李春艷(綜述) ，徐　力(審校)

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特 010050； 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，呼和浩特 010050)

糖尿病

糖尿病視網(wǎng)膜血管管徑的研究進(jìn)展

李春艷1△(綜述) ，徐力2※(審校)

(1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，呼和浩特 010050； 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院眼科，呼和浩特 010050)

摘要：視網(wǎng)膜病變是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，是主要的不可逆致盲性眼病。糖尿病患者視網(wǎng)膜血管管徑的改變與視網(wǎng)膜病變進(jìn)展有關(guān)。傳統(tǒng)的擴(kuò)瞳眼底檢查受個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和主觀因素的影響，誤差較大，且對(duì)眼底微小病變?nèi)菀茁┰\。近年來(lái)，隨著眼底數(shù)碼成像技術(shù)以及血管分析軟件的發(fā)展，精確測(cè)量視網(wǎng)膜血管管徑成為現(xiàn)實(shí)。該文就糖尿病視網(wǎng)膜血管管徑的變化、測(cè)量方法及其發(fā)生機(jī)制和影響因素進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：糖尿病視網(wǎng)膜病變；視網(wǎng)膜血管形態(tài)學(xué)；視網(wǎng)膜血管管徑測(cè)量

糖尿病是以血糖升高為特征的一組代謝性疾病，微血管病變是其主要的病變特點(diǎn)，在糖尿病早期即可觀察到微血管的改變[1]。糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)作為糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥之一，是世界第五大不可逆的致盲性眼病，也是工業(yè)化國(guó)家成年人致盲的主要原因。目前，監(jiān)測(cè)DR的方法主要有檢眼鏡檢查法和眼底熒光素血管造影。眼底熒光素血管造影是診斷DR的金標(biāo)準(zhǔn)，但其是一種有創(chuàng)檢查，因而應(yīng)用受到限制，存在嚴(yán)重心血管疾病、肝腎功能不全、過(guò)敏體質(zhì)等是應(yīng)用禁忌，另外，患者的血壓也需控制在正常范圍內(nèi)。近年來(lái)，隨著眼底數(shù)碼成像技術(shù)以及血管分析軟件的發(fā)展，精確測(cè)量視網(wǎng)膜血管管徑成為現(xiàn)實(shí)。現(xiàn)對(duì)糖尿病患者視網(wǎng)膜血管管徑的研究進(jìn)展予以綜述，以期為DR的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)提供依據(jù)。

1糖尿病視網(wǎng)膜血管管徑的變化

視網(wǎng)膜血管管徑與DR的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。大樣本橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，DR患者的視網(wǎng)膜小靜脈增寬與快速血糖受損有關(guān)[2]。對(duì)亞洲人群的研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜小動(dòng)脈管徑增寬也與糖尿病有關(guān)[3]。正常健康人靜脈給予右旋糖酐也可以引起視網(wǎng)膜小靜脈的擴(kuò)張[4]。糖尿病患者中增寬的小動(dòng)脈增加了DR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1,5]，而增寬的小靜脈與DR的進(jìn)展相關(guān)[6]。對(duì)645例12～20歲的1型糖尿病無(wú)視網(wǎng)膜病變患者進(jìn)行平均2.5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜小動(dòng)脈增寬者發(fā)生DR的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍[5]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈比值(arteriovenous ratio，AVR)較小，且無(wú)糖尿病者AVR較小，有50%～70%發(fā)展為糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。

綜上所述，視網(wǎng)膜血管管徑可作為一項(xiàng)客觀指標(biāo)預(yù)測(cè)DR的發(fā)生與發(fā)展，但該指標(biāo)在用于臨床前可能還需要大樣本的研究以排除其他因素的干擾。

2糖尿病視網(wǎng)膜血管管徑的發(fā)生機(jī)制

糖尿病病程、高血糖以及高血壓是影響DR發(fā)生、發(fā)展的主要因素。但即使對(duì)患者的血糖和血壓進(jìn)行嚴(yán)格控制，DR仍在發(fā)展，嚴(yán)重威脅患者的后期視力。DR的發(fā)生機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為與內(nèi)皮功能紊亂、炎癥、氧化應(yīng)激等有關(guān)。

內(nèi)皮功能紊亂與炎癥在DR的發(fā)生中起關(guān)鍵作用。研究證實(shí)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)以及E-選擇素水平的升高與DR的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[9]。高血糖引起視網(wǎng)膜組織局部缺血、缺氧，在低氧誘導(dǎo)下VEGF生成過(guò)多，從而引起視網(wǎng)膜血管管徑擴(kuò)張[9]。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物,如貝伐單抗可以減少視網(wǎng)膜血管新生，從而抑制和延緩DR的發(fā)展[10]，抗VEGF藥物還可使視網(wǎng)膜血管管徑變小[11]。炎性因子(如C反應(yīng)蛋白等)的升高與DR的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。Nguyen和Wong[12]發(fā)現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白的水平與視網(wǎng)膜小靜脈管徑增寬相關(guān)，提示內(nèi)皮功能紊亂和炎癥可引起視網(wǎng)膜血管管徑改變，從而促進(jìn)DR的發(fā)生與進(jìn)展。

氧化應(yīng)激在DR的發(fā)生機(jī)制中也起重要作用。研究證實(shí)，糖尿病患者視網(wǎng)膜的氧化應(yīng)激增加，給予抗氧化劑后氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯減弱[13]。前列腺素、環(huán)加氧酶2以及一氧化氮等水平的升高也可使糖尿病患者視網(wǎng)膜血管管徑增寬[14]。此外，在大鼠玻璃體腔內(nèi)注射脂質(zhì)氫過(guò)氧化物不僅增加了視網(wǎng)膜微血管內(nèi)白細(xì)胞的數(shù)量，而且使視網(wǎng)膜小靜脈的管徑變寬，但其不改變小動(dòng)脈管徑[15]。

3個(gè)體因素對(duì)視網(wǎng)膜血管管徑的影響

3.1年齡與性別在兒童時(shí)期，隨著年齡的增長(zhǎng)，視網(wǎng)膜小動(dòng)脈與小靜脈的管徑均增加，但小靜脈增加的幅度大于小動(dòng)脈[16]；而在成人時(shí)期，視網(wǎng)膜血管管徑與年齡呈負(fù)相關(guān)，即隨著年齡的增長(zhǎng)，視網(wǎng)膜小動(dòng)脈與小靜脈的管徑均變窄，其幅度也不同[17]。女性的視網(wǎng)膜小動(dòng)脈和AVR值比男性大，這種差別可能是女性體內(nèi)的雌激素對(duì)血管的保護(hù)作用[18]。

3.2血壓視網(wǎng)膜小動(dòng)脈的管徑與血壓密切相關(guān)[18]，在6～8歲的兒童中得出相似的結(jié)論，即較高的血壓與較窄的視網(wǎng)膜小動(dòng)脈相關(guān)，血壓每升高10 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，視網(wǎng)膜小動(dòng)脈的管徑變窄2.0～2.4 μm[19]。此外，縱向研究發(fā)現(xiàn)，高血壓也與視網(wǎng)膜小靜脈的增寬有關(guān)，視網(wǎng)膜小靜脈增寬可預(yù)測(cè)高血壓的發(fā)生[20]。

3.3肥胖、脂質(zhì)、動(dòng)脈粥樣硬化及體育運(yùn)動(dòng)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖、脂質(zhì)異常(如高三酰甘油血癥、高低密度脂蛋白血癥等)者其視網(wǎng)膜小靜脈增寬[21]。此外，藍(lán)山眼科研究組預(yù)測(cè)視網(wǎng)膜小靜脈管徑較寬者在5年內(nèi)可能發(fā)生肥胖，提示肥胖患者存在微血管功能異常[21]。Ikram等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，AVR與動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度相關(guān)，AVR值越小，發(fā)生頸部動(dòng)脈僵硬的風(fēng)險(xiǎn)越大。此外，較少的體育運(yùn)動(dòng)也與視網(wǎng)膜靜脈變寬相關(guān)[23]。

3.4出生體質(zhì)量Mitchell等[24]對(duì)1369例嬰兒進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，出生體質(zhì)量每減少1 kg，視網(wǎng)膜小動(dòng)脈的管徑減小2 μm。但由于眼部解剖的差異以及樣本量的問(wèn)題，這種相關(guān)性還需要進(jìn)一步的研究。

3.5個(gè)人嗜好及藥物吸煙可引起視網(wǎng)膜小靜脈管徑擴(kuò)張。近期研究顯示，戒煙10年后，視網(wǎng)膜血管管徑與無(wú)吸煙史者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明吸煙導(dǎo)致的視網(wǎng)膜靜脈擴(kuò)張是可逆的[25]。大量飲酒與視網(wǎng)膜小動(dòng)脈相關(guān)[18]，而與小靜脈無(wú)關(guān)。

抗青光眼藥物，如局部使用β受體阻滯劑可使視網(wǎng)膜小動(dòng)脈和小靜脈變小，但全身應(yīng)用β受體阻滯劑卻未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管管徑有明顯變化[26]。玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗后可短時(shí)間內(nèi)引起視網(wǎng)膜血管收縮[11]。老年黃斑變性者使用煙酸后可引起視網(wǎng)膜小動(dòng)脈舒張[26]。

研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)高血壓或其他血管疾病的女性，使用雌激素替代療法后可使視網(wǎng)膜小動(dòng)脈與小靜脈變窄；但縱向研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用激素替代療法后視網(wǎng)膜小動(dòng)脈與小靜脈并未顯著變窄[27]。

4遺傳因素和種族對(duì)視網(wǎng)膜血管管徑的影響

與非親代相比，親代之間的視網(wǎng)膜血管管徑相似度較高，視網(wǎng)膜小動(dòng)脈管徑70%的變異度和小靜脈管徑83%的變異度與遺傳因素相關(guān)[28-29]。遺傳因素是引起視網(wǎng)膜血管管徑改變的主要原因。在調(diào)整年齡與性別后，白種人的AVR值比黑種人、西班牙人和中國(guó)人均大[18,30]。與馬來(lái)西亞和印度兒童比較，中國(guó)兒童的視網(wǎng)膜小動(dòng)脈與小靜脈均較窄[31]。種族間視網(wǎng)膜血管管徑的差異解釋了種族間心血管疾病的差異。

5其他疾病對(duì)視網(wǎng)膜血管管徑的影響

5.1腦部疾病有報(bào)道，較小的AVR可增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，尤其是存在腦梗死的條件下，糖尿病視網(wǎng)膜小動(dòng)脈變窄者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加50%，而視網(wǎng)膜小靜脈增寬者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加1.7倍[32]。

Kawasaki等[33]對(duì)社區(qū)中的老年健康人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜血管的改變不僅與腦卒中相關(guān)，而且與亞臨床核磁共振有改變的疾病(包括腦梗死、腦白質(zhì)病變以及腦萎縮)相關(guān)。此外，視網(wǎng)膜血管管徑與認(rèn)知功能的損害也相關(guān)，de Jong等[34]發(fā)現(xiàn)，較大的視網(wǎng)膜小靜脈與癡呆尤其是血管性癡呆相關(guān)。

5.2冠心病與男性相比，女性視網(wǎng)膜血管管徑與冠心病高度相關(guān)，較小的AVR與女性冠心病和急性心肌梗死的發(fā)生相關(guān)，與男性則不相關(guān)[35]。此外，視網(wǎng)膜小動(dòng)脈較細(xì)者發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，女性視網(wǎng)膜小靜脈較粗或視網(wǎng)膜小動(dòng)脈較細(xì)者均有30%可能性發(fā)生冠心病。以上研究提示，視網(wǎng)膜血管管徑可以作為判斷早期亞臨床心臟異常的指標(biāo)。

5.3腎臟疾病視網(wǎng)膜血管與腎臟血管的病理改變有關(guān)。研究顯示，較小的視網(wǎng)膜小動(dòng)脈與慢性腎臟疾病的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[36]。

5.4原發(fā)性開(kāi)角型青光眼Mitchell等[37]發(fā)現(xiàn)，與同齡人相比，原發(fā)性開(kāi)角型青光眼患者的視網(wǎng)膜小動(dòng)脈顯著變小。Kawasaki 等[38]校正年齡、性別、青光眼家族史、吸煙、高血壓、高膽固醇血癥、體質(zhì)指數(shù)、等效球鏡以及C/D值后發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜動(dòng)脈管徑與開(kāi)角型青光眼的發(fā)生相關(guān)，校正眼壓后，這種相關(guān)仍然成立。視網(wǎng)膜靜脈與開(kāi)角型青光眼的發(fā)生無(wú)關(guān)。

5.5視網(wǎng)膜靜脈阻塞Youm等[39]對(duì)10 890名志愿者進(jìn)行健康體檢發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜血管管徑與視網(wǎng)膜靜脈阻塞相關(guān)，在校正年齡、性別后，視網(wǎng)膜靜脈阻塞者的視網(wǎng)膜小動(dòng)脈與小靜脈管徑均變小，控制血壓可阻止視網(wǎng)膜靜脈阻塞的發(fā)生。

5.6屈光不正Joachim等[40]對(duì)3144例12歲的兒童進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，雙眼的等效球鏡度數(shù)差每增加1.00 D，視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈當(dāng)量(central retinal artery equivalent，CRAE)和視網(wǎng)膜中央靜脈當(dāng)量(central retinal vein equivalent，CRVE)之差就會(huì)分別增加0.74 μm和1.23 μm；雙眼的眼軸差每增加0.1 μm，CRAE和CRVE之差就會(huì)增加0.21 μm和0.42 μm。

5.7年齡相關(guān)性黃斑病變目前為止，視網(wǎng)膜血管管徑與年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)的關(guān)系尚無(wú)定論。有研究認(rèn)為，變寬的視網(wǎng)膜小靜脈與早期AMD獨(dú)立相關(guān)，而小動(dòng)脈管徑與AMD則無(wú)關(guān)性[41]。但也有研究認(rèn)為，較寬的視網(wǎng)膜小動(dòng)脈與早期AMD相關(guān)，而小靜脈管徑與AMD無(wú)關(guān)[42]。因此，需要對(duì)AMD患者進(jìn)行大樣本前瞻性研究，以明確其與視網(wǎng)膜血管管徑的關(guān)系。

6視網(wǎng)膜血管管徑的測(cè)量

隨著現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展，對(duì)視網(wǎng)膜血管的評(píng)價(jià)由最初的使用直接或間接眼底鏡估計(jì)視網(wǎng)膜血管的改變，逐漸發(fā)展為對(duì)眼底照片進(jìn)行分析、測(cè)量。視網(wǎng)膜血管的測(cè)量主要有手動(dòng)測(cè)量和半自動(dòng)測(cè)量。

6.1手動(dòng)測(cè)量1995年，有學(xué)者對(duì)視網(wǎng)膜血管進(jìn)行了定量測(cè)量，該方法是將眼底照片投射到一個(gè)屏幕上，手動(dòng)使視盤填充到一個(gè)半徑為5 cm的同心圓內(nèi)，測(cè)量該圓心外20 cm處的視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈管徑[43]。由于屈光狀態(tài)的不同以及視網(wǎng)膜血管壁的影響，該方法不準(zhǔn)確。隨后，有學(xué)者在眼底照相儀上裝有線性影像傳感器，從而得到了一維眼底照片，使視網(wǎng)膜血管管壁邊緣得以精確。

此后，有學(xué)者介紹了熒光光密度測(cè)量法，即在一直方圖上標(biāo)出數(shù)字影像的像素密度，像素密度對(duì)應(yīng)測(cè)量的血管寬度。采用CanoScan Fs2710眼底照相儀自動(dòng)曝光及聚焦進(jìn)行眼底照相，利用視網(wǎng)膜分析軟件測(cè)量距離視盤邊緣0.5～1.0 DD的環(huán)形區(qū)域內(nèi)血管的寬度，用能發(fā)出熒光的光源將像片照亮，用放大8倍的Donaldson立體觀測(cè)器觀測(cè)，最后形成對(duì)應(yīng)血管寬度的像素明暗度直方圖，從而評(píng)價(jià)視網(wǎng)膜血管管徑[44]。

手動(dòng)測(cè)量方法一般由眼科醫(yī)師直接對(duì)眼底圖像中的血管邊界進(jìn)行標(biāo)志，再測(cè)血管直徑，該方法受醫(yī)師個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和主觀因素的影響，測(cè)量誤差較大，且浪費(fèi)時(shí)間和體力，工作效率低。

6.2半自動(dòng)測(cè)量早在1974年，Parr和Spears[45]發(fā)明了一項(xiàng)技術(shù)定量測(cè)量視網(wǎng)膜動(dòng)脈的管徑。該方法是在眼底照片距視盤邊緣0.5～1.0 DD的環(huán)形區(qū)域內(nèi)測(cè)量視網(wǎng)膜小動(dòng)脈的管徑。之所以選擇該區(qū)域是因?yàn)樵搮^(qū)域的血管較視盤或更遠(yuǎn)處的血管重疊少，可靠性高[46]。測(cè)量出的小動(dòng)脈管徑換算為一個(gè)值，即CRAE。

隨后Hubbard等[46]擴(kuò)充了Parr和Spears[45]的內(nèi)容，增加了對(duì)視網(wǎng)膜小靜脈的測(cè)量，即CRVE，在數(shù)字化彩色眼底照片中評(píng)估視網(wǎng)膜血管管徑更加可靠和精確。此外，研究者們還開(kāi)發(fā)了測(cè)量CRAE、CRVE以及AVR的公式。隨后，Knudtson等[47]進(jìn)一步將測(cè)量方法細(xì)化至6條最大的小動(dòng)脈和6條最大的小靜脈來(lái)測(cè)量視網(wǎng)膜血管，即半自動(dòng)化血管測(cè)量軟件。該方法利用半自動(dòng)化血管測(cè)量軟件打開(kāi)以視盤為中心的彩色眼底照片，選取距視盤邊緣0.5～1.0 DD的環(huán)形區(qū)域測(cè)量視網(wǎng)膜小動(dòng)脈與小靜脈，分別得到CRAE、CRVE及AVR。該法已被幾個(gè)大型的流行病學(xué)調(diào)查研究所采用，且證實(shí)其在測(cè)量視網(wǎng)膜血管管徑中的可重復(fù)性[48]。

此外，半自動(dòng)血管測(cè)量軟件還包括為早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變?cè)O(shè)計(jì)的RISA、ROPtool以及ROPnet系統(tǒng)[49]；測(cè)量視網(wǎng)膜血管寬度的IDx、CAIAR、SiVA以及AVRnet系統(tǒng)[50]；測(cè)量視網(wǎng)膜血管彎曲度的TORTnet系統(tǒng)[49]；測(cè)量視網(wǎng)膜血管分支系數(shù)、血管寬度以及血管彎曲度的VAMPIRE系統(tǒng)[50]。隨著血管測(cè)量軟件的更新，利用視網(wǎng)膜圖像評(píng)估視網(wǎng)膜微血管形態(tài)可能會(huì)變得更為敏感和準(zhǔn)確。

7展望

視網(wǎng)膜血管是人體唯一可見(jiàn)的血管，視網(wǎng)膜血管管徑的改變可能是糖尿病微血管病變損害的結(jié)果和反應(yīng)，通過(guò)觀察視網(wǎng)膜血管管徑的變化可能在一定程度上預(yù)測(cè)DR的發(fā)生、發(fā)展，有利于DR的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)，從而延緩DR的進(jìn)展，減少糖尿病患者晚期視力喪失。但利用視網(wǎng)膜血管管徑評(píng)價(jià)DR的發(fā)生、發(fā)展并應(yīng)用于臨床，仍需要進(jìn)行大樣本的研究。隨著視網(wǎng)膜血管分析軟件的發(fā)展，精確定量測(cè)量糖尿病患者視網(wǎng)膜血管管徑成為可能，從而總結(jié)糖尿病患者視網(wǎng)膜血管管徑異常的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)而為DR預(yù)防、控制和治療方面提供理論依據(jù)。

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Research Progress of Diabetic Retinal Vascular CaliberLIChun-yan1,XULi2.(1.InnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010050,China; 2.DepartmentofOphthalmology,AffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010050,China)

Abstract:Retinopathy is one of diabetic microvascular complications,which is the main irreversible cause of blindness.Retinal vascular caliber changes in patients with diabetes are associated with retinopathy progression.The traditional pupil fundus examination is influenced by personal experience and subjective factors,and the error is large,which may easily cause missed diagnosis of micro fundus lesions.In recent years,with the development of digital imaging technology and vascular analysis software,accurate measurement of retinal blood vessel diameter has become a reality.Here is to make a review of the changes of retinal blood vessel diameter,the measuring method and the mechanism of the retinal blood vessel and the influencing factors.

Key words:Diabetic retinopathy; Retinal vascular morphology; Retinal vascular caliber measurement

收稿日期：2015-04-29修回日期：2015-06-21編輯：辛欣

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然基金(81360148)；內(nèi)蒙古自然科學(xué)博士基金(2010BS1109)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.038

中圖分類號(hào)：R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3173-04