桂明國 費(fèi)東生 廉志遠(yuǎn) 曹天輝 趙鳴雁

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001）

膿毒癥是重度感染、嚴(yán)重創(chuàng)傷、大面積燒傷等臨床急危重病的常見并發(fā)癥。膿毒癥是一種異質(zhì)性的、免疫網(wǎng)絡(luò)失衡造成的動態(tài)綜合征。盡管膿毒癥（sepsis）發(fā)生機(jī)制、診斷及防治措施的基礎(chǔ)與臨床研究不斷取得進(jìn)展，但其發(fā)病率及病死率仍居高不下［1，2］。早期預(yù)測膿毒癥的不良預(yù)后，并實(shí)施有效的防治措施，對有效降低膿毒癥的病死率具有重要意義。然而，血清生物標(biāo)記物檢測在膿毒癥診治中發(fā)揮著重要作用［3］，臨床常見如降鈣素原（PCT），C 反應(yīng)蛋白（CRP）等生物標(biāo)記物的檢測［4，5］。有學(xué)者提出N 末端BNP原（NT－proBNP）可作為膿毒癥患者死亡的早期預(yù)測指標(biāo)［6］。本研究旨在評價NT－proBNP這一指標(biāo)對膿毒癥患者短期預(yù)后判斷的價值，幫助臨床醫(yī)師早期重視，加強(qiáng)對高危患者的監(jiān)護(hù)及治療，以求改善預(yù)后，降低膿毒癥的病死率。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年3月至9月在哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（ICU）住院的膿毒癥149例（排除既往有嚴(yán)重心臟病、慢性心力衰竭、慢性腎衰患者），除外中途轉(zhuǎn)出ICU 和放棄治療患者，最終成功入組54 例，其中男性30 例，女性24 例，年齡（60.72±15.94）歲。按感染部位區(qū)分，肺部感染16例，腹部感染22 例，尿路感染2 例，軟組織感染2例，其他部位感染10例。根據(jù)《2012年嚴(yán)重膿毒癥與膿毒癥休克治療國際指南》［7］給予膿毒癥患者相應(yīng)治療。以入ICU 后28天為觀察終點(diǎn)，最終死亡24例，存活30例。

1.2 實(shí)驗方法 記錄入住ICU1d時的基礎(chǔ)臨床資料和APACHEⅡ評分［8，9］，測定患者入ICU 1d、3d、5d時NT－proBNP、PCT、CRP數(shù)值。肘靜脈取血2ml，使用中佳KDC－170離心機(jī)3000r／min離心20min分離血漿。NT－proBNP，PCT 檢測均采用電化學(xué)發(fā)光法，使用德國羅氏公司E411 分析儀，參考范圍分別為0.00～300.00pg／ml，0.02～0.05ng／ml，CRP 采用免疫免濁法測量，由美國貝克曼公司Immage－800分析儀測定，參考范圍為0.00～8.00ml／l。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS18.0 與SAS9.3 國際標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計學(xué)編程軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，采用ROC 曲線分析，并計算AUC及95%的可信區(qū)間（CI），計算最優(yōu)的界值（cut－off value）和相應(yīng)的靈敏度、特異度、約登指數(shù)。在校正性別、年齡、血管活性藥物應(yīng)用、肌酐清除率等影響因素的條件下，應(yīng)用Logistics回歸方法分析NT－proBNP對膿毒癥預(yù)后判斷的價值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 存活組與死亡組患者的年齡差異比較 存活組與死亡組患者的年齡的均值與標(biāo)準(zhǔn)差分別為57.90±16.65及64.25±14.57，兩組患者的年齡的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 膿毒癥患者血NT－proBNP 變化，生存組及死亡組比較。死亡組患者血膿毒癥水平普遍升高，且隨時間動態(tài)變化，入室第3天達(dá)高峰，第5天逐漸回降。膿毒癥患者存活組與死亡組血NT－proBNP 比較：入ICU 后第1、3、5天死亡組的NT－proBNP水平均高于存活組，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＜0.05），見表1，圖1。

表1 存活組與死亡組入ICU不同時間點(diǎn)血漿NT＿proBNP水平比較Table 1 Comparison of NT－proBNP between survival group and death group

圖1 兩組不同時間點(diǎn)NT－proBNP水平的柱狀圖Figure 1 Histogram of two groups'NT－proBNP at different points

2.3 入ICU 后第1、3、5天的各指標(biāo)ROC 曲線分析APACHE 評分比其他三種指標(biāo)的診斷能力強(qiáng)。PCT、CRP與第1天NT－proBNP 水平的診斷能力較弱（P 均＞0.05 無統(tǒng)計學(xué)意義）。第3 天、第5 天NT－proBNP的ROC 曲線與APACHE 評分的ROC曲線較接近，第3 天NT－proBNP 的ROC 曲線下AUC值（0.794）優(yōu)于第5日所測AUC 值（0.771），見表2。第3天NT－proBNP 水平能較好反應(yīng)膿毒癥患者短期預(yù)后（其能力略遜于APACHE 評分AUC 值0.822），其界值為：2977.500，靈敏度：0.708，1－特異度：0.767，約登指數(shù)：0.475。

表2 不同指標(biāo)不同時間點(diǎn)的AUC值及AUC值的置信區(qū)間Table 2 The AUC value and confidence interval of different index at different points

2.4 NT－proBNP 3d與APACHE II評分比較分析如圖2，表3，NT－proBNP3d 與APACHE 評分兩指聯(lián)合診斷的準(zhǔn)確度優(yōu)于兩種指標(biāo)的單獨(dú)結(jié)果（圖2）。NT3－APACHE 聯(lián)合的AUC 值 為0.860，高 于NT－proBNP3d和APACHE評分，但是各種指標(biāo)之間的差異并不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P 均＞0.05）。

表3 NT＿proBNP 3d與APACHE評分的AUC值比較Table 3 The AUC and P value of NT－proBNP and APACHE II score

圖2 NT＿proBNP 3d與APACHE評分聯(lián)合診斷的ROC曲線Figure 2 The ROC curves for combined diognosis of NT－proBNP 3dand APACHE II score

3 討論

膿毒癥（sepsis）是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征。其發(fā)病情兇險，病死率高，已經(jīng)對人類健康造成巨大威脅［10］。2002年歐美國家多個組織共同發(fā)起并簽署“巴塞羅那宣言”，多年來不斷更新膿毒癥治療指南即SSC指南，以改進(jìn)膿毒癥的治療措施，降低膿毒癥的死亡率，SSC 指南于2012年再次修訂。然而新觀念及治療措施的提出并沒有顯著降低膿毒癥患者的病死率（死亡率仍高達(dá)30%以上）［11，12］。本研究入組54 例膿毒癥患者其中死亡24 例，死亡率44.4%，與此趨勢大致相符。關(guān)于膿毒癥預(yù)警指標(biāo)的研究近年來屢見不鮮，CRP 和PCT 作為細(xì)菌感染的臨床監(jiān)測指標(biāo)已被廣泛認(rèn)可［13，14］，本研究結(jié)果顯示PCT 和CRP對膿毒癥預(yù)后判斷未見統(tǒng)計學(xué)意義。膿毒癥的病因病機(jī)復(fù)制，病情進(jìn)展多變，僅從CRP，PCT這些細(xì)菌感染的臨床監(jiān)測指標(biāo)評估病情，展望膿毒癥預(yù)后，其證據(jù)尚不充足。

NT－proBNP 和 腦利鈉肽（BNP）同屬利鈉肽家族，可維持循環(huán)系統(tǒng)的容量、滲透壓和壓力的穩(wěn)態(tài)。心肌細(xì)胞受壓力負(fù)荷，容量負(fù)荷刺激后形成BNP 前體（proBNP），proBNP在內(nèi)切酶的作用下形成有生物活性的BNP 和無生物活性的NT－proBNP。BNP 清除主要與BNP 清除受體結(jié)合，NT－proBNP清除主要由腎小球濾過，故其濃度受腎功能影響較大。NTproBNP作為評估患者心臟功能的可靠生物標(biāo)記物已有諸多認(rèn)識［15，16］，近年來NT－proBNP 與膿毒癥的相關(guān)研究也日漸增多。膿毒癥表現(xiàn)為全身炎癥反應(yīng)綜合征，大量炎癥介質(zhì)（如腫瘤壞死因子α，白介素1β等）的釋放和內(nèi)毒素的產(chǎn)生不但可導(dǎo)致心臟功能抑制，而且可以影響心血管系統(tǒng)對兒茶酚胺的敏感性，破壞循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)，其損害可能介導(dǎo)BNP 基因的表達(dá)，并損及心臟，腎臟功能，導(dǎo)致膿毒癥患者中NTproBNP水平增高。此外，NT－proBNP水平增高可能還受膿毒癥時液體復(fù)蘇，機(jī)械通氣，血管活性藥應(yīng)用，CRRT 等治療因素的影響［17］。本次研究所見NTproBNP水平于入ICU 后第1、3、5天呈動態(tài)變化，生存組與死亡組有明顯差異，可能是膿毒癥中機(jī)體穩(wěn)態(tài)被打破的側(cè)面反應(yīng)，心臟，腎臟等臟器功能受損，循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致NT－proBNP水平變化明顯。研究中第3天NT－proBNP水平在生存組與死亡組間差異最為明顯，一方面說明部分患者入ICU 后給與集束化治療和最初的48小時強(qiáng)化治療是有效的，另一方面說明部分患者病情嚴(yán)重，已有發(fā)展為MODS等惡化趨勢甚至不可逆轉(zhuǎn)之可能，臨床醫(yī)生有必要重新評估患者病情嚴(yán)重程度，并及時調(diào)整治療手段。

急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)（APACHEⅡ評分系統(tǒng)）是目前應(yīng)用較為成熟的和廣泛的危重病病情評價系統(tǒng)［18，19］，但其需要獲得的指標(biāo)項目較多，無法簡單快速得出結(jié)果。與之相比NT－proBNP水平測定方便，快速，并可重復(fù)測定，除了對傳統(tǒng)意義上的心功能診治貢獻(xiàn)外［20］，已有相關(guān)研究表明血清NTpro－BNP水平與APACHEⅡ評分呈正相關(guān)，是膿毒癥患者預(yù)后評價的較好指標(biāo)。相關(guān)研究表明多種生物標(biāo)記物或評分系統(tǒng)的聯(lián)合測定可提高膿毒癥患者預(yù)后的準(zhǔn)確性。

4 結(jié)論

動態(tài)監(jiān)測NT－proBNP水平對判斷膿毒癥預(yù)后的意義在本研究中得到了肯定。隨著人們對膿毒癥理解和認(rèn)識的提高，臨床醫(yī)生有望更好地解讀NTproBNP水平變化，結(jié)合其他生物學(xué)標(biāo)記物和病情判斷評分，為改善膿毒癥患者的最終預(yù)后，提高患者生存率做出更大的貢獻(xiàn)。

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