曲葉為(綜述)，李國忠(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經內科，哈爾濱 150001)

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的診治及預后進展

曲葉為△(綜述)，李國忠※(審校)

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經內科，哈爾濱 150001)

摘要：抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎是近年來新認識的一種特異性抗原(抗體)相關性自身免疫性腦炎。絕大多數呈一種綜合征樣表現，具有一系列復雜的神經精神癥狀，早期多因精神癥狀而誤診，因此該病的診斷對臨床醫(yī)師是一項巨大挑戰(zhàn)，其診斷需要結合臨床特點及輔助檢查進行綜合分析。盡早的確診該病和多學科團隊的積極綜合治療，能更大程度促進神經功能恢復并獲得長期良好的預后。

關鍵詞：腦炎；抗N-甲基-D-天冬氨酸受體；診斷；治療；預后

自身免疫性腦炎泛指一大類由于免疫系統(tǒng)針對中樞神經系統(tǒng)抗原產生反應而導致的疾病?？筃-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate-receptor,NMDAR)腦炎是近年來新認識的一種特異性抗原抗體相關性自身免疫性腦炎[1]，患者最初表現為一系列精神癥狀，后期隨病情進展出現運動障礙、抽搐、自主神經功能紊亂、意識水平下降、緊張癥、中樞性通氣不足，甚至需要呼吸機支持[2]。2005年，Vitaliani等[3]首次在一組患有卵巢畸胎瘤的女性身上確診了抗NMDAR腦炎?，F將抗NMDAR腦炎的診治及預后予以綜述。

1診斷

目前針對抗NMDAR腦炎尚未提出明確的診斷標準。臨床上主要依據患者的臨床表現、血清及腦脊液抗NMDAR抗體的檢測、腦電圖及神經影像學檢查進行診斷。

1.1臨床表現根據近年的病例報道發(fā)現，抗 NMDAR 腦炎的發(fā)病年齡可從1歲以內至90歲，且男女均有發(fā)生[4]。國際多中心隨訪研究表明，典型抗 NMDAR 腦炎多呈綜合征樣表現。一項577例抗NMDAR患者的研究顯示，約90%患者于起病后1個月內出現8種癥狀(行為/認知功能障礙、記憶缺陷、語言障礙、抽搐、運動障礙、意識障礙、自主神經功能紊亂、通氣不足)中至少4項[5]。典型的抗NMDAR腦炎按病程發(fā)展順序分為以下5期[6]，但各期無明顯界限。①前驅期：早期癥狀不典型，82例患者中72例(86%)患者有類感冒樣前驅癥狀，如頭痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐、乏力等[7]。②精神癥狀期：該階段的共同特點包括認知功能障礙(錯亂、遺忘)，精神癥狀(偏執(zhí)、幻覺、激動、攻擊、抑郁、焦慮、自殘行為)，抽搐(全面性或復雜部分性發(fā)作)[8]。③無反應期：隨病情發(fā)展，患者意識水平下降、對刺激反應減弱、部分出現喃喃自語或有模仿語言，亦可有無動癥狀與激惹狀態(tài)交替[2]。④不隨意運動期：主要表現為異常運動和自主神經功能紊亂。以口面部運動障礙最常見，其他如手足徐動、肌張力不全、間歇性眼偏斜或協同障礙等；自主神經功能紊亂可導致高血壓或低血壓、心動過緩、心動過速，多涎，尿失禁等[2]。持續(xù)性心動過速或過緩，或兩者交替間期出現心臟停頓的患者，需要安裝心臟臨時起搏器[9]。⑤逐漸恢復期：大多數患者逐漸康復，少數遺留后遺癥或死亡。

值得關注的是，約77%的病例最初由精神科醫(yī)師發(fā)現[7]，且多誤診為新發(fā)的精神分裂癥或是雙向情感障礙(躁郁癥)。因此精神科醫(yī)師對突發(fā)的伴有精神癥狀，且抗精神病藥物治療效果不敏感的患者應高度重視其是否有腦炎的可疑病因。

此外，12歲以下兒童在早期臨床表現上與青少年和成人略有不同[5]。兒童最初以行為改變和抽搐最常見，同時也有多數兒童存在運動障礙。其中復雜部分性抽搐和運動障礙具有相似的臨床特征，因兩者治療措施不同，臨床醫(yī)師需注意區(qū)分。抽搐持續(xù)時間相對短，約數分鐘，運動障礙則持續(xù)更久；抽搐可在睡眠期發(fā)生，而運動障礙一般不會；部分案例中持續(xù)視頻腦電監(jiān)測對兩者鑒別有一定價值。青少年和成人早期多表現為突然的行為及精神異常。該病的晚期特點是反應力及意識水平下降、睡眠障礙、通氣不足、自主神經功能紊亂、緊張癥等。相比兒童，成人出現記憶缺失和中樞性通氣不足更頻繁[2]。

1.2輔助檢查

1.2.1血和腦脊液在腦脊液抗體檢測得到結果前，25%~60%的病例腦脊液的細胞計數、糖、蛋白、寡克隆帶存在變化，從而為診斷自身免疫性腦炎提供一定支持依據，有助于縮小診斷范圍[7,10]。該病的腦脊液早晚期表現大相徑庭，早期僅侵及皮質的階段，腦脊液的淋巴細胞增多且無寡克隆帶；晚期則無淋巴細胞增多但寡克隆帶出現[11]。確定診斷仍以在血清或腦脊液中檢測到抗NMDAR抗體為標準,但Titulaer等[5]對577例抗NMDAR腦炎患者展開研究，顯示有15%的患者只在腦脊液中檢測到了抗體，并且合并腫瘤的患者抗體滴度相對更高。

1.2.2腦電圖577例的抗NMDAR腦炎患者中約90%的患者腦電圖表現異常，多數為非特異性廣泛慢波[5]。2012年，Pennsylvania大學醫(yī)學中心的Schmitt等[12]對23例抗NMDAR腦炎患者的臨床及腦電圖表現進行了研究，發(fā)現其中7例(30.4%)具有特征性的異常δ刷波形，是一種類似早產兒腦電圖的β-δ復合波，由1~3 Hz的節(jié)律活動和20~30 Hz的節(jié)律活動相重疊構成。

1.2.3神經影像學普通磁共振成像對發(fā)現抗NMDAR腦炎不敏感，僅有1/3的患者檢查異常[5]。應用彌散張量成像序列可顯示普通磁共振成像未能顯示的廣泛腦白質缺損，這種暫時性改變類似脫髓鞘樣變。功能性磁共振成像可提示患者海馬及其他結構靜息態(tài)功能連通性的減低[13]。

1.2.4腦組織活檢國外醫(yī)院對有些患者進行了腦組織活檢，發(fā)現其顯示為正常組織或非特異性炎癥改變(腦實質內非特異性散在T細胞浸潤和血管周圍形成B細胞套)[7,14]。

2治療

抗NMDAR腦炎的治療主要包括腫瘤切除、免疫治療、精神癥狀治療、重癥監(jiān)護、支持治療、康復鍛煉和物理治療等多個方面[2,15]。盡管該病存在致死風險，但在多學科團隊協作下，至少80%的患者經腫瘤切除及免疫治療后有顯著的神經功能改善[5]。

2.1腫瘤相關問題Damlau等[6]在對400例患者的調查研究中得出抗NMDAR腦炎患者多合并卵巢畸胎瘤，僅7例(2%)合并其他腫瘤，且伴發(fā)腫瘤的患者多為12～45歲的女性，而腫瘤在青春期前的兒童中少見。同樣，一項包含577例抗 NMDAR 腦炎患者的隊列研究也顯示了腫瘤與性別的可能相關性，其中 46%的女性患者合并腫瘤，而男性患者僅6%[5]。此外有報道腫瘤相關性抗 NMDAR 腦炎更多被發(fā)現于黃種人及黑種人中[5,8]。也有個別報道中提到患者合并神經母細胞瘤和霍奇金淋巴瘤[16-17]。

臨床中患者一旦確診，需進行全身篩查是否有潛在腫瘤，如發(fā)現腫瘤應盡早切除，否則免疫治療難以取得好的效果。一些未查到腫瘤的患者雖然由于現階段影像技術的限制，但在顯微鏡下可見到干細胞畸胎瘤[6]。因此女性或好發(fā)年齡區(qū)間的人群應注意定期腫瘤篩查，曾有報道部分患者在最初發(fā)病的幾年后發(fā)現自身患有卵巢畸胎瘤[2]。目前雖然尚無明確指南推薦，但有研究建議年齡>12歲的女性應連續(xù)4年每半年復查1次腹腔及盆腔磁共振成像[18]。

2.2免疫治療目前一線治療主要包括靜脈應用甲潑尼龍或免疫球蛋白，血漿置換及以上方法的聯合應用。Dalmau等[6]報道更傾向于連續(xù)5 d甲潑尼龍1 g/d和免疫球蛋白0.4 g/(kg·d)聯合應用。由于血漿置換要求患者較好的配合度，對于不能合作或不自主運動的患者、兒童其應用相對困難。他們同時又提出最積極的治療策略，即如患者10 d后癥狀無改善，則轉向二線治療。二線治療包括利妥昔單抗及環(huán)磷酰胺。其推薦首劑利妥昔單抗375 mg/m2聯合環(huán)磷酰胺750 mg/m2。之后利妥昔單抗持續(xù)應用4周，而環(huán)磷酰胺則每月給藥，直到臨床癥狀好轉和血清、腦脊液抗體滴度下降。期間需要臨床經驗豐富的風濕免疫科、神經免疫科和神經腫瘤科醫(yī)師對藥物劑量進行調整，并監(jiān)控藥物帶來的不良反應。未查到腫瘤的患者因其存在一定復發(fā)傾向，考慮應用硫唑嘌呤或麥考酚酯繼續(xù)免疫抑制治療。此類患者推薦的治療時間為至少1年[2]。

2.3精神癥狀治療激越、不穩(wěn)定情緒、沖動、幻覺、失眠、自殘行為，這些精神癥狀都是團隊治療抗NMDAR腦炎過程中需要面對的共同問題。這類癥狀的頻繁發(fā)生大大降低了患者在口服、靜脈及肌內注射藥物治療方面的依從性。對此有學者在抗精神癥狀治療方面做了深入研究，得出一些相關結論[2,4]。多巴胺受體拮抗劑不能明顯改善患者的攻擊性、激越、幻覺癥狀，反而會掩蓋患者復雜的病情或加重患者原有癥狀，如氟哌啶醇會加劇患者運動障礙方面的問題。曾有提到一些精神科醫(yī)師偏愛給予患者晚間小劑量低效能的非典型抗精神病藥物(喹硫平)幫助緩解失眠、激越癥狀[2]。此外H1受體阻斷劑(苯海拉明)可用于失眠的患者，苯二氮艸卓類或其他類型鎮(zhèn)靜催眠藥也用于控制患者的不穩(wěn)定情緒[4,19-21]，對于緊張癥加重的患者可給予苯二氮艸卓類藥物靜脈注射，如勞拉西泮2 mg,每6小時1次。部分兒童精神科醫(yī)師發(fā)現金剛烷胺在治療緊張癥方面有一定效果[2]。

當患者突然對增加劑量的苯二氮艸卓類藥物不敏感，或有出現極高熱、僵直等癥狀時，要高度警惕惡性緊張癥的出現。電驚厥治療是有效治療惡性緊張癥的金標準。曾有報道2~4周內7或8次的雙向電驚厥治療能有效改善與腦炎相關的緊張癥[4,22-23]。且對于運動障礙及意識障礙逐漸加重伴一線治療失敗者，可考慮電驚厥治療作為附加治療[2]。

2.4對癥支持治療伴有中樞性通氣不足患者需要在重癥監(jiān)護室內進行呼吸機輔助[24]；一對一的護理人員要嚴密監(jiān)視患者的行為狀態(tài)，防止患者做出突發(fā)激越的行為(拔掉輸液管路、企圖逃跑、咬舌等)；意識狀態(tài)不佳或有吞咽困難的患者需要留置胃管，并由營養(yǎng)科醫(yī)師給予合理的攝入熱量推薦[2]；在病程的逐漸恢復期應進行針對性體能和技能訓練，降低致殘率，減少后遺癥。

3預后

改良Rankin量表是一個非常簡單易行且被業(yè)界廣泛認同的評估量表[25]。醫(yī)師在疾病治療及恢復過程中可反復用其對患者狀況進行評估，0~2分者視為結果良好[2]。抗NMDAR腦炎的恢復是一個逐漸而緩慢的過程，需要數月的康復訓練、語言訓練、物理治療。252例中203例(81%)患者2年內預后良好(改良Rankin量表：0~2分)[5]。但仍有一些患者存在認知(理解力、記憶力、注意力、表達能力)及運動功能(步態(tài)、自理能力、吞咽)的問題[5,26]。部分人可能需要更長時間才會有改善[5,27]。366例成年抗NMDAR腦炎患者(≥18歲)在2年內復發(fā)45例(12%)，其中未合并腫瘤的患者更多[5]。復發(fā)癥狀一般不嚴重，好發(fā)于早期未給予免疫抑制治療的患者。該病2年內病死率約7%[5]。

4結語

抗 NMDAR 腦炎作為第二常見的自身免疫性腦炎[2]，已越發(fā)受到醫(yī)師們的重視。但其臨床診治仍存在一定挑戰(zhàn)，診斷延誤會導致免疫治療延遲，從而引發(fā)更嚴重的綜合征，如低通氣、昏迷、癲癇持續(xù)狀態(tài)[10]。既往體健的年輕女性出現快速進展的精神癥狀、抽搐、認知和運動障礙且無發(fā)熱，應引起注意，考慮其是否存在抗NMDAR腦炎的潛在病程，敦促臨床醫(yī)師盡快完善檢查，盡早確診，早期積極治療，這些對于患者的神經功能恢復及獲得良好的預后十分關鍵。

參考文獻

[1]王得新,劉磊.自身免疫性腦炎現代概念與分類[J].中國實用內科雜志,2012,32(11):824-825.

[2]Mann AP,Grebenciucova E,Lukas RV.Anti-N-methyl-D-aspartate-receptor encephalitis:diagnosis,optimal management,and challenges[J].Ther Clin Risk Manag,2014,10:517-525.

[3]Vitaliani R,Mason W,Ances B,etal.Paraneoplastic encephalitis,psychiatric symptoms,and hypoventilation in ovarian teratoma[J].Ann Neurol,2005,58(4):594-604.

[4]Mann A,Machado NM,Liu N,etal.A multidisciplinary approach to the treatment of anti-NMDA-receptor antibody encephalitis:a case and review of the literature[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci,2012,24(2):247-254.

[5]Titulaer MJ,McCracken L,Gabilondo I,etal.Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis:an observational cohort study[J].Lancet Neurol,2013,12(2):157-165.

[6]Dalmau J,Lancaster E,Martinez-Hernandez E,etal.Clinical experience and laboratory investiga-tions in patients with anti-NMDAR encephalitis[J].Lancet Neurol,2011,10(1):63-74.

[7]Dalmau J,Gleichman AJ,Hughes EG,etal.Anti-NMDA-receptor encephalitis:case series and analysis of the effects of antibodies[J].Lancet Neurol,2008,7(12):1091-1098.

[8]Kayser MS,Titulaer MJ,Gresa-Arribas N,etal.Frequency and characteristics of isolated psychiatric episodes in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis[J].JAMA Neurol,2013,70(9):1133-1139.

[9]Millichap JJ,Goldstein JL,Laux LC,etal.Ictal asystole and anti-N-methyl-D-aspartate receptor antibody encephalitis[J].Pediatrics,2011,127(3):e781-786.

[10]Wandinger KP,Saschenbrecker S,Stoecker W,etal.Anti-NMDA-receptor encephalitis:a severe,multistage,treatable disorder presenting with psychosis[J].J Neuroimmunol,2011,231(1/2):86-91.

[11]Irani SR,Bera K,Waters P,etal.N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis:temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes[J].Brain,2010,133(Pt 6):1655-1667.

[12]Schmitt SE,Pargeon K,Frechette ES,etal.Extreme delta brush:a unique EEG pattern in adults with anti-NMDA receptor encepha-litis[J].Neurology,2012,79(11):1094-1100.

[13]Finke C,Kopp UA,Scheel M,etal.Functional and structural brain changes in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis[J].Ann Neurol,2013,74(2):284-296.

[14]Camdessanche JP,Streichenberger N,Cavillon G,etal.Brain immunohistopathological study in a patient with anti-NMDAR encephalitis[J].Eur J Neurol,2011,18(6):929-931.

[15]Sensing LH，Tüzün E，Ko MW，etal.A patient with encephalitis associated with NMDA receptor antibodies[J].Nat Clin Pract Neurol,2007,3(5):291-296.

[16]Lebas A,Husson B,Didelot A,etal.Expanding spectrum of encephalitis with NMDA receptor antibodies in young children[J].J Child Neurol,2010,25(6):742-745.

[17]Zandi MS,Irani SR,Follows G,etal.Limbic encephalitis associated with antibodies to the NMDA receptor in Hodgkin lymphoma[J].Neurology,2009,73(23):2039-2040.

[18]Titulaer MJ,Soffietti R,Dalmau J,etal.Screening for tumours in paraneoplastic syndromes:report of an EFNS task force[J].Eur J Neurol,2011,18(1):19-e3.

[19]Florance NR,Davis RL,Lam C,etal.Anti-N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) encephalitis in children and adolescents[J].Ann Neurol,2009,66(1):11-18.

[20]Chapman MR,Vause HE.Anti-NMDA receptor encephalitis:diagnosis,psychiatric presentation,and treatment[J].Am J Psychiatry,2011,168(3):245-251.

[21]Kruse JL,Jeffrey JK,Davis MC,etal.Anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis:a targeted review of clinical presentation,diagnosis,and approaches to psychopharmacologic management[J].Ann Clin Psychiatry,2014,26(2):111-119.

[22]Braakman HM,Moers-Hornikx VM,Arts BM,etal.Pearls and Oysters:electroconvulsive therapy in anti-NMDA receptor encephalitis[J].Neurology,2010,75(10):e44-46.

[23]Lee A,Glick DB,Dinwiddie SH.Electroconvulsive therapy in a pediatric patient with malignant catatonia and paraneoplastic limbic encephalitis[J].J ECT,2006,22(4):267-270.

[24]Van de Riet EH,Esseveld MM,Cuypers L,etal.Anti-NMDAR encephalitis:a new,severe and challenging enduring entity[J].Eur Child Adolesc Psychiatry,2013,22(5):319-323.

[25]Van Swieten JC,Koudstaal PJ,Visser MC,etal.Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients[J].Stroke,1988,19(5):604-607.

[26]Houtrow AJ,Bhandal M,Pratini NR,etal.The rehabilitation of children with anti-N-methyl-D-aspartate-receptor encephalitis:a case series[J].Am J Phys Med Rehabil,2012,91(5):435-441.

[27]Iizuka T,Yoshii S,Kan S,etal.Reversible brain atrophy in anti-NMDA receptor encephalitis:a long-term observational study[J].J Neurol,2010,257(10):1686-1691.

Diagnosis,Treatment and Prognosis of Anti-N-methyl-D-aspartate-receptor EncephalitisQUYe-wei,LIGuo-zhong. (DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract:Anti-N-methyl-D-aspartate-receptor encephalitis is a recently recognized specific antigen(or antibody) associated autoimmune encephalitis,most evolving towards a similar syndrome with a series of complex neuropsychiatric symptoms.As a consequence of psychiatric symptoms in initial stage,many are misdiagnosed.Therefore，it is indeed a great challenge for clinical physicians.The diagnosis is a comprehensive analysis combined clinical features with auxiliary examinations.In order to achieve significant neurological improvements and a favorable long-term prognosis with the help of a timely and active multidisciplinary team,it should be diagnosed definitively as soon as possible.

Key words:Encephalitis； Anti-N-methyl-D-aspartate-receptor； Diagnosis； Treatment； Prognosis

收稿日期：2014-11-03修回日期：2015-01-28編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.030

中圖分類號：R742

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3152-03