許長(zhǎng)青

(武警北京總隊(duì)醫(yī)院，北京 100027)

健肝散聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎療效及對(duì)YMDD變異的影響

許長(zhǎng)青

(武警北京總隊(duì)醫(yī)院，北京 100027)

目的探討健肝散聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎療效及對(duì)酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸(YMDD)變異的影響。方法將94例慢性乙型肝炎患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，對(duì)照組47例采用拉米夫定治療，觀察組47例采用健肝散聯(lián)合拉米夫定治療，比較2組治療效果。結(jié)果治療后2組肝組織炎癥活動(dòng)度均明顯改善(P均<0.05)，且觀察組改善情況明顯好于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組治療3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組，YMDD變異率、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素水平均明顯低于對(duì)照組，2組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論健肝散聯(lián)合拉米夫定是治療慢性乙型肝炎的有效藥物，可明顯改善YMDD變異和肝組織炎癥活動(dòng)度，提高HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，安全性較高，值得臨床推廣使用。

健肝散；拉米夫定；慢性乙肝；酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸變異

慢性乙型肝炎(簡(jiǎn)稱乙肝)是臨床常見病癥，臨床表現(xiàn)為乏力、畏食、惡心、腹脹、肝區(qū)疼痛等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可造成肝損害，進(jìn)而危及患者的生命。臨床治療慢性乙肝的方法有多種，藥物治療較為常見[1]。拉米夫定是核苷類似物，對(duì)病毒DNA鏈的合成和延長(zhǎng)有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，用于治療慢性乙肝效果顯著[2]。健肝散是一種純中藥制劑，具有扶正解毒之效，可用于慢性乙肝的治療，有助于改善肝功能[3]。2010年11月—2013年11月，筆者觀察了健肝散聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙肝的療效及對(duì)酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸(YMDD)變異的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇本院上述時(shí)期診治的慢性乙肝患者94例，均符合2010年12月制定的《慢性乙型肝炎防治指南》臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，經(jīng)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查確診，排除患有其他器質(zhì)性疾病、血液性疾病、免疫性疾病、感染性疾病、精神疾病、腫瘤疾病、藥物過敏者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：對(duì)照組47例，男31例，女16例；年齡26～57(38.9±6.4)歲；體質(zhì)量41～72(50.6±7.8)kg；病程1～10(4.3±1.7)年。觀察組47例，男30例，女17例；年齡25～58(37.1±6.5)歲；體質(zhì)量40～73(50.8±7.2)kg；病程1～11(4.2±1.8)年。2組性別、年齡、體質(zhì)量、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。此次研究已取得患者及家屬知情同意并簽訂知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)通過。

1.2方法 對(duì)照組給予拉米夫定(福建廣生堂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20113025)口服，100 mg/次，1次/d，療程12個(gè)月。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予健肝散口服(組方：生曬參20 g、生黃芪40 g、紫丹參40 g、制苦參20 g、炒枳實(shí)20 g、茵陳10 g、制香附10 g、廣郁金20 g、炒柴胡10 g、生白芍10 g，將藥物打成粗粒，制成袋泡劑，由海安中醫(yī)院制劑室生產(chǎn)，批號(hào)：蘇藥制字Z04000113，10 g/袋)，每次1袋，用沸水浸泡，取汁100 mL口服，3次/d，療程12個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) 觀察2組治療3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月HBV DNA轉(zhuǎn)陰情況、YMDD變異情況，比較2組治療前、治療3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素水平差異，記錄2組治療前后肝組織炎癥活動(dòng)度、不良反應(yīng)情況。慢性乙肝患者肝組織炎癥活動(dòng)度的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[5]：G0為沒有炎癥，G1為輕微炎癥，G2為輕度炎癥，G3為中度炎癥，G4為重度炎癥。

2 結(jié) 果

2.12組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況比較 觀察組治療3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月時(shí)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組HBV DNA轉(zhuǎn)陰情況比較 例(%)

2.22組YMDD變異情況比較 觀察組治療3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月時(shí)YMDD變異率明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組YMDD變異情況比較 例(%)

2.32組肝功能指標(biāo)改變情況比較 2組治療后各時(shí)間段肝功能指標(biāo)均顯著低于治療前(P均<0.05),且觀察組治療3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月時(shí)谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素水平均明顯低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

2.42組治療前后肝組織炎癥活動(dòng)度比較 治療后，2組肝組織炎癥活動(dòng)度均明顯改善(P均<0.05)，且觀察組改善情況明顯好于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表3 2組肝功能指標(biāo)改變情況比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

2.52組不良反應(yīng)比較 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

3 討 論

臨床上對(duì)于乙肝病毒檢測(cè)為陽性、病程超過半年或發(fā)病日期不明確而臨床有慢性肝炎表現(xiàn)者均可診斷為慢性乙肝[6]。該病臨床表現(xiàn)為乏力、畏食、惡心、腹脹、肝區(qū)疼痛等，患者肝大、質(zhì)地呈中度硬度、有輕壓痛，病情較重者可伴有慢性肝病面容、蜘蛛痣、肝掌、脾大，肝功能可時(shí)有異?；虺掷m(xù)異常[7]。慢性乙肝是臨床常見的傳染性疾病，可明顯影響到患者的肝功能，大幅降低患者的生活質(zhì)量[8]，嚴(yán)重時(shí)可危及患者的生命。近年來，慢性乙肝的發(fā)病率持續(xù)升高，嚴(yán)重影響著公眾的身體健康。

表4 2組治療前后肝組織炎癥活動(dòng)度比較 例(%)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表5 2組不良反應(yīng)比較 例(%)

臨床治療慢性乙肝的方法有多種，目前仍以藥物治療為主[9]。拉米夫定是臨床應(yīng)用中療效較好的、具代表性的核苷類似物。核苷酸是合成人體遺傳物質(zhì)DNA和RNA的原料，核苷類似物在結(jié)構(gòu)上模擬核苷酸的結(jié)構(gòu)，但卻不具有核苷酸的功能[10]。因此在DNA合成過程中，核苷類似物可以摻入進(jìn)去，但卻不能合成有正常功能的核酸鏈，從而使病毒的復(fù)制終止。拉米夫定模擬的是胞嘧啶，其結(jié)構(gòu)與人的天然胞嘧啶不同，只能作用于病毒，而對(duì)人體沒有明顯不良影響。其作用機(jī)制為抑制病毒DNA多聚酶和逆轉(zhuǎn)錄酶活性，并對(duì)病毒DNA鏈的合成和延長(zhǎng)有競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。拉米夫定的主要作用位點(diǎn)為HBV RNA指導(dǎo)的DNA聚合酶，而YMDD是DNA聚合酶結(jié)合底物去氧核苷三磷酸合成DNA所需的重要序列，也是拉米夫定抗病毒治療的變異區(qū)域。經(jīng)拉米夫定治療后，HBV DNA多聚酶結(jié)構(gòu)C區(qū)的YMDD基因序列會(huì)發(fā)生變異，出現(xiàn)逃避拉米夫定的耐藥株，使得拉米夫定治療效果逐漸降低[11]。

健肝散是臨床治療慢性乙肝的新藥，生曬參具有大補(bǔ)元?dú)?、益血、養(yǎng)心安神的作用，能調(diào)節(jié)神經(jīng)、心血管及內(nèi)分泌系統(tǒng)，促進(jìn)機(jī)體物質(zhì)代謝及蛋白質(zhì)和RNA、DNA的合成，還可以補(bǔ)脾益肺，安神增智。生黃芪為補(bǔ)氣要藥，具有補(bǔ)一身之氣，兼有升陽、固表止汗、排膿生肌、利水消腫的作用。紫丹參補(bǔ)心，生血，養(yǎng)心，定志，安神。制苦參有清熱燥濕、殺蟲的功效。炒枳實(shí)主治積滯內(nèi)停、痞滿脹痛、大便秘結(jié)、瀉痢后重等病癥。茵陳具有清熱利濕、退黃等功效。制香附具有疏肝理氣、調(diào)經(jīng)止痛的功效。廣郁金具有活血止痛、行氣解郁、清心涼血、利膽退黃的功效。炒柴胡具疏肝利膽、疏氣解郁、散火之功效。生白芍具有養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、平肝陽的功效。諸藥合用，不僅可以直接抗病毒，還可調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)部細(xì)胞免疫和體液免疫，能間接起到綜合調(diào)整的作用，具有延緩乙肝病毒YMDD變異的效果[12]。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組肝組織炎癥活動(dòng)度均明顯改善，且觀察組改善情況明顯好于對(duì)照組；觀察組治療3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月時(shí)HBV DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組，YMDD變異率、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素水平均明顯低于對(duì)照組。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示健肝散聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙肝效果明顯好于單用拉米夫定，具有較高的安全性。

綜上所述，健肝散聯(lián)合拉米夫定是治療慢性乙肝的有效藥物，可明顯改善YMDD變異和肝組織炎癥活動(dòng)度，提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，安全性較高。但本研究樣本量較少，觀察時(shí)間較短，仍需要進(jìn)一步探討。

[1] 黃成志. 阿德福韋酯與其他藥物聯(lián)合治療乙肝的研究進(jìn)展[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,23(27):3073-3075

[2] 康海燕,李鐵牛,曹雪改,等. 聚乙二醇干擾素單藥及聯(lián)合拉米夫定治療e抗原陰性慢性乙肝療效觀察[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,23(31):3455-3457

[3] 代海峰,季瑜. 健肝散聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙肝104例及其對(duì)YMDD變異的影響[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2014,22(10):588-590

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J]. 傳染病信息,2011,24(1):3-15

[5] 劉興祥,李桂珍,徐云芳,等. 慢性乙型肝炎患者血清HBV DNA、HBeAg與肝組織HBcAg及炎癥分級(jí)的關(guān)系[J]. 臨床肝膽病雜志,2013,29(12):919-921

[6] Kumar M,Singh T,Sinha S. Chronic hepatitis B virus infection and pregnancy[J]. J Clin Exp Hepatol,2012,2(4):366-381

[7] 曾鋼,吳斌,李彩東,等. 308例慢性乙肝患者血清HBV DNA載量與肝功能及HBV-M檢測(cè)結(jié)果分析[J]. 國際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志,2013,34(14):1908-1910

[8] 崔建豐. 乙肝肝硬化患者的生活質(zhì)量調(diào)查[J]. 中國繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,2014,6(3):34-35

[9] 金宇. 慢性乙肝的非核苷類藥物治療初探[J]. 中國當(dāng)代醫(yī)藥,2011,18(6):147

[10] 占美,吳逢波,吳斌,等. 替比夫定與拉米夫定比較治療慢性乙肝療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J]. 中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2011,11(1):101-105

[11] 游選旺,唐畢華,黃健,等. 拉米夫定和α-干擾素序貫治療對(duì)慢乙肝患者拉米夫定耐藥突變的抑制作用[J]. 山東醫(yī)藥,2011,51(9):48-49

[12] 徐學(xué)琴,王平,閆國立,等. 中藥聯(lián)合干擾素對(duì)慢性乙肝患者血清乙肝表面抗原及乙肝病毒e抗原影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J]. 中國全科醫(yī)學(xué),2012,15(2A):462-464

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.36.026

R512.62

B

1008-8849(2015)36-4058-03

2015-04-30