張淑娟(綜述),趙慶彥(審校)

(武漢大學人民醫(yī)院心內科，武漢 430060)

自主神經誘發(fā)心房顫動的離子通道基礎

張淑娟(綜述),趙慶彥※(審校)

(武漢大學人民醫(yī)院心內科，武漢 430060)

摘要：心臟受自主神經包括迷走神經和交感神經的雙重支配，近年來的實驗及臨床研究提示，其在心房顫動(房顫)的發(fā)生、發(fā)展及維持中起重要作用，房顫發(fā)生后的電重構和結構重構促使其自身的維持和復發(fā)。其作用機制與其末梢釋放神經遞質作用于心肌細胞膜上的受體，進而影響心房肌細胞膜上鉀、鈉及鈣等多種離子通道的活動，致使心電生理功能紊亂有關。

關鍵詞：心房顫動； 心血管病學；自主神經；離子通道

心房顫動(房顫)是臨床上常見的快速性心律失常之一，主要表現(xiàn)為不規(guī)則電節(jié)律所引起的心房各部位快速顫動，人群中發(fā)病率較高，并發(fā)癥較多，治療效果欠佳，且隨年齡的增長其發(fā)生率也隨之升高?；A與臨床試驗研究均表明，支配心臟的自主神經系統(tǒng)在房顫的發(fā)生和維持中發(fā)揮重要作用[1]，其作用機制可能與其影響心房肌細胞膜上多種離子通道的活動致使電生理功能紊亂有關?，F(xiàn)就近年來心臟自主神經系統(tǒng)誘發(fā)房顫與各種離子通道關系的研究進行綜述。

1心臟自主神經系統(tǒng)支配離子通道在心房的分布特點

研究已發(fā)現(xiàn)，多種離子通道如乙酰膽堿鉀離子通道(acetylcholine potassium channels,IK,ACh)[2]、鈣離子通道(calcium channel,ICa)[3]、氯離子通道(chloride channel,ICl)[4]等均受交感神經或迷走神經的影響，且這些離子通道在心房肌的分布不同。心房主要接受迷走神經支配，其主要通過乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)作用于M受體進而影響多種離子通道的活動。早在2003年Lomax等[5]就發(fā)現(xiàn)，成年大鼠左心房心肌的外向快速延遲整流(outward K+current,Ito)和內向整流鉀電流(inwardly rectifying K+channels,IK1)密度與右心房心肌相比明顯升高；而IK，ACh在竇房結的電流密度最高，右心房心肌的IK,ACh卻明顯高于左心房[6]。趙慶彥等[7]在對IK,ACh及其M受體在心房肌肺靜脈的分布也進行了研究，他們發(fā)現(xiàn)IK,ACh及其M受體在心耳的密度最高，在左心房的分布密度比右心房、肺靜脈及上腔靜脈都要高。

小電導鈣激活鉀通道(small-conductance calcium-activated potassium channels，SKCa)是鈣離子敏感性鉀通道的一種，可分為SK1、SK2、SK3三種。Tuteja等[8]系統(tǒng)研究了3種SKCa通道在心房、心室的分布特征，發(fā)現(xiàn)SK1、SK2兩種通道在心房肌細胞內表達相對較多。另有Yu等[9]對22例慢性房顫患者與29例竇律患者的心房組織研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者心房內SK1和SK2兩種通道的信使RNA及其相關蛋白的表達水平較竇性心律患者明顯下降。以上實驗研究表明，SKCa通道的表達與房顫的發(fā)生有明顯關系。

丁文軍等[10]首次以人的肺靜脈前庭組織為研究對象，從基因信使RNA轉錄及相關蛋白的表達水平分析房顫和竇律患者肺靜脈前庭組織中T型ICa(T-type ICa,ICa-T)不同亞型(α1G、α1H)的表達差異性，結果顯示，房顫患者肺靜脈前庭組織中的ICa-Tα1H亞基的表達水平較高，而α1G亞基的表達水平無明顯改變，提示肺靜脈前庭組織ICa-T不同亞型之間表達水平的差異或許與房顫的發(fā)生及維持相關。

2交感神經激活離子流與房顫

交感神經對心房肌的影響是通過其末梢釋放去甲腎上腺素作用于心肌細胞膜上的β1受體，使多種離子通道電流如Ito、IK1、L型ICa(L-type ICa,ICa-L)等發(fā)生相應的變化，繼而引起有效不應期(effective refractory period,ERP)縮短、延遲后除極、早期后除極幅度升高等，使房顫易于誘發(fā)和維持。以下主要介紹交感神經激活時引起的與房顫機制有關的幾種離子通道的變化。

2.1鉀離子通道根據鉀離子通道電位動力學的特點可將其分為延遲整流鉀通道(rapid delayed rectifier K+current,IKr)、Ito和 IK1三類，且在房顫中均有不同程度的變化。

IKr主要在動作電位的復極化過程中發(fā)揮作用，交感神經興奮性增加時，心肌細胞動作電位的復極主要是激活IKr通道使K+外流增加。張培德[11]發(fā)現(xiàn)，交感神經引起房顫的機制可能與激活IKr有關，在人心房中，由超快速延遲整流鉀通道所攜帶的K+復極電流受腎上腺素能神經的支配，其激活可縮短動作電位時程(action potential duration,APD)和ERP，誘發(fā)房顫。

Ito也是在心肌細胞動作電位復極過程中發(fā)揮作用，主要參與心肌細胞動作電位復極1期。Uemura等[12]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與正常竇律患者相比，房顫患者Ito的電流密度顯著降低，快速心房起搏犬的實驗研究[13]亦發(fā)現(xiàn)，Ito的電流密度在24 h內便可減少。 Ito是外向電流，是加速復極的電流，其活性降低僅僅是使APD和ERP延長而并非縮短，因此，其在房顫的電重構中可能不起主要作用，但房顫時Ito的這種改變可能與ICa-L通道的表達下調有關，此可能是心肌細胞的適應性改變。

IK1是心房肌復極末期的主要離子流。李妙齡等[14]發(fā)現(xiàn)，IK1電流密度增加，編碼IK1的mRNA表達水平則升高，IK1的升高可加快心房肌細胞的3期復極過程，縮短APD和ERP，因此，mRNA-KV2.1及IK1的上調可能與房顫電重構的心房ERP縮短有關。

IK，ACh是主要的內向整流鉀電流，由G蛋白激活的K+通道和K+通道亞單位組成，在心肌興奮過程中發(fā)揮重要作用。Anumonwo和Lopatin[15]研究發(fā)現(xiàn)α腎上腺素能受體激活可明顯降低心房肌細胞IK，ACh的表達。Yeh等[16]研究亦觀察到，腎上腺素能β1受體可通過激活環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A，進而增強IK，ACh的表達，而腎上腺素能α受體的激活則抑制心房肌細胞IK，ACh的表達。

SKCa是受細胞內游離鈣離子濃度及細胞膜電位影響的一類鉀離子通道，具有電壓和Ca2+依賴性，可使鈣超載的心肌細胞加速復極。目前SKCa在心肌細胞的作用機制研究尚少。

2.2ICaICa2+是心肌細胞動作電位2相平臺期的主要離子電流，主要分為兩類，即ICa-L和ICa-T。其中ICa-L對心肌的興奮-收縮機制較為重要。

Woo和Lee[3]采用電壓鉗方法證實腎上腺素能α受體經蛋白激酶C途徑可增強ICa-L，使Ca2+釋放增多，單獨使用ACh時對基礎ICa-L無明顯影響，但當ICa-L被異丙腎上腺素作用后ACh可明顯降低ICa-L的電流密度。Dzimiri[17]研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺素能β受體激活可增加鈣離子通道的開放頻率，使慢反應細胞ICa-L增加，0期除極速率和幅度增加，促進復極時鉀離子外流和鈣離子內流，從而縮短APD和ERP，誘發(fā)房顫。

Lu等[18]報道腎上腺素能β受體興奮時，牛蛙心房的ICa-T可被增強，且腎上腺素能β受體興奮亦可通過升高Ca2+濃度而間接增強ICa-T。目前交感神經作用于ICa-T的研究甚少。

2.3ICl在心肌細胞中存在4種Cl-通道：①cyclic-AMP dependent protein kinase A(PKA)介導的ICl；②內鈣激活的ICl；③ATP激活的ICl；④容量依賴性ICl。容量依賴性ICl的持續(xù)性激活使依賴于多重折返的折返型心律失常如房顫和心室纖顫等更容易發(fā)生。李業(yè)濤等[4]研究表明，在人心房肌細胞，腎上腺素能α1受體激動劑新福林可以增強容量依賴性ICl的作用，有報道[19]發(fā)現(xiàn)在兔心房肌細胞，腎上腺素能α1受體激動劑新福林抑制容量依賴性ICl但在動物模型犬的心房肌細胞新福林對容量依賴性ICl沒有作用[20]，表明腎上腺素能α1受體激動劑對容量依賴性ICl的調節(jié)可能存在種屬差異。目前交神經對其余3種容量依賴性ICl的影響尚不明確。

3迷走神經激活離子流與房顫

于付生等[21]觀察到，迷走神經興奮后釋放的神經遞質ACh作用于心房M受體，并通過G蛋白激活IK,ACh電流，增加鉀離子外流，減慢鈣離子內流，縮短ERP和APD，進而誘發(fā)房顫。趙慶彥等[22-23]在短陣快速電刺激右心房誘發(fā)房顫的實驗研究中觀察到，房顫在心房神經節(jié)叢消融后8周易誘發(fā)；消融組右心房神經密度顯著減少，但在左心房無明顯變化，說明雖然神經節(jié)叢消融后自主神經效應被排除，卻導致心房基質與離子通道發(fā)生重構。

3.1鉀離子通道Hirose等[24]發(fā)現(xiàn)迷走神經興奮誘發(fā)房顫的作用機制為激活IK，ACh通道，但其末梢釋放的遞質ACh有抑制Ca2+通道的作用，由此推斷在迷走神經介導的房顫電重構中Ca2+超載并不是唯一的機制，IK，ACh通道可能也發(fā)揮一定的作用。趙慶彥等[25]通過研究在體情況下刺激迷走神經和乙酰膽堿灌注對心房肌不同部位電生理影響發(fā)現(xiàn)，刺激迷走神經和灌注ACh均可明顯縮短APD和增加APD離散度，雖影響部位和程度有差異，但均易引起房顫。黃兵等[26]在低強度自主神經節(jié)刺激對犬心房離子電流影響的實驗中，通過對實驗組犬左上神經節(jié)叢及右前神經節(jié)叢予以6 h低強度高頻刺激、對照組犬在心房遠離神經節(jié)叢處同樣處理后發(fā)現(xiàn)，左上肺靜脈處IK,ACH電流密度和相應的通道亞單位Kir3.4蛋白水平均顯著增加。Zhao等[27]在刺激迷走神經和快速起搏肺靜脈觀察房顫時心房ERP和IK，ACh變化的實驗中觀察到，迷走神經刺激并快速起搏肺靜脈后，心房肌細胞IK，ACh電流密度顯著增加。Zhao等[28]在心肌梗死后心房內注射纈沙坦觀察IK,ACh重構的實驗研究中發(fā)現(xiàn)，房顫與心肌梗死后IK,ACh的增加相關，纈沙坦抑制心肌梗死后房顫的發(fā)作或許與其能減少IK,ACh的表達有關。

間歇性快速起搏兔肺靜脈的肌袖細胞能引起SK2 通道信使mRNA、蛋白及電流水平的增加，SK2通道向細胞膜上的轉移增加，這說明SK2通道參與快速心律失常的發(fā)生。電流增加，SK2對Ca2+敏感性增加，導致APD明顯縮短，更易誘發(fā)房性心律失常[17]。Ozgen等[29]發(fā)現(xiàn)，快速刺激兔肺靜脈周圍迷走神經引發(fā)房顫時心房內SKCa電流密度明顯升高。

迷走神經雖然對IK無直接作用，但當IK被異丙腎上腺素領先增加后，ACh可使IK降低，機制可能與其ACh抑制腺苷酸環(huán)化酶有關。

3.2ICaBosch等[30]的動物實驗發(fā)現(xiàn)，在快速心房起搏家兔模型的電重構早期，ICa-L密度下調，而且Ca2+相關mRNA水平與房顫的病程呈負相關，ICa-L組成蛋白基因表達下調是導致ICa-L密度下降、APD及ERP縮短的主要原因。黃兵等[26]在低強度自主神經節(jié)刺激下對犬心房離子電流影響的實驗中觀察到，左、右心房及左上肺靜脈處ICa-L電流密度和相應的通道亞單位CaV1.2蛋白水平顯著下降。但Wang等[31]早在1997年就發(fā)現(xiàn)，貓心房肌ACh的減少能升高ICa-L的鈣離子流，并能引起肌質網細胞內鈣離子超載，導致心房肌細胞的延遲后除極，認為這種機制可能是由于迷走神經活動消失，ACh釋放減少，引起環(huán)腺苷酸-蛋白激酶A通道的“反跳”，進而導致房性早期除極，在趙慶彥等[25]的研究過程中，大多數(shù)房顫發(fā)生在ACh灌注或刺激迷走神經時，而不是在恢復時。

3.3ICl孫強等[32]發(fā)現(xiàn)，迷走神經釋放的ACh對ICl無直接作用，但是可以通過對腎上腺素能β受體作用通路活性調節(jié)而發(fā)揮作用，其對ICl的作用與異丙腎上腺素有關，當異丙腎上腺素濃度較低時，ACh具有明顯的拮抗作用，異丙腎上腺素濃度較高時，“反跳”性刺激作用占優(yōu)勢。其機制可能是ACh與受體結合后改變了環(huán)腺苷酸生成和降解的速率，除去ACh后環(huán)腺苷酸反跳性增加，心肌對β受體激動劑敏感性升高所致。

4結語

多項研究均提示自主神經在房顫的發(fā)生及維持中起重要作用。其機制可能與交感神經興奮釋放去甲腎上腺素用于腎上腺素能受體、迷走神經釋放ACh作用于M受體，兩者相互協(xié)同作用于上述IK，ACh、SKCa等多種離子通道，進而影響房顫的發(fā)生、發(fā)展有關。然而，關于自主神經影響房顫的作用機制及更多方面的臨床應用前景尚需大量的實驗研究來證實。相信通過對自主神經進行深入研究，將會進一步明確房顫的發(fā)生及維持機制。逆轉自主神經重構將成為房顫治療的新靶點，從而指導臨床治療，改善房顫患者的預后。

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Ion Channel Basis of Atrial Fibrillation Induced by Autonomic Nervous SystemZHANGShu-juan,ZHAOQing-yan. (DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China)

Abstract：Cardiac autonomic nervous system includes the double control of vagus nerve and sympathetic nerve.Recent experimental and clinical studies suggest that autonomic nervous system plays an important role in the development and maintenance of atrial fibrillation(AF).Electrical and structural remodeling after AF prompts its maintaining and recurrence.The mechanisms may be related to the neurotransmitters released by nerve endings acting on myocardial cell membrane receptors,thereby affecting the activity of potassium,sodium and calcium and other ion channels on the cardiac cell membrane,resulting in ECG physiological function disorder.

Key words：Atrial fibrillation; Cardiology; Autonomic nerves; Ion channels

收稿日期：2015-01-30修回日期：2015-03-06編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.012

中圖分類號：R541

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)17-3102-04