呂　穎，張　巍(綜述)，閆會(huì)敏※(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，石家莊 050017； 2.石家莊市第五醫(yī)院肝病研究所，石家莊 050021)

腫瘤醫(yī)學(xué)

Th9細(xì)胞在炎癥性疾病及腫瘤中作用的研究進(jìn)展

呂穎1△，張巍2(綜述)，閆會(huì)敏2※(審校)

(1.河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，石家莊 050017； 2.石家莊市第五醫(yī)院肝病研究所，石家莊 050021)

摘要：輔助性T細(xì)胞(helper T cell,Th)9細(xì)胞是近年新發(fā)現(xiàn)的一種CD4+T細(xì)胞亞群，特異性分泌白細(xì)胞介素9(IL-9)。Th9細(xì)胞的誘導(dǎo)分化受到多種細(xì)胞因子與轉(zhuǎn)錄因子的影響，且與其他T細(xì)胞亞群間存在相互影響。IL-4和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β是誘導(dǎo)其分化的關(guān)鍵細(xì)胞因子，PU.1和干擾素調(diào)節(jié)因子4為調(diào)節(jié)其分化的重要轉(zhuǎn)錄因子。Th9細(xì)胞在炎癥性疾病與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，其生物學(xué)效應(yīng)具有雙向性，研究Th9細(xì)胞的分化發(fā)育及其在相關(guān)疾病中的具體作用，將為疾病的診斷治療等提供新的線索。

關(guān)鍵詞：腫瘤；Th9細(xì)胞；炎癥性疾病

CD4+T細(xì)胞作為機(jī)體主要的效應(yīng)性T細(xì)胞在適應(yīng)性免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要作用，初始CD4+T細(xì)胞在不同條件下可以分化為不同的T細(xì)胞亞群，包括輔助性T細(xì)胞(helper T cell,Th)1、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)和Th9細(xì)胞等[1]。Th9細(xì)胞是新近發(fā)現(xiàn)的、以高分泌IL-9為特征的CD4+T細(xì)胞，Th9細(xì)胞的分化途徑不同于其他的T細(xì)胞亞群，主要依賴于信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子PU.1和干擾素調(diào)節(jié)因子4(interferon regulatory factor-4，IRF4)，也與GATA-3、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子6(signal transducer and activator of transcription-6，STAT6)等有關(guān)，IL-4和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)是誘導(dǎo)Th9細(xì)胞分化的關(guān)鍵細(xì)胞因子?，F(xiàn)將對(duì)Th9細(xì)胞的生物學(xué)特性，及其在炎癥性疾病和腫瘤方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1Th9細(xì)胞概述

1.1Th9細(xì)胞的分化調(diào)節(jié)2008年，Veldhoen等[2]與Dardalhon 等[3]報(bào)道，在小鼠模型中IL-4和TGF-β的聯(lián)合作用可誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化為IL-9+IL-10+Foxp3-效應(yīng)性T細(xì)胞，這類細(xì)胞不表達(dá)T-bet(T-box expressed in T cells)、維甲酸相關(guān)核孤兒受體γt(retinoid-related orphan nuclear receptors-γt,RORγt)、 叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子3(forkhead box transc-ription factor 3，F(xiàn)oxp3)等Th1、Th17及Treg細(xì)胞分化所必需的轉(zhuǎn)錄因子[4]。與Th2細(xì)胞不同，Th9細(xì)胞主要分泌IL-9和IL-10，而不分泌IL-4、IL-5、IL-13，因此認(rèn)為Th9細(xì)胞是一群新型的CD4+效應(yīng)性T細(xì)胞。

Th9細(xì)胞分化受許多細(xì)胞因子調(diào)節(jié)，IL-4和TGF-β是Th9細(xì)胞分化的主要調(diào)節(jié)因子，兩者共同作用可促使CD4+初始T細(xì)胞分化為Th9細(xì)胞[2]，在IL-4誘導(dǎo)的Th2細(xì)胞或TGF-β誘導(dǎo)的Foxp3+Treg細(xì)胞中分別加入TGF-β或IL-4可使其轉(zhuǎn)化為Th9細(xì)胞[3]。來(lái)自TGF-β受體Ⅱ基因缺陷小鼠的CD4+初始T細(xì)胞，即使存在IL-4和TGF-β 刺激也不能分化為Th9細(xì)胞[4]，提示Th9細(xì)胞分化需要IL-4和TGF-β共同誘導(dǎo)。

IL-2、IL-21、IL-23和IL-25等細(xì)胞因子也影響Th9細(xì)胞分化，小鼠CD4+T細(xì)胞分泌IL-9是IL-2依賴性和IFN-γ抑制性的[5]，但大劑量的IL-4能克服IFN-γ的抑制作用。IL-25也可通過(guò)其受體IL-17RB上調(diào)IL-9的表達(dá)，誘導(dǎo)Th9細(xì)胞分化[6]，相反，IL-23是Th9細(xì)胞分化的負(fù)向調(diào)控因子，抑制IL-9產(chǎn)生[7]。此外，IL-1及其家族成員也可調(diào)節(jié)Th9細(xì)胞分化，IL-1和IL-33均能促進(jìn)IL-9產(chǎn)生，而IL-33與TGF-β協(xié)同作用可更有效地增強(qiáng)Th9細(xì)胞分泌IL-9的能力[8]。由此可見，Th9細(xì)胞的誘導(dǎo)分化與許多細(xì)胞因子有關(guān)。除上述因子外，可能尚存在其他未知影響因素，有待于今后進(jìn)一步探索。

1.2Th9細(xì)胞分化的轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子決定了不同細(xì)胞亞群的分化及功能，是區(qū)分不同細(xì)胞亞群的關(guān)鍵因素[9]。

PU.1是Th9細(xì)胞分化的重要轉(zhuǎn)錄因子，PU.1是E26轉(zhuǎn)錄因子(E26-transformation specific，ETS)家族成員之一,Chang等[10]證實(shí)PU.1可能在Th9細(xì)胞分化發(fā)育中起著獨(dú)特作用，PU.1可以直接作用于IL-9基因位點(diǎn)，使其染色質(zhì)重構(gòu)，從而激活I(lǐng)L-9的表達(dá)[9]。在Th9細(xì)胞的分化條件下培育來(lái)自PU.1缺陷小鼠的CD4+初始T細(xì)胞，IL-9的分泌及PU.1編碼的信使RNA(mRNA)的表達(dá)均會(huì)減少[10]。利用小鼠過(guò)敏性呼吸道炎癥模型[10]研究發(fā)現(xiàn)，PU.1缺陷模型中炎癥反應(yīng)比野生型小鼠減弱；同時(shí)，用IL-9抗體處理野生型小鼠后其炎癥反應(yīng)也減輕，從而進(jìn)一步證實(shí)了PU.1在Th9細(xì)胞分化中的作用[4]。在人體T細(xì)胞中低表達(dá)PU.1或小干擾RNA(siRNA)也會(huì)影響IL-9的產(chǎn)生[7]。

IRF4是調(diào)節(jié)Th9細(xì)胞分化的另一重要轉(zhuǎn)錄因子，常與其他轉(zhuǎn)錄因子形成復(fù)合物，從而共同調(diào)節(jié)相關(guān)基因的活性。研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生IL-9的細(xì)胞均為IRF4+的細(xì)胞，IRF4-/-的T細(xì)胞不能正常分化為產(chǎn)生IL-9的Th9細(xì)胞[11]。

此外，Th9細(xì)胞分化需要GATA-3[12]，但并不是唯一必要條件[6]，GATA-3在Th9細(xì)胞產(chǎn)生初期是必要的，但當(dāng)初始T細(xì)胞成功分化為成熟Th9細(xì)胞時(shí)表達(dá)消失。IL-9的產(chǎn)生還依賴于STAT6的存在[7]。

Th9細(xì)胞在共刺激因子的作用下具有比初始T細(xì)胞更強(qiáng)的增殖能力，但是不具備免疫抑制功能[13]。這些因子在Th9細(xì)胞分化中的具體作用尚未闡明，需要更進(jìn)一步的研究。

2Th9細(xì)胞的生物學(xué)活性

2.1IL-9IL-9是Th9細(xì)胞亞群的標(biāo)志性細(xì)胞因子[14]，于1988年被發(fā)現(xiàn)并命名[15]。人和鼠的IL-9在核酸水平上同源性為69%，而在蛋白水平上為55%[16]。IL-9通過(guò)與IL-9受體結(jié)合，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)依賴性JAK-STAT通路發(fā)揮生物學(xué)功能[1]。

IL-9具有多重生物學(xué)效應(yīng)，可以作用于不同的炎性細(xì)胞與組織細(xì)胞。IL-9既是一種T細(xì)胞生長(zhǎng)因子，又能夠直接作用于B細(xì)胞；可與IL-13協(xié)同誘導(dǎo)肥大細(xì)胞增殖；還可以增加嗜酸粒細(xì)胞的數(shù)量。對(duì)于組織細(xì)胞，IL-9可誘導(dǎo)上皮細(xì)胞表達(dá)產(chǎn)生黏蛋白；還可作用于平滑肌細(xì)胞，使其招募更多的嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞。此外，IL-9可誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化，在Th17細(xì)胞驅(qū)動(dòng)的炎癥性疾病中起中介作用[17]，IL-9也增強(qiáng)Foxp3+Treg細(xì)胞功能。

2.2IL-10動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明Th9細(xì)胞除了產(chǎn)生IL-9外，還可分泌IL-10，但兩者產(chǎn)生時(shí)間存在差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-9在細(xì)胞培養(yǎng)第2日即明顯上升，第3日達(dá)高峰，而IL-10則逐漸增多，在第6日達(dá)到最高水平，而且產(chǎn)生IL-9和IL-10的細(xì)胞亞群存在明顯差異[18]。盡管目前尚不清楚產(chǎn)生IL-10的Th9細(xì)胞亞群具有何種功能，鑒于IL-10是一種抑制性細(xì)胞因子，這群細(xì)胞可能與Th9細(xì)胞的抑制活性有關(guān)[18]。

2.3Th9細(xì)胞與其他細(xì)胞亞群的相互作用Th9細(xì)胞在不同條件下對(duì)其他Th細(xì)胞亞群發(fā)揮不同的調(diào)節(jié)作用。Th2細(xì)胞在TGF-β存在時(shí)可轉(zhuǎn)化為Th9細(xì)胞，IL-9過(guò)表達(dá)可改變Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[1]。Th9細(xì)胞分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子PU.1 能抑制Th2相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，但促使Th9細(xì)胞分化[19]。IL-9也可調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞分化，在TGF-β存在時(shí)，IL-9能促使初始CD4+T細(xì)胞向Th17細(xì)胞方向極化，而Th17細(xì)胞分泌的IL-9利用其受體的γc亞基進(jìn)一步擴(kuò)增Th17細(xì)胞[1]。研究表明Treg細(xì)胞也產(chǎn)生IL-9[20]，但其分泌的IL-9并不參與Treg細(xì)胞自身的分化及免疫調(diào)節(jié)[9]。

3Th9細(xì)胞與疾病

3.1Th9細(xì)胞與過(guò)敏性哮喘過(guò)敏性哮喘是一種以呼吸道慢性炎癥與支氣管高反應(yīng)性為特征的疾病[21]。IL-9參與過(guò)敏性疾病，特別是過(guò)敏性哮喘的發(fā)病過(guò)程。研究表明，哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中IL-9產(chǎn)生量明顯高于非哮喘患者，支氣管組織活檢顯示IL-9 mRNA表達(dá)量在支氣管哮喘患者中較健康人、慢性支氣管炎患者和結(jié)節(jié)病患者明顯增多[1]，提示IL-9表達(dá)水平在變應(yīng)原激發(fā)后有所升高[6]。其機(jī)制可能在于Th9細(xì)胞分泌的IL-9，能夠使炎癥細(xì)胞的數(shù)量上升并分泌一些炎性介質(zhì)，促進(jìn)炎癥的發(fā)生；同時(shí)IL-9作用于平滑肌細(xì)胞和氣道上皮細(xì)胞，從而分泌促炎因子并出現(xiàn)大量的杯狀細(xì)胞，分泌大量黏液，在氣道高反應(yīng)性的發(fā)生發(fā)展中起了一定作用[16]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，將體外分化的Th2或Th9轉(zhuǎn)入RAG2-/-小鼠，在抗原刺激后，兩種小鼠均發(fā)生哮喘，之后給予IL-9抗體處理，發(fā)現(xiàn)Th2誘導(dǎo)的哮喘模型癥狀稍有緩解，然而Th9誘導(dǎo)的哮喘卻明顯好轉(zhuǎn)[22]。與此相反，McMillan等[23]發(fā)現(xiàn)在IL-9基因剔除的小鼠中，其誘導(dǎo)的肺炎和呼吸道高反應(yīng)性與正常對(duì)照相比無(wú)明顯差異，提示可能存在其他Th2型細(xì)胞因子參與此病的進(jìn)展，IL-9并非哮喘發(fā)病過(guò)程中唯一的細(xì)胞因子[4]。

3.2Th9細(xì)胞與自身免疫性疾病Th9細(xì)胞在自身免疫性疾病發(fā)生中也起著重要作用。應(yīng)用實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)動(dòng)物模型研究顯示，將誘導(dǎo)分化的髓鞘少突膠質(zhì)糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein,MOG)特異性Th細(xì)胞(包括Th1、Th2、Th17和Th9細(xì)胞)過(guò)繼到正常小鼠內(nèi)，除Th2細(xì)胞外，Th1、Th17及Th9細(xì)胞都能誘發(fā)EAE，但是Th9細(xì)胞誘發(fā)的EAE與其他Th細(xì)胞有所不同[9，22]，表明Th9細(xì)胞與其他細(xì)胞在EAE中的作用機(jī)制不盡相同。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)中和IL-9或者IL-9受體缺乏能夠緩解EAE疾病的病情，而且IL-9受體缺乏對(duì)減輕EAE的作用并不隨著時(shí)間推移而減弱[4]，提示IL-9可能在EAE整個(gè)發(fā)病過(guò)程中都發(fā)揮重要作用[24]。但也有研究發(fā)現(xiàn)IL-9可能抑制正在進(jìn)行的EAE[8]。

最新研究表明Th9細(xì)胞與炎癥性腸病發(fā)生相關(guān)，潰瘍性結(jié)腸炎患者表達(dá)PU.1的T細(xì)胞和IL-9水平明顯增高，IL-9基因缺陷及IL-9中和抗體處理可緩解小鼠急性和慢性腸炎發(fā)生，這些作用與IL-9影響腸上皮屏障結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)[25]。將體外特異性誘導(dǎo)分化的Th9細(xì)胞與效應(yīng)性T細(xì)胞過(guò)繼到小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)過(guò)繼效應(yīng)性T細(xì)胞比較，同時(shí)過(guò)繼Th9細(xì)胞的小鼠體質(zhì)量明顯下降，組織病理?yè)p傷的程度更嚴(yán)重，表明Th9細(xì)胞會(huì)加重效應(yīng)T細(xì)胞誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[5]。

此外，Th9細(xì)胞及IL-9在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病中表達(dá)異常，提示Th9細(xì)胞可能在其發(fā)病機(jī)制中有一定作用[26]。

3.3Th9細(xì)胞與腫瘤Th9細(xì)胞與腫瘤的關(guān)系還不明確，一方面IL-9表達(dá)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致某些自主細(xì)胞增殖和淋巴細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化[27]，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)其促進(jìn)作用。觀察Th9細(xì)胞在肺癌惡性胸腔積液中的作用發(fā)現(xiàn)，在胸腔積液中Th1、Th9、Th17細(xì)胞數(shù)目比血液中顯著增多[1]，而且在肺癌惡性胸腔積液中Th9的增多能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。另外，Th9細(xì)胞在惡性胸腔積液患者的積累預(yù)示其存活率降低，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[28]。在小鼠B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤模型中，中和IL-9可以抑制此腫瘤的增長(zhǎng)[9]。在B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的患者血清中，可發(fā)現(xiàn)IL-9的高表達(dá)，且IL-9+的淋巴瘤患者病理分期及預(yù)后均比較差[1]。喉鱗狀細(xì)胞癌患者外周血Th9細(xì)胞水平比健康人顯著增高，且隨著分期的加重，Th9細(xì)胞的水平也升高[29]。外周血Th9細(xì)胞與IL-9的表達(dá)水平和喉鱗狀細(xì)胞癌的臨床分期、腫瘤分化程度等有關(guān)，與年齡、性別等無(wú)關(guān)，因此Th9細(xì)胞增多可能是喉鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)展的重要原因[29]。

另一方面，Th9細(xì)胞的抗腫瘤作用在最近得到證實(shí)。Th9基因缺陷小鼠腫瘤生長(zhǎng)明顯，提示了內(nèi)源性Th9細(xì)胞在控制腫瘤中的重要作用，而外源性的IL-9或腫瘤特異性Th9細(xì)胞可使腫瘤減小，延長(zhǎng)腫瘤模型小鼠的生存時(shí)間，而拮抗IL-9表達(dá)能夠促使腫瘤快速生長(zhǎng)[28]。Th9細(xì)胞發(fā)揮腫瘤抑制作用是IRF1途徑依賴的[30-31]。

Th9細(xì)胞在腫瘤中的雙重作用可能與腫瘤類型及局部腫瘤微環(huán)境的差異有關(guān)， Th9細(xì)胞抗腫瘤作用的其他機(jī)制、Th9細(xì)胞與其他T細(xì)胞亞群之間的相互作用對(duì)腫瘤免疫的影響，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.4Th9細(xì)胞與其他疾病Th9細(xì)胞可能影響特應(yīng)性皮炎的發(fā)生，患特應(yīng)性皮炎的兒童外周血中IL-9水平明顯高于健康兒童，且與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[5]。而變態(tài)反應(yīng)性鼻炎患者經(jīng)抗過(guò)敏治療后，患者鼻腔黏膜中IL-9 mRNA陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)與IL-9蛋白水平均顯著減少[5]。此外，高水平的IL-9可能不利于抗丙型肝炎病毒治療后的丙型肝炎病毒清除[9]。

4小結(jié)

初始CD4+T細(xì)胞在不同條件下可以分化為不同的T細(xì)胞亞群，Th9細(xì)胞是一個(gè)由TGF-β和IL-4誘導(dǎo)，能分泌IL-9與IL-10，不同于Th1、Th2、Th17和Treg的新型CD4+效應(yīng)T細(xì)胞亞群[32]。目前Th9細(xì)胞的分化發(fā)育和免疫調(diào)控機(jī)制、在疾病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的具體作用及與其他T細(xì)胞亞群間的相互影響尚不明確，需要進(jìn)一步的研究。Th9細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)具有雙向性，對(duì)Th9細(xì)胞的深入研究，將有助于明確過(guò)敏性炎癥、自身免疫性疾病及腫瘤等相關(guān)疾病的病理機(jī)制并為其診斷及治療提供新的依據(jù)。

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《醫(yī)學(xué)綜述》榮獲“RCCSE中國(guó)核心學(xué)術(shù)期刊(A-)”

在第四屆《中國(guó)學(xué)術(shù)期刊評(píng)價(jià)研究報(bào)告 (武大版)(2015-2016) 》中，《醫(yī)學(xué)綜述》被評(píng)為“RCCSE中國(guó)核心學(xué)術(shù)期刊(A-)”。

The Role of Th9 Cells in Inflammatory Diseases and CancerLVYing1,ZHANGWei2,YANHui-min2. (1.GraduateCollegeofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China; 2.InstituteofHepatology,ShijiazhuangFifthHospital,Shijiazhuang050021,China)

Abstract:Helper T cell (Th)9 cells,a new subset of CD4+T cells,are characterized by the secretion of interleukin 9(IL-9).Many cytokines,transcription factors and the interaction of other CD4+T cells play important roles in the differentiation of Th9 cells.IL-4 and TGF-β are the key cytokines to induce its differentiation,PU.1 and IRF4 are the main transcription factors to regulate its differentiation.Th9 cells involve in the development of the inflammatory diseases and tumors with bidirectional role.A better understanding of the differentiation and function of Th9 cells may provide insights into new diagnosis and therapeutic targets for the diseases.

Key words:Tumor； Th9 cells； Inflammatory disease

收稿日期：2014-01-19修回日期：2015-03-30編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：2013年國(guó)家人社部留學(xué)人員科技活動(dòng)項(xiàng)目(啟動(dòng)類)(人社廳函[2013]277號(hào))；河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究課題計(jì)劃(20130294)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.019

中圖分類號(hào)：R730

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)17-3123-03