表明玻璃體腔注射曲安奈德是用于治療糖尿病性黃斑水腫的一種廉價(jià)有效的方法，其治療效果并不存在劑量依賴性，至少在10～32 mg的劑量范圍是相對(duì)安全。

對(duì)曲安奈德聯(lián)合激光光凝治療黃斑水腫也有相關(guān)研究。Cho等[28]對(duì)74例(86只眼)彌漫性黃斑水腫患者隨機(jī)分為兩組：一組為單獨(dú)玻璃體腔注射曲安奈德(38只眼)，另一組為曲安奈德注射聯(lián)合黃斑激光光凝(48只眼)，在3年的隨訪發(fā)現(xiàn)曲安奈德注射聯(lián)合黃斑激光光凝比單獨(dú)注射曲安奈德可以更有效地減輕黃斑水腫，且有更低的復(fù)發(fā)率。

5結(jié)語(yǔ)

綜上所述，與以往單獨(dú)應(yīng)用激光光凝治療相比，抗VEGF藥物和曲安奈德等藥物應(yīng)用于玻璃體腔注射可以有效發(fā)揮抗感染、抗新生血管，減少局部滲出的作用，阻止病情進(jìn)一步發(fā)展，并能提高患者視力。隨著抗VEGF藥物和曲安奈德等藥物在臨床單獨(dú)或聯(lián)合激光光凝應(yīng)用，越來(lái)越多的DR患者可以得到有效治療，但其安全性和有效性還需進(jìn)一步臨床和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行明確。

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Recent Progress in Intravitreal Injection of Drug for Diabetic RetinopathyCHENShi-jiu，QINMei.(DepartmentofOphthalmology，theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollage,Bengbu233000,China)

Abstract：Now there are more and more people suffering from diabetic retinopathy(DR) along with the increase of diabetic patients.Laser photocoagulation therapy was usually used to treat DR alone，which had good therapeutic effect,but could not improve the patient′s vision.With the development of the drug application,the anti-vascular endothelial growth factor drugs and other related drugs have been used to treat DR,and they have already achieved good curative effect.Here is to make a review of the new progress in intravitreal injection of drug for.

Key words：Diabetic retinopathy; Anti-vascular endothelial growth factor drug; Drug safety； Triamcinolone acetonide

收稿日期：2014-10-27修回日期：2015-01-05編輯:薛惠文

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.043

中圖分類號(hào):R774.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3188-04