魏曉宇 田文廣 袁喆

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院感染科，重慶 402100；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，重慶 400016）

結(jié)核病是嚴(yán)重危害人類健康的一種疾病，而且已經(jīng)成為世界性的公共衛(wèi)生問題，引起國際社會(huì)的極大關(guān)注。我國結(jié)核病疫情非常嚴(yán)重，是全球22 個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）《耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核?。?010 全球監(jiān)測(cè)與反應(yīng)報(bào)告》資料，2008年全球范圍內(nèi)有44 萬人患有耐多藥結(jié)核病，其中1／3 已經(jīng)死亡。當(dāng)前耐藥結(jié)核病尤其是耐多藥結(jié)核病呈現(xiàn)全球流行趨勢(shì)。我國耐藥情況嚴(yán)重，被WHO 列入特別引起警示的國家和地區(qū)之一。因此，我們參照《結(jié)核病耐藥監(jiān)測(cè)指南》，對(duì)重慶渝西地區(qū)門診以及住院患者的747株細(xì)菌進(jìn)行藥敏試驗(yàn)以了解其耐藥情況，評(píng)價(jià)重慶渝西地區(qū)結(jié)核病控制狀況，以為指導(dǎo)下一步結(jié)核病控制策略提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2009年1月～2012年12月重慶渝西地區(qū)疾病控制中心及我院門診、住院的肺結(jié)核痰涂片、痰培養(yǎng)陽性患者的臨床資料（包括一般情況、用藥史等），檢測(cè)到結(jié)核分枝桿菌747株，并對(duì)菌株進(jìn)行鑒定及耐藥性檢測(cè)。納入標(biāo)準(zhǔn)：初治涂陽肺結(jié)核患者：既往未用過或試用過抗結(jié)核藥物治療；應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療＜1 個(gè)月的涂陽肺結(jié)核患者。復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者：使用抗結(jié)核藥物治療≥1 個(gè)月的患者。所有入組患者中男性610 例，女性137 例，平均年齡49.9歲；初治患者638例，復(fù)治109例。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法 采用世界衛(wèi)生組織／國際防癆和肺病聯(lián)合會(huì)（WHO／IUATLD）推薦的比例法檢測(cè)上述所有分離、培養(yǎng)得到的分枝桿菌對(duì)異煙肼（INH，H）、利福平（RFP，R）、乙胺丁醇（EMB，E）、鏈霉素（SM，S）、氧氟沙星（OFx，O）、卡那霉素（Km，K）等藥物的敏感性，操作方法按照《結(jié)核病診斷實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》［1］進(jìn)行。

1.3 耐藥定義［2］單耐藥：對(duì)1 種抗結(jié)核藥物耐藥；多耐藥：對(duì)2 種或2 種以上的抗結(jié)核藥物耐藥（不包括同時(shí)耐INH、RFP）；耐多藥：至少同時(shí)對(duì)INH 和RFP 耐藥；泛耐藥：至少同時(shí)對(duì)INH 和RFP 耐藥，還對(duì)任何氟喹諾酮類藥物以及3 種注射藥（卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素）中任意一種耐藥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總耐藥率及初始與復(fù)治耐藥率檢測(cè)結(jié)果 747株臨床分離的結(jié)核分枝桿菌中，637株對(duì)H、R、S、E、D、K 等6種抗結(jié)核藥物全部敏感（表1）。對(duì)1種以上藥物耐藥者為147 株，總耐藥率為19.7%（147／747株），初治耐藥率為17.6%，復(fù)治耐藥率為31.8%，且其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝12.027，P＝0.001）。

表1 747例初治耐藥和復(fù)治耐藥情況［n（×10－2）］Table 1 The initial and acquired resistance rate

2.2 多耐藥檢測(cè)結(jié)果 747株結(jié)核分枝桿菌分離株中，多耐藥菌株有18 株，多耐藥率為2.4%（18／747株）；其中初始多耐藥率為1.9%（12／637株），復(fù)治多耐藥率為5.5%（6／110 株），復(fù)治多耐藥率髙于初始多耐藥率，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝5.086，P＝0.024）。18株結(jié)核分枝桿菌多耐藥菌株中，有8種不同的多耐藥形式。初治耐藥中以INH＋SM 為主，其次為RFP＋OFX；而復(fù)治耐藥以RFP＋OFX 及SM＋KM 為主。

2.3 耐多藥、廣泛耐多藥檢測(cè)結(jié)果 747株結(jié)核分枝桿菌分離株中，MDR 菌株有51株，MDR 率為6.8%（51／747株）。初始MDR 率為5.5%（35／637株），復(fù)治MDR 率為14.5%（16／110株），復(fù)治MDR 率高于初始MDR 率，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝12.08，P＝0.001，表2）。51株MDR 菌株中共有12種耐藥形式，其中僅耐INH 和RFP的菌株有9株（17.6%），耐3 種藥的有14 株（27.5%），耐4 種藥的有14 株（27.5%），耐5種藥的有10株（19.6%），耐6種藥的有3株；為XDR 菌株的有4株，XDR 率為0.54%（4／747株）。

表2 耐多藥、泛耐藥情況［n（×10－2）］Table 2 The multi－drug and extensively－drug resistance rate

2.4 耐藥順位 總的一線抗結(jié)核藥物耐藥順位為：INH（10.4%）、RFP（10.4%）、SM（9.6%）、EMB（4.6%）；初治一線抗結(jié)核藥物耐藥順位 為：RFP（9.4%）、INH（8.9%）、SM（9.1%）、EMB（3.9%）；復(fù)治耐藥：INH（16.4%）、RFP（19.1%）、SM（14.1%）、EMB（8.2%）；其中除SM 外，一線藥物初治耐藥與復(fù)治耐藥率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.837和5.19，均P＜0.05，表3）。

表3 747株結(jié)核分枝桿菌耐藥情況［n（×10－2）］Table 3 The drug resistance

3 討論

3.1 重慶渝西地區(qū)結(jié)核病耐藥情況 本研究結(jié)果顯示，本地區(qū)2009年1月～2012年12月入住患者的總耐藥率為19.7%，初治耐藥率為17.6%，復(fù)治耐藥率為31.8%，初治耐藥率明顯低于復(fù)治耐藥率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這與大部分報(bào)道結(jié)果相一致，提示本地區(qū)總耐藥率顯著低于吳巨飛等報(bào)道的2012年江蘇鹽城市［3］的總耐藥率（30.9%），且低于2007～2008年全國結(jié)核病耐藥性基線調(diào)查報(bào)告［4］的37.79%。陳誠等［5］報(bào)道，2013年耐藥率最高的是內(nèi)蒙古自治區(qū)（44.8%），最低的是上海市（18.0%）。本研究結(jié)果顯示，本地區(qū)初治耐藥率為17.6%，低于浙江［6］的26.6%、杭州市［7］的30.77%和遼寧?。?］的42.1%，高于成都［8］的12.82%和上海市［5］的14.5%；復(fù)治耐藥率為31.8%，低于2013年陳誠等［5］報(bào)道黑龍江省的67.7%、內(nèi)蒙地區(qū)的65.3%和山東的50.0%，與閆雪梅等［9］報(bào)道2011～2012年新疆南疆地區(qū)的33.2%和第5次全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告患者耐藥率的35.9%［10］基本相符；與劉英等［11］報(bào)道的重慶地區(qū)2005年3月～2007年6月的耐藥率（40.8%）明顯降低，說明我地區(qū)抗結(jié)核治療的有效性，為重慶地區(qū)抗結(jié)核治療作出了巨大貢獻(xiàn)。

3.2 耐藥順位 本研究結(jié)果顯示，一線抗結(jié)核藥物耐藥順位 為INH（10.4%）、RFP（10.4%）、SM（9.6%）和EMB（4.0%），較2005年劉潔等［12］報(bào)道的平均耐藥率 順位由高到低是SM（9.1%）、INH（8.3%）、RFP（6.2%）、EMB（3.6%），與成都［13］地區(qū)報(bào)道的基本一致；與2008年林輝等［14］報(bào)道的INH、RFP、SM 和EMB 初治耐藥率分別為10%、7.4%，12.6%和2.6%，與羅丹報(bào)道［15］的廣西地區(qū)1611株結(jié)核分枝桿菌對(duì)6 種抗結(jié)核藥物的耐藥率順位由高到低依次為INH（11.55%）、RFP（7.88%）、SM（7.26%）、EMB（4.35%）、OFX（2.67%）和 KM（0.43%）基本相當(dāng)。但我地區(qū)復(fù)治耐藥率顯著低于林輝的報(bào)道，說明我地區(qū)結(jié)核病治療效果好；這可能與病人早期使用正規(guī)的聯(lián)合治療有關(guān)。從我地區(qū)耐藥情況報(bào)告分析顯示，復(fù)治耐INH、RFP 耐藥率高，INH、RFP這兩種藥用藥時(shí)間長，不規(guī)律用藥的機(jī)會(huì)增加，造成這兩種藥物的高耐藥率。因此，醫(yī)務(wù)工作者要慎重制定抗癆方案，同時(shí)做好宣傳和督導(dǎo)，讓患者在早期、適量、規(guī)律、全程、聯(lián)合的原則下完成抗癆療程，以減少耐藥率的產(chǎn)生。我區(qū)對(duì)一線藥物耐藥菌株表現(xiàn)為INH、RFP耐藥為主，這與樂海鷹［16］報(bào)道的耐藥率（16.65%、14.24%）基本相一致；且復(fù)治耐藥中INH、RFP的耐藥率高于初治耐藥，這與大部分報(bào)道相一致，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

本研究還發(fā)現(xiàn)，SM 耐藥率顯著低于林建［17］報(bào)道福建地區(qū)的16.78%，以及吳巨飛等報(bào)道的21.56%，這可能與SM 副反應(yīng)大、可引起神經(jīng)性耳聾以及肌肉給藥等方式限制了藥物使用的依叢性，給SM 的使用帶來一定的局限性，而使得近年來我地區(qū)SM 減少，所以出現(xiàn)較其它地區(qū)耐藥率低的現(xiàn)象。因此，在我地區(qū)初治耐SM 的結(jié)核病病人中，可采用INH、RFP、EMB及SM 進(jìn)行治療。

3.3 結(jié)核病耐藥原因與防治對(duì)策 2010年3月，WHO 發(fā)布了《耐多藥結(jié)核病和廣泛耐藥結(jié)核?。?010年全球監(jiān)測(cè)與反應(yīng)報(bào)告》，估計(jì)2008年全球約有940萬例新發(fā)結(jié)核病例，44 萬MDR－TB病例，將近一半的MDR－TB病例發(fā)生在中國和印度。初治、復(fù)治肺結(jié)核耐藥率分別為17%和35%，耐多藥率分別為2.9%和15.3%。Singh等［18］等報(bào)道MDR－TB 感染率每年均漸漸增加，已達(dá)到10%左右，情況已發(fā)展至比較嚴(yán)重的地步。本研究發(fā)現(xiàn)，我區(qū)耐多藥菌株為18株，耐多藥率為6.8%，其中初治耐多藥率為5.5%，復(fù)治耐多藥率為14.5%，且復(fù)治耐藥顯著高于初治耐藥；高于郝曉剛等［19］報(bào)道的耐多藥率5.13%、初始耐多藥率1.44%；復(fù)治耐多藥率（15.4%），低于全國第5 次流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果的34.88%［10］，耐多藥水平顯著低于林輝等［19］報(bào)道的2008年重慶地區(qū)的耐多藥率［7.3%（79／1089例）］；初治耐多藥率為4.1%，復(fù)治耐多藥率為26.5%。盡管如此，由于社會(huì)的高度發(fā)展，人口流動(dòng)性大，可能會(huì)致使結(jié)核病的耐藥率上升，因耐多藥肺結(jié)核具有治療時(shí)間長、難度大、費(fèi)用高、治愈率低、死亡率高等特點(diǎn)，故耐藥結(jié)核病的不斷蔓延和擴(kuò)散已經(jīng)成為我國結(jié)核病控制面臨的巨大挑戰(zhàn)，耐藥結(jié)核病的控制已經(jīng)刻不容緩。因此，我們?nèi)栽摷訌?qiáng)結(jié)核病人尤其是耐藥結(jié)核病人的防治、宣傳等工作，以利于我地區(qū)甚至全球結(jié)核病的防治。

本研究發(fā)現(xiàn)，我區(qū)結(jié)核病泛耐藥率為0.54%，低于第5次全國結(jié)核病流行抽查報(bào)告的0.68%，高于成都地區(qū)報(bào)道的0.38%。因此，渝西地區(qū)耐藥水平處于中間水平。對(duì)泛耐藥菌株一般情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，泛耐藥菌株主要分布于農(nóng)村，發(fā)現(xiàn)耐藥可能與患者不正規(guī)治療、經(jīng)濟(jì)能力以及療程不足等密切相關(guān)。因此，加強(qiáng)耐藥結(jié)核病管理，有利于結(jié)核病的防治。而實(shí)施以患者為中心的保障性政策，加強(qiáng)流動(dòng)人口、貧困人群、羈押人群等重點(diǎn)人群的結(jié)核病防治工作，對(duì)貧困結(jié)核病患者給予醫(yī)療、生活救助，以減輕患者負(fù)擔(dān)。對(duì)居住在農(nóng)村的結(jié)核病患者，需將結(jié)核病防治落實(shí)到社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院）或是社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站，杜絕病人失訪；同時(shí)需要充分利用各種資源和渠道，采取多種形式使公眾充分認(rèn)識(shí)結(jié)核病防治的嚴(yán)峻形勢(shì)，做好社會(huì)動(dòng)員工作，提高患者依從性，指導(dǎo)患者規(guī)律、全程服藥，以利于結(jié)核病疫情的控制。

4 結(jié)論與展望

本研究結(jié)果顯示，渝西地區(qū)結(jié)核病耐藥水平處于中間水平，因此我們應(yīng)加 強(qiáng)對(duì)結(jié)核病的管理和治療。由于本研究的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)來自于我地區(qū)，因此具有一定的局限性；在下一步研究中，可進(jìn)一步擴(kuò)大地域性，從而更加全面地反應(yīng)結(jié)核病耐藥情況，為結(jié)核病的防治提供更可靠的科學(xué)依據(jù)。

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