談胤求(綜述)，陳謙學(xué)(審校)

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)外科，武漢430060)

長(zhǎng)鏈非編碼RNA在人腦膠質(zhì)瘤中的研究進(jìn)展

談胤求△(綜述)，陳謙學(xué)※(審校)

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)外科，武漢430060)

摘要：近些年，一類轉(zhuǎn)錄副本較長(zhǎng)的非編碼RNA——長(zhǎng)鏈非編碼RNA(LncRNA)被發(fā)現(xiàn)參與了遺傳信息的表達(dá)調(diào)控，尤其在腫瘤細(xì)胞中。LncRNA在膠質(zhì)瘤中的作用已成為神經(jīng)外科研究的新熱點(diǎn)。該文通過(guò)檢索近期發(fā)表的有關(guān)LncRNA在膠質(zhì)瘤中作用的文獻(xiàn)，重點(diǎn)總結(jié)了部分LncRNA的新特點(diǎn)；通過(guò)探究LncRNA在膠質(zhì)瘤中的作用機(jī)制，了解膠質(zhì)瘤的起源、生長(zhǎng)、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、侵襲，并判斷其等級(jí)、分期及預(yù)后，為膠質(zhì)瘤的臨床治療提供了理論基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：膠質(zhì)瘤；長(zhǎng)鏈非編碼RNA；機(jī)制

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，LncRNA)是一類轉(zhuǎn)錄副本長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸，且不編碼蛋白的RNA[1]。研究表明，LncRNA在許多人類腫瘤性疾病中起著關(guān)鍵作用[2]。而人腦膠質(zhì)瘤作為成人原發(fā)性腦腫瘤中惡性程度最高、預(yù)后最差的一類[3]，其發(fā)病機(jī)制、侵襲性、轉(zhuǎn)移及預(yù)后等多個(gè)方面與LncRNA的關(guān)系也成為了近來(lái)研究的熱點(diǎn)。利用LncRNA芯片技術(shù)，通過(guò)與正常腦組織對(duì)比來(lái)篩選出膠質(zhì)瘤中差異性表達(dá)的LncRNA，已成為目前篩選膠質(zhì)瘤相關(guān)LncRNA 較成熟的方法。目前觀察到的LncRNA對(duì)腫瘤的調(diào)節(jié)方式較多，如表觀遺傳學(xué)調(diào)控、轉(zhuǎn)錄前及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、選擇性剪切調(diào)控、競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)[4]等，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究?，F(xiàn)就LncRNA的調(diào)節(jié)機(jī)制、在膠質(zhì)瘤中的作用及應(yīng)用前景進(jìn)行綜述。

1LncRNA的調(diào)節(jié)機(jī)制

LncRNA的調(diào)節(jié)機(jī)制目前仍未完全闡明，現(xiàn)在公認(rèn)的調(diào)節(jié)機(jī)制包括轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控、表觀遺傳學(xué)調(diào)控和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控[5]，這3種方式既可單獨(dú)發(fā)揮作用，也能彼此聯(lián)合發(fā)揮作用。選擇性剪切調(diào)控、競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)的研究較少，僅在少數(shù)LncRNA可觀察到相關(guān)現(xiàn)象。更完善的機(jī)制研究仍在不斷進(jìn)行中。

1.1轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控是人類細(xì)胞基因表達(dá)中最常見(jiàn)的一種調(diào)控方式，在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，特殊的轉(zhuǎn)錄因子可以調(diào)控LncRNA的表達(dá)。例如，c-myc(cellular-myelocytomatosis oncogene)轉(zhuǎn)錄因子能夠直接結(jié)合到H19的啟動(dòng)子上，引起H19的表達(dá)[6]。在結(jié)直腸癌差異性表達(dá)(colorectal neoplasia differentially expressed，CRNDE)基因的啟動(dòng)子區(qū)域則有多個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)，分別與c-Myc、核因子κB、E2F6(E2F transcription factor 6)、TAF1[TATA box binding protein (TBP)-associated factor]和Smads蛋白等轉(zhuǎn)錄因子相結(jié)合，從而引起CRNDE的表達(dá)[7]。在最早被發(fā)現(xiàn)的LncRNA——HOTAIRM1(HOX transcript antisense RNA myeloid-specific 1)中也觀察到了同樣的情況，核因子κB、PU.1 [spleen focus forming virus (SFFV) proviral integration oncogene，spi-1或PU.1]和USF-1(upstream stimulatory factors 1)與相應(yīng)啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合后，也引起了HOTAIRM1的表達(dá)[8]。這些LncRNA的表達(dá)均受特定轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控，而LncRNA的表達(dá)又會(huì)對(duì)膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生影響。相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子與LncRNA關(guān)系的研究仍在不斷完善中。

1.2表觀遺傳學(xué)調(diào)控表觀遺傳學(xué)的改變也是腫瘤研究的一個(gè)重要方向，在LncRNA的表達(dá)中，表觀遺傳學(xué)的改變也有著重要作用。通過(guò)招募染色質(zhì)重塑復(fù)合物到特定染色體位點(diǎn)，LncRNA可調(diào)節(jié)表觀遺傳學(xué)的修飾[9]。例如：HOTAIR(HOX transcript antisense RNA)通過(guò)多梳抑制復(fù)合物2(polycomb repressive complex 2，PRC2)發(fā)揮作用[10]。另一個(gè)關(guān)于表觀遺傳學(xué)基因沉默的例子就是X染色體失活中的X染色體失活特異性轉(zhuǎn)錄副本[11]，X染色體失活具有一系列表觀遺傳學(xué)的修飾，包括組蛋白H3甲基化、組蛋白H4低度乙?；癉NA甲基化[12]，而這些過(guò)程均與X染色體失活基因包被失活X染色體相關(guān)。在結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移過(guò)程中，CCAT2(colon cancer associ-ated transcript 2)的表達(dá)就與基因組的擴(kuò)增有關(guān)[13]。研究表明，LncRNA與表觀遺傳學(xué)調(diào)控有著密切關(guān)系[14]。

1.3轉(zhuǎn)錄后調(diào)控在轉(zhuǎn)錄完成后，有些LncRNA通過(guò)控制轉(zhuǎn)錄因子的亞細(xì)胞定位來(lái)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄[15]。由RFPL1(Ret finger protein-like 1)反義編碼而得到的RFPL1S(RFPL1 antisense)，能夠覆蓋在RFPL1的重要部位，控制細(xì)胞周期進(jìn)程，由此推斷，RFPL1基因的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控是RFPL1S發(fā)揮作用的原因[16]。Lottin等[17]研究發(fā)現(xiàn)，H19作為一個(gè)轉(zhuǎn)移核糖核酸調(diào)節(jié)物，在轉(zhuǎn)錄后水平層面對(duì)硫氧還原蛋白有明確的調(diào)控。研究證實(shí)，LncRNA在轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)很多腫瘤及炎癥相關(guān)蛋白均有調(diào)控作用[2]。

1.4選擇性剪切調(diào)控Bernard等[18]研究發(fā)現(xiàn)，人肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1與富含絲氨酸/精氨酸的剪切調(diào)節(jié)蛋白相互作用，導(dǎo)致其重新定位于細(xì)胞核內(nèi)的剪切斑點(diǎn)，即信使RNA的加工位點(diǎn)。Tripathi等[19]發(fā)現(xiàn)，人肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1可以通過(guò)調(diào)節(jié)SF2/ASF(splicing factor 2/alternative splicing factor)的磷酸化來(lái)調(diào)控選擇性剪切。因此，認(rèn)為人肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1是選擇性剪切中的重要調(diào)節(jié)因子。

1.5競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)Kino等[20]研究發(fā)現(xiàn)，Gas5(growth arrest specific 5)能結(jié)合到糖皮質(zhì)激素受體的DNA結(jié)合域，從而與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件基因競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合位點(diǎn)，并修改包括真正的糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件在內(nèi)的目的基因表達(dá)。該過(guò)程和轉(zhuǎn)錄前調(diào)控又都是在轉(zhuǎn)錄前干擾遺傳物質(zhì)，進(jìn)而改變其表達(dá)，但是其調(diào)節(jié)過(guò)程中具有競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，因此該調(diào)節(jié)機(jī)制是否能看作轉(zhuǎn)錄前調(diào)控的一個(gè)子類仍需進(jìn)一步研究。

2LncRNA在膠質(zhì)瘤中的作用

LncRNA在多種腫瘤中存在著表達(dá)異常，既有表達(dá)增多，也有表達(dá)降低，并且在不同的腫瘤類型、腫瘤等級(jí)、惡性程度及預(yù)后中均有相關(guān)關(guān)系。利用基因芯片技術(shù)、實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)和功能獲得/缺失型研究，目前已研究了大量LncRNA 與腫瘤的關(guān)系，其中有上千個(gè)LncRNA與膠質(zhì)瘤相關(guān)[21]。LncRNA與膠質(zhì)瘤的起源、生長(zhǎng)、侵襲、遷移及預(yù)后等均呈相關(guān)關(guān)系，并可能作為未來(lái)膠質(zhì)瘤診斷的生物標(biāo)志和治療的標(biāo)靶[22]。

2.1膠質(zhì)瘤中表達(dá)上調(diào)的LncRNA

2.1.1Linc-POU3F3(long intergenic noncoding RNA -POU class 3 homeobox 3)Linc-POU3F3是一個(gè)位于染色體2q12負(fù)鏈上，含747個(gè)堿基對(duì)的轉(zhuǎn)錄本，包含了4個(gè)內(nèi)含子，距離它僅4千堿基對(duì)的下游就是POU3F3基因。Li等[23]的研究表明，改變Linc-POU3F3的表達(dá)能夠推進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中POU3F3的甲基化水平。而作為轉(zhuǎn)錄因子的POU3F3被證明能夠調(diào)節(jié)德?tīng)査?基因[24]和性別決定區(qū)域Y盒2[25]的表達(dá)，后兩者則是干細(xì)胞神經(jīng)分化過(guò)程中的重要基因。同時(shí)，Linc-POU3F3與POU3F3的關(guān)系是通過(guò)EZH2(enhancer of zeste homologue 2)的調(diào)控來(lái)實(shí)現(xiàn)的[26]。Guo等[27]的研究顯示，Linc-POU3F3的表達(dá)在細(xì)胞核及細(xì)胞質(zhì)中均能檢測(cè)到，但在細(xì)胞核中的表達(dá)明顯多于在細(xì)胞質(zhì)中的表達(dá)；在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，Linc-POU3F3對(duì)于POU3F3的調(diào)控則呈負(fù)相關(guān)，Linc-POU3F3 表達(dá)增多導(dǎo)致POU3F3的降低，Linc-POU3F3表達(dá)減少導(dǎo)致POU3F3的升高；隨著膠質(zhì)瘤等級(jí)的升高，腫瘤細(xì)胞中的Linc-POU3F3表達(dá)也增多，而POU3F3與膠質(zhì)瘤等級(jí)的關(guān)系則正好與Linc-POU3F3相反。

2.1.2HOTAIRHOTAIR含2158個(gè)堿基對(duì)，首次被發(fā)現(xiàn)是以反式轉(zhuǎn)錄作用調(diào)控基因表達(dá)，其作為組蛋白修飾復(fù)合物的支架，5′端結(jié)構(gòu)域結(jié)合PRC2，3′端結(jié)構(gòu)域結(jié)合賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶，并介導(dǎo)這兩種復(fù)合體至特定基因位點(diǎn)，分別使染色體組蛋白H3第27位氨基酸三甲基化和組蛋白h3H3第4位氨基酸去二甲基化，從而使其發(fā)生表觀遺傳學(xué)沉默[10]。Zhang等[28]的研究表明，HOTAIR主要通過(guò)其依賴EZH2的5′端結(jié)構(gòu)域PRC2軸調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)程，而其3′端則無(wú)該功能。HOTAIR的甲基化作用也可能是通過(guò)EZH2的甲基化酶功能而實(shí)現(xiàn)的。在膠質(zhì)瘤中，HOTAIR與膠質(zhì)瘤分子亞型、分期、等級(jí)及預(yù)后相關(guān)，HOTAIR是膠質(zhì)瘤惡性進(jìn)展和不良預(yù)后的有利因素[29]。

2.1.3CRNDECRNDE 基因位于第16號(hào)染色體上，且與相鄰IRX5(iroquois homeobox 5)基因的位置相對(duì)，含10 kb，包含5個(gè)外顯子。Tilgner等[30]研究顯示，CRNDE在轉(zhuǎn)錄中存在不完全剪接的傾向，剪接后剩余的內(nèi)含子主要是下游的內(nèi)含子，而上游的內(nèi)含子均被切除了，尤其是第1個(gè)內(nèi)含子。CRNDE具有組織特異性和暫時(shí)性表達(dá)模式，在很多組織中不表達(dá)，而在有的組織中則呈現(xiàn)高表達(dá)。Ellis等[31]的研究發(fā)現(xiàn)，CRNDE在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)升高，且在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中最明顯，而在某些少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和少突星形細(xì)胞瘤病例中并未觀察到CRNDE有明顯改變。CRNDE的水平與膠質(zhì)瘤的等級(jí)呈正相關(guān)，同時(shí)它也是膠質(zhì)瘤中上調(diào)最高的LncRNA[32]。CRNDE還與表皮生長(zhǎng)因子受體基因擴(kuò)增相關(guān)[33]，另外，CRNDE的表達(dá)還受到Myc的調(diào)節(jié)[34]。作為一個(gè)多功能的LncRNA，其不同的剪接亞型為不同的調(diào)節(jié)復(fù)合物提供了特定的功能，比如引導(dǎo)PRC2和RE-1元件輔助抑制因子染色體修飾復(fù)合體到目的基因[28]。Ducray等[33]的研究認(rèn)為，在高度惡性的少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，CRNDE與表皮生長(zhǎng)因子受體的基因擴(kuò)增密切相關(guān)，而且發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體的表達(dá)程度與腫瘤的分化程度呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體高表達(dá)伴隨著CRNDE高表達(dá)，但兩者的關(guān)系及其在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化中的確切機(jī)制仍不明確。

2.1.4H19H19 位于染色體11p15.5上，在胰島素樣生長(zhǎng)因子2基因下游約200 kb的位置。LncRNA H19是印跡基因H19所產(chǎn)生的，其表達(dá)是依賴染色體的親本來(lái)源。以往的研究顯示，在肝癌、膀胱癌和乳腺癌中，H19均扮演著癌基因的角色，而在膠質(zhì)瘤中，其與膠質(zhì)瘤等級(jí)相關(guān)，且受到微RNA(microRNA，miRNA)-675的調(diào)節(jié)[35]。高級(jí)別膠質(zhì)瘤中有更多的H19，并且通過(guò)小干擾RNA來(lái)干擾H19能抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲。H19的減少可抑制miR-675的表達(dá)，miR-675通過(guò)直接目的性結(jié)合到非翻譯區(qū)3′端位點(diǎn)，調(diào)節(jié)鈣黏連蛋白13的表達(dá)，從而影響膠質(zhì)瘤的侵襲性[35]。H19通過(guò)衍生出miR-675 并抑制鈣粘連蛋白13來(lái)調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤細(xì)胞侵襲，這種LncRNA-miRNA模式也可能成為未來(lái)膠質(zhì)瘤治療的新靶標(biāo)。

2.2膠質(zhì)瘤中表達(dá)下調(diào)的LncRNA

2.2.1ADAMTS9-AS2(ADAM metallopeptidase with thrombospondin type 1 motif,9 antisense RNA2)ADAMTS9-AS2是腫瘤抑制因子ADAMTS9的反義轉(zhuǎn)錄物，與ADAMTS9基因成對(duì)位于染色體3p14.1上。ADAMTS9是一個(gè)重要的抗血管發(fā)生因子，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制腫瘤的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[36]。與正常組織相比，腫瘤組織中的ADAMTS9-AS2表達(dá)明顯下調(diào)，并且與腫瘤等級(jí)和預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，而且ADAMTS9-AS2的過(guò)表達(dá)明顯抑制了膠質(zhì)瘤遷移；另外，在ADAMTS9-AS2和ADAMTS9的啟動(dòng)子上發(fā)現(xiàn)了廣泛的DNA甲基化和組蛋白修飾標(biāo)記，而ADAMTS9-AS2表達(dá)和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1呈負(fù)相關(guān)[37]。因此推測(cè)，ADAMTS9-AS2 的表達(dá)可能是通過(guò)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1使DNA甲基化而實(shí)現(xiàn)的。

2.2.2肺癌腫瘤抑制因子1反義RNA1(tumor suppressor in lung cancer 1 antisense RNA1,TSLC1-AS1)TSLC1-AS1位于染色體11q23.2上，是通過(guò)蛋白編碼基因TSLC1反義轉(zhuǎn)錄得到的，它在很多惡性腫瘤中通常都被刪除了[38]。在很多腫瘤中TSLC1均因超甲基化而被下調(diào)。在膠質(zhì)瘤組織中，TSLC1-AS1 與TSLC1均被下調(diào)，TSLC1-AS1與膠質(zhì)瘤的增殖、遷移、侵襲性及世界衛(wèi)生組織分級(jí)相關(guān)[39]。而TSLC1也可在無(wú)超甲基化的情況下，通過(guò)TSLC1-AS1的過(guò)表達(dá)使其轉(zhuǎn)錄增多[40]。而TSLC1-AS1又與很多腫瘤抑制因子和癌基因相關(guān)，研究顯示，TSLC1-AS1的表達(dá)與其他腫瘤抑制因子如NF1(neurofibromatosis type 1)、VHL(von hippel-lindau tumor suppressor)[41]、磷脂酰肌醇3-激酶調(diào)節(jié)亞基1[42]呈正相關(guān)，而與癌基因BRAF(B-Raf proto-oncogene)[43]呈負(fù)相關(guān)。這也表明其可能是膠質(zhì)瘤中一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)分子，聯(lián)絡(luò)了很多的腫瘤相關(guān)基因[38]。關(guān)于TSLC1-AS1在膠質(zhì)瘤中的準(zhǔn)確機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。

2.2.3CASC2(cancer susceptibility candidate 2)基因CASC2基因位于染色體10q26，最早是作為在子宮內(nèi)膜癌中下調(diào)的基因而被發(fā)現(xiàn)，從而推測(cè)其為腫瘤抑制基因。Wang等[44]的研究顯示，CASC2在膠質(zhì)瘤組織中呈低表達(dá)，CASC2的過(guò)表達(dá)能降低miR-21的表達(dá)水平，而miR-21對(duì)CASC2的結(jié)合位點(diǎn)是高度保守的。因此，推測(cè)CASC2和miR-21之間存在一個(gè)相互抑制的反饋環(huán)路。這種相互抑制關(guān)系存在argonaute蛋白R(shí)NA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物催化元件2依賴性，MiR-21和CASC2之間的相互抑制是由RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物所誘導(dǎo)，而miR-21的負(fù)調(diào)節(jié)可引起CASC2介導(dǎo)的對(duì)膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲及促進(jìn)細(xì)胞凋亡的抑制[44]。同時(shí)也提示LncRNA-miRNA模式并不僅僅只存在于H19中，這種LncRNA 與miRNA的相互作用可能是未來(lái)LncRNA研究的一個(gè)熱點(diǎn)。

3小結(jié)

隨著對(duì)LncRNA研究的逐漸深入，其在膠質(zhì)瘤中的作用也越來(lái)越受到人們的重視，而且LncRNA是能夠在癌癥患者的體液中被檢測(cè)到的[45]。因此，在未來(lái)的臨床實(shí)踐中，其對(duì)于膠質(zhì)瘤預(yù)后的判斷也有著重要意義。雖然目前對(duì)于LncRNA 的作用機(jī)制仍處于探索階段，但從已有的研究中可以發(fā)現(xiàn)，LncRNA與膠質(zhì)瘤有著密切聯(lián)系，日后針對(duì)相應(yīng)LncRNA或其相關(guān)調(diào)節(jié)物質(zhì)的治療可能成為膠質(zhì)瘤治療的一種更加有效的方法。

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The Research Progress of LncRNA in Brain GliomaTANYin-qiu,CHENQian-xue.(DepartmentofNeurosurgery,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060，China)

Abstract：In recent years,a class of long transcript non-coding RNA(LncRNAs) were discovered to be involved in regulating the expression of genetic information,especially in the tumor cells.The role of LncRNA in glioma has become a new hot spot for neurosurgery research.Here is to summarize some of the new characteristics of LncRNA by searching the recently published literature on LncRNA role in glioma.By exploring the mechanisms of LncRNA in glioma,we try to elucidate the origin,growth,progression,metastasis,invasion of glioma and determine their grades,staging and prognosis,to provide a theoretical basis for the clinical treatment.

Key words：Glioma； Long non-coding RNA； Mechanism

收稿日期：2015-03-13修回日期：2015-05-22編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.24.013

中圖分類號(hào)：R730.23

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)24-4454-04