朱　艷(綜述)，柏根基(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院影像科，江蘇 淮安 223300)

擴(kuò)散加權(quán)成像聯(lián)合甲胎蛋白在肝癌術(shù)后療效評(píng)價(jià)中的研究進(jìn)展

朱艷△(綜述)，柏根基※(審校)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院影像科，江蘇 淮安 223300)

摘要：肝細(xì)胞癌(HCC)患者術(shù)后的及時(shí)隨訪以及療效的準(zhǔn)確判斷是提高患者整體生存率的關(guān)鍵。擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)是目前應(yīng)用較為廣泛的功能影像方法，其可以優(yōu)先于腫瘤形態(tài)學(xué)的改變，從微觀角度監(jiān)測(cè)細(xì)胞密度或腫瘤血管的變化來(lái)評(píng)價(jià)HCC治療后的效果；而甲胎蛋白是臨床診斷及監(jiān)測(cè)HCC療效較為成熟的血清學(xué)指標(biāo)。該文就DWI聯(lián)合甲胎蛋白檢測(cè)評(píng)價(jià)HCC治療效果的研究進(jìn)展予以綜述。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性肝癌；磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像；甲胎蛋白；療效評(píng)價(jià)

efficacy

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是肝臟最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腫瘤之一，居全球常見(jiàn)惡性腫瘤第6位，癌癥相關(guān)死亡原因第3位[1]。相關(guān)研究表明，外科手術(shù)切除仍是治療肝癌的首選方法，但約75%的肝癌在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會(huì)[2]，而介入治療成為不可切除的中晚期肝癌的主要治療手段。由于肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，所以肝癌治療后準(zhǔn)確判斷療效、及時(shí)隨訪、監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移對(duì)于延長(zhǎng)患者整體生存期非常重要[3-5]。傳統(tǒng)的影像學(xué)方法已不適于早期療效的判斷，而目前以擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)技術(shù)為代表的功能影像能夠先于解剖形態(tài)的改變發(fā)現(xiàn)細(xì)胞密度及微環(huán)境的變化，可及時(shí)有效地判斷病灶情況。甲胎蛋白的定期監(jiān)測(cè)也是HCC治療后必不可少的檢查，但是血清甲胎蛋白的變化并不是對(duì)所有HCC患者均有適用價(jià)值?，F(xiàn)就DWI結(jié)合甲胎蛋白檢測(cè)在HCC療效評(píng)價(jià)方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1DWI

1.1擴(kuò)散的原理擴(kuò)散是一種物理現(xiàn)象，它描述的是分子在微觀結(jié)構(gòu)中的隨機(jī)熱運(yùn)動(dòng)。在生物組織中，水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)存在于細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外及血管中，因此水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)會(huì)受到細(xì)胞生物特性、細(xì)胞密度及微循環(huán)結(jié)構(gòu)等影響。細(xì)胞內(nèi)水分子的擴(kuò)散因缺乏自然屏障，相對(duì)于細(xì)胞外及血管內(nèi)的水分子更容易受限。從組織病理學(xué)的角度來(lái)說(shuō)，擴(kuò)散受限是因?yàn)榧?xì)胞密度的增高，如腫瘤、膿腫、纖維化及細(xì)胞毒性水腫等；相反，擴(kuò)散相對(duì)自由或加快是由于細(xì)胞密度降低、細(xì)胞膜破壞，如囊腫、壞死等[6-7]。

1.2DWI的技術(shù)與原理DWI技術(shù)是在原有脈沖序列(T2加權(quán)自旋回波序列)的基礎(chǔ)之上，施加2個(gè)擴(kuò)散敏感梯度(位于180°重聚焦射頻脈沖的兩側(cè))，位于重聚焦脈沖之前的擴(kuò)散敏感梯度是相位編碼梯度，位于重聚焦脈沖之后的擴(kuò)散敏感梯度是重相位梯度，這兩個(gè)梯度序列可以增加序列對(duì)水分子運(yùn)動(dòng)的敏感性。由于組織中水分子擴(kuò)散受限，將會(huì)引起T2信號(hào)的衰退，在圖像上反應(yīng)為重T2信號(hào)，而信號(hào)衰退的程度與水分子擴(kuò)散受限程度呈正相關(guān)[8]。DWI是依據(jù)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)而進(jìn)行的一種功能影像檢測(cè)方法。臨床上常用表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)來(lái)定量測(cè)量水分子在不同方向上的擴(kuò)散速度和范圍。ADC值的計(jì)算分析通常應(yīng)用的是磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)工作站中附帶的軟件，通過(guò)計(jì)算一副圖像中每一像素的ADC值，繪制出一副ADC圖[6,8]。

ADC測(cè)量時(shí)，首先要在目標(biāo)圖像上選取一個(gè)感興趣區(qū)域，工作站中的計(jì)算機(jī)可以自動(dòng)測(cè)出興趣區(qū)的ADC值，若ADC值偏低說(shuō)明擴(kuò)散受限，DWI圖像上顯示為高信號(hào)[2,5]。在分析一副彌散圖像時(shí)，放射科醫(yī)師通常會(huì)將影像上的彌散結(jié)果與細(xì)胞外水分子的擴(kuò)散相關(guān)聯(lián)，理論上組織內(nèi)細(xì)胞密度越高，DWI所能監(jiān)測(cè)到的細(xì)胞外水分子擴(kuò)散的距離就越短。當(dāng)肝實(shí)質(zhì)病變或肝膿腫時(shí)，組織內(nèi)細(xì)胞密度高，提供給水分子擴(kuò)散的空間就越小，所產(chǎn)生的ADC值也就越低；當(dāng)肝囊腫或肝壞死時(shí)，由于細(xì)胞密度低，阻礙水分子擴(kuò)散的天然屏障相對(duì)較少，水分子擴(kuò)散的距離相對(duì)較遠(yuǎn)，這種情況下產(chǎn)生的ADC值則較高?？偠灾珹DC圖像是通過(guò)彌散技術(shù)獲得的一種非侵入性監(jiān)測(cè)組織細(xì)胞密度的方法，這使得DWI可以更好地應(yīng)用于疾病的診斷、治療計(jì)劃的制訂以及治療后復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)，尤其適用于腫瘤早期診斷及療效評(píng)價(jià)[8]。

1.3DWI在HCC療效評(píng)價(jià)及預(yù)后判斷方面的應(yīng)用羅敏等[9]回顧性分析了7例行外科治療的HCC患者發(fā)現(xiàn)，術(shù)前HCC的ADC值低于正常肝組織，術(shù)后行MRI T2WI及脂肪飽和T2加權(quán)顯示，手術(shù)區(qū)周邊肝實(shí)質(zhì)信號(hào)輕度增高，DWI呈略高信號(hào)，這可能是因?yàn)镠CC的腫瘤細(xì)胞密集，組織間隙小，其內(nèi)部水分子運(yùn)動(dòng)受限，因此癌灶在DWI圖像上呈高信號(hào)，ADC值較低。肝癌患者術(shù)后定期行MRI DWI可以早期動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)原發(fā)灶有無(wú)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移征象，尤其是對(duì)于腫瘤標(biāo)志物陰性者。

HCC失去外科治療機(jī)會(huì)時(shí)，患者通常會(huì)選擇局部治療，而經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)成為很多患者的首選，由于MRI幾乎不受碘油的影響，因此TACE治療后可應(yīng)用DWI監(jiān)測(cè)療效。Goshima等[10]研究表明，TACE治療后ADC值會(huì)顯著增高，復(fù)發(fā)時(shí)ADC值則降低，但此研究結(jié)果比較籠統(tǒng)，而且未與術(shù)后病理相對(duì)照。Yu等[11]研究表明，DWI結(jié)合MRI T2加權(quán)可以提高非典型病例介入術(shù)后射頻病灶切緣 (ablation sited recurrences，ASR)的檢出率。但DWI的應(yīng)用也會(huì)增加假陽(yáng)性的檢出率，這可能是由TACE術(shù)后病灶邊緣的炎性反應(yīng)與周邊萎縮區(qū)域的血流再灌注引起的。因?yàn)锳DC值的測(cè)量對(duì)于鑒別可視腫瘤區(qū)域與病灶周邊區(qū)域的作用不大，所以兩者間的ADC值范圍有很大的重疊區(qū)，會(huì)增加假陽(yáng)性率。Mannelli等[5]研究47例HCC患者發(fā)現(xiàn)，對(duì)TACE治療反應(yīng)較差的患者(指治療后MRI顯示的壞死區(qū)域<5%)治療前后的DWI ADC值明顯低于對(duì)TACE治療反應(yīng)良好的患者(指TACE治療后MRI顯示壞死區(qū)域>5%)。此研究結(jié)果表明，TACE治療前后病灶區(qū)的ADC值能預(yù)測(cè)TACE治療的效果。

HCC根治術(shù)后5年的復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～70%[12]，復(fù)發(fā)灶通常采用消融術(shù)治療，而消融術(shù)治療會(huì)有腫瘤殘留的可能，因此及時(shí)監(jiān)測(cè)殘留灶的復(fù)發(fā)情況非常重要。Schraml等[13]認(rèn)為射頻消融術(shù)(radiofrequency ablation，RFA)治療后時(shí)間-擴(kuò)散量間的關(guān)系是監(jiān)測(cè)ASR是否復(fù)發(fā)的潛在定量診斷方法。RFA治療后出現(xiàn)的復(fù)發(fā)灶在DWI上表現(xiàn)為高信號(hào)，而RFA治療后的壞死區(qū)在DWI上為低信號(hào)，患者RFA術(shù)后接受DWI+傳統(tǒng)T2WI可以很容易發(fā)現(xiàn)可疑區(qū)域，當(dāng)病灶外周信號(hào)改變，尤其是ADC值降低時(shí)應(yīng)該引起高度懷疑。DWI結(jié)合傳統(tǒng)T2WI技術(shù)在監(jiān)測(cè)RFA術(shù)后ASR方面很有應(yīng)用前景。關(guān)于DWI監(jiān)測(cè)HCC外科手術(shù)或TACE術(shù)后的療效已有較多報(bào)道，但關(guān)于DWI監(jiān)測(cè)RFA、放療、化療及分子靶向治療的療效還鮮有報(bào)道。

1.4DWI技術(shù)的不足DWI技術(shù)易產(chǎn)生偽影，腹部掃描時(shí)更易受呼吸運(yùn)動(dòng)、心臟搏動(dòng)及容積效應(yīng)的影響而出現(xiàn)重像、變形及圖像缺失等。呼吸屏氣和呼吸觸發(fā)技術(shù)可以降低圖像的變形，患者屏氣20～30 s可以降低圖像的變形，但這使某些不能耐受屏氣的患者無(wú)法配合檢查；呼吸觸發(fā)使圖像獲取時(shí)間延長(zhǎng)，尤其是當(dāng)患者呼吸不規(guī)律或相對(duì)緩慢時(shí)。臨床發(fā)現(xiàn)，呼吸觸發(fā)可同時(shí)提升信號(hào)、空間分辨率和ADC值，呼吸觸發(fā)DWI明顯優(yōu)于呼吸屏氣DWI[14]。左側(cè)肝葉掃描時(shí)，由于心臟搏動(dòng)會(huì)產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)偽影，這使得左側(cè)肝葉ADC值的計(jì)算產(chǎn)生誤差，目前常采用心電或脈搏觸發(fā)技術(shù)加以解決，由于該技術(shù)掃描時(shí)間更長(zhǎng)，部分受檢者無(wú)法配合完成。Liau等[15]研究發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)后處理技術(shù)提高左側(cè)肝葉DWI的圖像質(zhì)量。磁場(chǎng)不均勻也極易產(chǎn)生偽影，但墊片技術(shù)的運(yùn)用可以很好地解決這個(gè)問(wèn)題[8]。

2血清甲胎蛋白

2.1甲胎蛋白概述甲胎蛋白的應(yīng)用已有50多年的歷史，其在臨床上的應(yīng)用已日臻成熟。甲胎蛋白是正常細(xì)胞在幼稚階段的產(chǎn)物，成人時(shí)，合成甲胎蛋白的基因基本處于靜止?fàn)顟B(tài)，血清中甲胎蛋白的水平通常只有5～10 μg/L[16]。在妊娠、內(nèi)胚源性腫瘤及肝臟病變時(shí)，血清甲胎蛋白會(huì)有不同程度的升高，而甲胎蛋白檢測(cè)是HCC早期篩查及療效監(jiān)測(cè)的常規(guī)指標(biāo)[16]。但由于甲胎蛋白的靈敏度和特異度較低，大約30%的肝癌患者血清甲胎蛋白水平無(wú)明顯升高[17]。盡管甲胎蛋白的應(yīng)用存在一定的限制，但其仍被認(rèn)為是診斷肝癌的金標(biāo)準(zhǔn)。黃文淵[18]發(fā)現(xiàn)，在甲胎蛋白陽(yáng)性的HCC患者中，甲胎蛋白可在癥狀出現(xiàn)前6～12個(gè)月即可升高，而國(guó)外報(bào)道的時(shí)間是癥狀出現(xiàn)前8～11個(gè)月[19]。

2.2甲胎蛋白在HCC療效評(píng)價(jià)及預(yù)后判斷方面的研究進(jìn)展潘驥群等[20]通過(guò)監(jiān)測(cè)血清甲胎蛋白的變化評(píng)判肝動(dòng)脈化療栓塞序貫沙利度胺靶向治療中晚期肝癌的療效發(fā)現(xiàn)，治療組患者術(shù)后血清甲胎蛋白水平較對(duì)照組顯著下降。Chen等[21]采用同樣的方法治療53例HCC患者，其中16例患者治療后血清甲胎蛋白的水平較治療前降低50%。因此，治療后血清甲胎蛋白的水平可作為HCC療效及預(yù)后判斷的獨(dú)立因素。

Kao等[22]通過(guò)研究313例HCC患者發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清甲胎蛋白≥100 ng/L、血小板計(jì)數(shù)≤10×109/L、腫瘤直徑>2 cm一樣可作為預(yù)測(cè)HCC療效的獨(dú)立因素，術(shù)前甲胎蛋白水平越高，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性越高[23]，這與Santambrogio等[24]的研究結(jié)果基本一致 。

雖然以上研究結(jié)果證實(shí)了甲胎蛋白在預(yù)測(cè)HCC療效方面的作用，但其只是通過(guò)甲胎蛋白是否升高來(lái)判斷療效，并沒(méi)有探討甲胎蛋白的改變值與療效的定量關(guān)系。時(shí)建軍等[25]回顧性分析了76例晚期肝癌患者經(jīng)索拉菲尼治療后的效果發(fā)現(xiàn)，在初次治療4周后，血清甲胎蛋白水平降低>20%的患者總的生存周期顯著高于甲胎蛋白無(wú)明顯變化或變化<20%的患者。由于每例患者治療前的基礎(chǔ)甲胎蛋白值是不同的，所以通過(guò)治療前后的變化量來(lái)定量反映療效是有價(jià)值的。

3DWI結(jié)合甲胎蛋白對(duì)于HCC療效的評(píng)價(jià)

DWI對(duì)于評(píng)價(jià)病灶的早期改變及轉(zhuǎn)移具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但是其圖像易產(chǎn)生偽影，增加了假陽(yáng)性率。甲胎蛋白在肝癌的診斷、療效評(píng)價(jià)方面已經(jīng)比較成熟，但是其靈敏度只有60%～70%，特異度也只有78%[15]，所以在實(shí)踐中存在很大的局限性。

DWI與血清甲胎蛋白聯(lián)合運(yùn)用的研究主要集中于肝癌的早期診斷方面，王建美和楊宏遠(yuǎn)[26]研究發(fā)現(xiàn)，DWI聯(lián)合甲胎蛋白可以顯著提高早期肝癌的檢出率。DWI結(jié)合甲胎蛋白在肝癌療效評(píng)價(jià)方面的報(bào)道較少，李振武等[27]研究發(fā)現(xiàn)，肝癌經(jīng)TACE治療后，其ADC值會(huì)升高，DWI上表現(xiàn)為低信號(hào)，而復(fù)發(fā)患者的ADC值會(huì)下降，DWI則表現(xiàn)為較高信號(hào)，血清甲胎蛋白亦可下降。因此，DWI聯(lián)合甲胎蛋白可以從不同角度發(fā)揮各自優(yōu)點(diǎn)，并相互補(bǔ)充以全面準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)肝癌療效，為及早發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶提供方法，以便于臨床醫(yī)師及時(shí)采取進(jìn)一步治療措施。

4小結(jié)

DWI是一種功能影像學(xué)檢查方法，其可以在一定程度上對(duì)HCC的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，但由于測(cè)量醫(yī)師的差異、感興趣區(qū)的不同以及ADC閾值測(cè)定尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，所以ADC值的測(cè)量存在一定偏差；甲胎蛋白的血清學(xué)檢查已經(jīng)較成熟，并用于肝癌的診斷和療效判定，但由于其靈敏度與特異度較差，因而應(yīng)用存在一定限制。甲胎蛋白與DWI聯(lián)合可避免各自的缺點(diǎn)，發(fā)揮其長(zhǎng)處，目前發(fā)現(xiàn)其可用于肝癌的早期診斷以及肝癌療效的評(píng)價(jià)，相信隨著技術(shù)的發(fā)展，兩者聯(lián)合的應(yīng)用前景將更廣闊。

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Progress of Diffusion-weighted Imaging and Alpha-Fetoprotein in Evaluation on Therapeutic Efficiency of Hepatocellular Carcinoma

ZHUYan,BOGen-gi.

(DepartmentofMedicalImaging,HuaianFirstPeople′sHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Huaian223300,China)

Abstract:Timely postoperative follow-up and accurate evaluation of curative efficacy of hepatocellular carcinoma(HCC) after treatment are the keys to achieve good overall survival.Diffusion weighted imaging(DWI) is a widely used imaging method at present which can reflect the microscopic changes in tumor before morphologic changes,and it can detect the changes of cell density or tumor vascular density to evaluate the tumor response.Detection of the alpha-fetoprotein is a ripe method for diagnosing and predicting the tumor response.Here is to make a review about the application of DWI and alpha-fetoprotein in the evaluation of HCC treatment.

Key words:Hepatocellular carcinoma; Diffusion weighted imaging; Alpha-fetoprotein; Therapeutic

收稿日期：2014-04-21修回日期：2014-08-17編輯：辛欣

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.021

中圖分類號(hào)：R445.2； R735.7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)04-0629-03