徐　磊(綜述)，付秀華(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院呼吸科，呼和浩特 010059)

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低氧性肺靜脈收縮及重塑

徐磊※(綜述)，付秀華(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學附屬醫(yī)院呼吸科，呼和浩特 010059)

摘要：慢性阻塞性肺疾病患者可以合并肺動脈高壓(PH)，逐漸發(fā)展導致慢性肺源性心臟病。肺泡缺氧引起肺血管收縮和重塑是PH形成的原因。肺血管由動脈、靜脈和毛細血管網(wǎng)組成。長期以來，肺動脈在PH發(fā)病中的作用受到關注，而肺靜脈受到忽視。研究表明同肺動脈一樣肺靜脈在低氧時也會出現(xiàn)肺靜脈的收縮和重塑，低氧時肺靜脈在PH形成中的作用值得思考。

關鍵詞：慢性阻塞性肺疾??；肺動脈高壓；肺靜脈

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是高發(fā)病率、高致死、高致殘率的疾病，嚴重危害人類健康。缺氧引起的肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是COPD進展為慢性肺源性心臟病的關鍵環(huán)節(jié)。為了闡明COPD引起PH的機制，學者們做了大量工作。急性低氧性肺動脈收縮和慢性低氧性肺動脈重塑是低氧肺血管阻力增加的主要原因。肺靜脈是肺循環(huán)的重要組成部分，肺靜脈在肺循環(huán)的低氧反應中的功能仍不清楚,通常認為肺靜脈血管管壁較薄而且神經(jīng)分布稀疏，僅僅是血流從毛細血管通過左心房的管道。然而，越來越多的研究證實，同肺動脈一樣，肺靜脈同樣存在急性低氧收縮反應和慢性低氧性血管的重塑。收縮和重塑的肺靜脈在缺氧性肺疾病中必然扮演著重要角色。充分理解肺靜脈在低氧中的反應，必將對慢性缺氧性心肺疾病的防治帶來新的思路?，F(xiàn)對低氧下肺靜脈收縮和重塑的機制進行綜述。

1急性低氧肺靜脈的收縮及機制

低氧性肺血管收縮是肺循環(huán)獨有的特性。它使循環(huán)血液能夠分流到通氣更好的部位，從而最大程度地保證通氣與血流匹配，是機體的保護性生理機制[1]。低氧引起肺血管收縮的機制尚未完全闡明。急性低氧對肺動脈的影響有大量的報道。靜脈同樣含有平滑肌細胞，肺靜脈的低氧性肺血管收縮反應也應存在。

不同種屬的動物實驗證實，低氧條件下肺靜脈血管壓力升高，甚至增高幅度大于動脈。Raj等[2]分離出雪貂的肺組織，并給予血流灌注，保持肺動脈壓力在20 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，左心房及氣道壓力各自在6 cmH2O和8 cmH2O。測量直徑20～50 μm的肺動脈和肺靜脈的壓力，低氧環(huán)境[氧分壓<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]和常氧環(huán)境(氧分壓約100 mmHg)相比，動脈壓力增加了92%而肺靜脈脈壓力增加了132%。Zhao等[3]觀察了分離的大鼠肺靜脈和肺動脈對急性低氧的反應。分離的肺動靜脈在受到低氧刺激時，均會出現(xiàn)收縮反應。靜脈的收縮是單時相的、持續(xù)性收縮，而動脈對低氧的反應卻是雙時相的，由最初的快速反應階段及后來的緩慢而又持續(xù)的收縮階段構成。靜脈對急性低氧誘導的肺血管收縮幅度要比動脈更大。與動脈不同，剝離內(nèi)皮并不會影響靜脈對低氧的反應,顯示內(nèi)皮細胞在靜脈的低氧性肺血管收縮反應中作用不大。低氧的程度對靜脈對低氧的反應也有影響：靜脈對血管收縮的反應隨著低氧的加重而增加。在另一項分離的牛的肺靜脈的實驗中[4]，肺動靜脈在保留血管內(nèi)皮時，肺靜脈比動脈對低氧有更強的收縮反應。與Zhao等[3]的研究一致，在沒有血管內(nèi)皮存在下，只有肺靜脈有收縮反應。分離的羔羊的肺靜脈在低氧時肺靜脈的壓力也增高[5-6]。

同動脈一樣，鉀離子、鈣離子通道參與急性低氧肺靜脈收縮反應。 Dospinescu等[5]使用豬的肺血管進行實驗發(fā)現(xiàn)，85%的離體肺靜脈環(huán)對急性低氧會出現(xiàn)快速短暫的收縮反應。在無鈣溶液中或含鈣溶液但加了鈣離子拮抗劑尼非地平的溶液中，肺靜脈的急性低氧收縮反應幅度會明顯下降，提示鈣離子在肺靜脈收縮中發(fā)揮作用。使用鉀離子通道拮抗劑四氨基吡啶會降低急性反應的基線值44%，無鈣溶液和鈣離子拮抗劑則會抑制這種效果，提示鉀離子參與其中，其作用與鈣離子相關。為進一步探討鉀離子通道在其中的作用，在體外對肺靜脈平滑肌細胞電生理實驗發(fā)現(xiàn)，電壓依賴性鈣通道涉及到其機制。低氧會抑制鉀通道的表達和功能，提高細胞膜靜息電位，從而激活電壓依賴性鈣通道，增加細胞內(nèi)的鈣離子。這一研究部分解釋了急性低氧肺靜脈收縮的機制。Tracey等[6]在豚鼠的分離的肺小靜脈(116±2) μm，也發(fā)現(xiàn)了低氧和無氧狀態(tài)下肺靜脈的收縮，同樣發(fā)現(xiàn)該收縮是鈣依賴性的，且與PH有關。該研究把股靜脈和肺靜脈做比較，在低氧和無氧下，肺靜脈均有持續(xù)的收縮，而股靜脈卻無明顯的反應。肺靜脈對低氧的反應是快速持續(xù)，而且在恢復常氧后，該收縮反應會很快消失。鈣離子和液體的pH值對收縮反應也有影響：無鈣溶液中，該反應受到抑制；增加pH值會增加收縮反應，降低pH值則降低收縮反應。體外實驗部分，在豬肺靜脈平滑肌細胞[5]，也發(fā)現(xiàn)鉀通道與低氧性肺靜脈平滑肌細胞的收縮有關。

一氧化氮(nitricoxide，NO)是肺動脈的重要的舒張因子，在靜脈中也發(fā)揮一定作用。Zhang 等[7]報道NO和血管內(nèi)皮超極化因子參與肺靜脈的調(diào)節(jié)。該研究從豬提取出肺動靜脈的血管條測量它們對NO刺激的收縮和舒張反應，發(fā)現(xiàn)NO介導的肺靜脈舒張作用弱于肺動脈。分離COPD患者的手術標本的肺血管發(fā)現(xiàn)，中重度的COPD患者肺靜脈的內(nèi)皮細胞依賴性的血管舒張下降[8]。COPD患者內(nèi)皮功能受損與NO和內(nèi)皮超極化因子這兩個途徑均相關。內(nèi)皮NO的釋放的下降與內(nèi)皮NO合成酶及其磷酸化的表達相關。在一項研究中Hillier等[9]分離了犬的肺，并給予機械通氣，體外循環(huán)，并設定了不同的微血管壓力：高壓(16.4±2.4) mmHg和低壓(7.5±2.7) mmHg。觀察了<70 μm的微血管在缺氧下動靜脈血管管徑的變化。結果發(fā)現(xiàn)，不論動靜脈，不論高壓和低壓，在低氧條件下，肺血管均明顯收縮。而在低氧環(huán)境中同時吸入NO，則不再出現(xiàn)低氧引起的血管直徑的改變。在牛分離的肺靜脈的實驗中，使用緩激肽可以誘導肺靜脈的血管舒張，而該舒張反應可以被NO合成酶抑制劑N′-硝基-L-精氨酸完全阻斷[4]。在另外一項實驗中，低氧會引起肺靜脈收縮，如果給予NO合成酶抑制劑N′-硝基-L-精氨酸甲酯鹽酸鹽后，這種低氧性肺靜脈收縮反應會顯著增加[10]。一項研究將懷孕的羊置于海拔3 801 m(60 mmHg)的地區(qū)110 d，也發(fā)現(xiàn)NO參與了肺靜脈的收縮反應的調(diào)節(jié)[11]。這些實驗提示，NO在低氧性靜脈收縮中起副調(diào)控作用。

在羔羊的動物實驗中，低氧刺激肺靜脈平滑肌細胞和肺動脈平滑肌細胞的血小板活化因子合成增加[12]，而靜脈細胞增高的幅度明顯大于動脈細胞。這可能更利于靜脈在低氧環(huán)境中維持一定的張力。

一些試驗研究了與血管收縮密切相關的活性物質對肺靜脈的影響，這對理解和進一步研究肺靜脈在低氧中的作用有一定的意義。Rieg等[13]將雌性豚鼠的肺用切割成300 μm厚的片狀，加入不同的血管活性藥物孵育后1～2 d，測量血管橫斷面積。通過比較其面積的變化，繪制劑量反應曲線。結果發(fā)現(xiàn)，對腎上腺素能受體α受體激動劑的收縮作用和β受體的舒張作用，肺靜脈比肺動脈的反應更明顯。血管加壓素和血管緊張素受體Ⅱ各自通過V1a蛋白和G蛋白偶聯(lián)受體引起肺靜脈的收縮，而肺動脈卻對此無反應。內(nèi)皮素1可以引起靜脈收縮,靜脈給予大鼠不同濃度的內(nèi)皮素1(根據(jù)體質量分別為0.1、1、10 μg/kg)10 min后，肺部循環(huán)系統(tǒng)灌入甲基丙烯酸甲酯,電子顯微鏡掃描顯示，靜脈比動脈收縮更明顯，隨著內(nèi)皮素1劑量的增加，靜脈血管的管徑逐漸減少[14]。Persson等[15]將新鮮分離出來的肺靜脈和肺動脈給予多種活性物質觀察收縮反應。去甲腎上腺素和角奎毒素引起的血管收縮在肺動脈要明顯比靜脈強烈。而內(nèi)皮素引起的收縮在動靜脈無明顯變化。

2慢性低氧肺靜脈重塑

異常的肺動脈收縮以及血管壁的增厚是暴露于低氧的肺的主要特征，慢性低氧也會引起肺靜脈血管的改變，早在1978年，Dingemans和Wagenvoort[16]用電鏡觀察了暴露于低氧大鼠的肺靜脈的形態(tài)學改變，為暴露于低氧的小的肺靜脈的肺血管收縮提供了形態(tài)學證據(jù)。大鼠經(jīng)過4日至4周的低氧后，不僅肺動脈，肺靜脈上也會出現(xiàn)中膜肥厚。大鼠在低氧[(435±10) mmHg]2周后[17]，其肺靜脈和動脈的順應性下降。與常氧飼養(yǎng)的對照組相比，肺靜脈的血管阻力增加了50%。肺血管收縮的病理學表象也同樣可以在肺靜脈見到。有學者報道了低氧后小鼠肺靜脈的超微結構的變化[18]，小鼠暴露于380 mmHg高海波地區(qū)的4周后，在內(nèi)皮細胞、囊泡聚集表面、內(nèi)皮下的細胞，包含有肌絲和致密體的細胞顯著增多，提示細胞收縮增強的一些特點也出現(xiàn)，如肌小節(jié)的寬度增加、膜小窩形成、糖原沉積。在這些變化可能是平滑肌細胞的對收縮的適應性反應：低氧時血流動力學變化增加代謝需求。最近也有報道，小鼠暴露于10%的低氧的7周后，動靜脈均出現(xiàn)新生動脈肌化[19]。其他一些實驗也證實低氧肺血管重塑的發(fā)生[20]。

與動物實驗一致，人的標本的也發(fā)現(xiàn)肺靜脈的重塑。很早以前，Wagenvoort和Wagenvoort[21]就報道在COPD的患者中，不僅有肺動脈的改變，而且有肺靜脈的損傷，表現(xiàn)為中膜肥厚和動脈化和內(nèi)膜平滑肌細胞向遠端滲入，表明肺泡低氧不僅影響肺動脈，也影響肺靜脈。Chazova等[22]收集了19例原發(fā)性PH的患者標本和7例無心肺疾病的肺組織對照，在19例患者中，除了發(fā)現(xiàn)動脈內(nèi)膜中膜和外膜增厚以外，10例患者的直徑<250 μm的肺靜脈的內(nèi)膜和外膜也出現(xiàn)增厚。

3肺靜脈重塑的機制

關于低氧引起肺靜脈重塑的機制的研究并不多。內(nèi)皮素1 涉及到肺靜脈的重塑。有學者研究了缺氧時內(nèi)皮素在大鼠靜脈的表達[20]：暴露于缺氧環(huán)境7 d和14 d，肺小靜脈的內(nèi)皮素1、內(nèi)皮素轉化酶、內(nèi)皮素受體的表達均增加。在另一個報道中[23]，雄性大鼠置于在10%氧氣中3周后分離肺血管觀察動靜脈對血管活性藥物的反應，結果發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，缺氧組內(nèi)皮素1誘導的肺靜脈收縮反應下降而角奎毒素誘導的肺靜脈收縮反應增加。新生豬低氧暴露3 d后，肺靜脈平滑肌細胞面積增加，對內(nèi)皮素1的收縮反應也增加[24]。

在動脈的低氧性肺血管重塑中，使用酪氨酸激酶抑制劑可以降低PH。在肺靜脈，酪氨酸通路同樣涉及到低氧靜脈重塑，Gao等[25]將懷孕后母羊在分為兩組，一組在高海波地區(qū)飼養(yǎng)110 d左右，另一組置于常氧環(huán)境飼養(yǎng)，在胎兒接近成熟后(約140 d)，分娩提取遠端肺靜脈。低氧組織的酪氨酸激酶蛋白表達增加且活性增加。酪氨酸激酶蛋白Ⅱ表達下降，活性下降。離子通道在肺動脈的慢性肺血管重塑中發(fā)揮重要作用，可能在肺靜脈重塑中也發(fā)揮重要作用。尚未發(fā)現(xiàn)低氧對肺靜脈離子通道的研究的報道，然而這些與肺動脈重塑密切相關的重要的離子通道在肺靜脈的表達本身就有重要意義。細胞內(nèi)鈣離子濃度增加是肺動脈在低氧時發(fā)生血管重塑的核心環(huán)節(jié)，鈣離子通道影響細胞內(nèi)鈣離子濃度[26]。一共有3種鈣離子通道：電壓依賴型鈣離子通路、儲備操控性離子通路、受體操控性離子通路。與電壓依賴性鈣通道相關的鉀離子通路 (Kv1.5和Kv2.1) 同樣在肺靜脈表達[27]。經(jīng)典瞬間受體電位通道蛋白(transient receptor potential cation channels，TRPC)蛋白是重要的鈣通道蛋白涉及儲備操控性和受體操控性離子通路[28]，Wang等[29-30]發(fā)現(xiàn)，缺氧時肺動脈的平滑肌TRPC1、6的蛋白表達增高，儲備操控性鈣內(nèi)流增高使得缺氧時細胞內(nèi)的鈣離子升高，引起血管重塑。Peng等[31]對靜脈的鈣通道進行了研究發(fā)現(xiàn)，鈣離子通道相關組成蛋白TRPC也在肺靜脈表達，并且也具有動脈細胞電壓依賴性鈣內(nèi)流的儲備操控性鈣內(nèi)流。這些在肺動脈低氧重塑發(fā)揮重要作用的離子通道在肺靜脈必然會發(fā)揮重要作用。目前相關的研究仍在進行中。

4結語

總之，肺靜脈對急性低氧存在著明顯的收縮反應，甚至反應幅度比肺動脈還大。在慢性缺氧條件下，肺靜脈同樣出現(xiàn)血管重塑。這種對急性低氧的收縮反應和慢性低氧的血管重塑與鉀通道、鈣通道、pH值、NO、血小板活化因子、酪氨酸激酶及內(nèi)皮素有關。全面理解低氧對肺靜脈的影響尚需大量的進一步研究。對肺靜脈在低氧中作用及機制的認識必將為低氧相關性心肺疾病的防治帶來新的思考。例如，靜脈對急性低氧刺激的收縮反應大，靜脈在低氧中的肺血管阻力增加，可能與嚴重低氧時發(fā)生肺水腫有關。而在慢性缺氧性疾病如COPD中，肺靜脈的低氧性肺血管收縮和重塑對疾病的影響也值得探討。

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Hypoxia-induced Pulmonary Vein Constriction and RemodelingXULei,FUXiu-hua.(DepartmentofRespiratoryMedicine,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010059,China)

Abstract：Pulmonary hypertension (PH) may occur as a complication of chronic obstructive pulmonary disease and progressively leads to chronic cor pulmonale.In the pulmonary vasculature,exposure to hypoxia is associated with vasoconstriction and vasculature remodeling which contributes to PH.Pulmonary vessels consist of the arteries,microvessels,and veins.In the past,pulmonary arteries attracted much attention while pulmonary veins were seen simply as conduit vessels and were overlooked.Increasing evidence indicates an important role of pulmonary vein in regulation of pulmonary circulation.Hypoxia also could cause contraction and remodeling in the pulmonary vein.

Key words：Chronic obstructive pulmonary disease； Pulmonary hypertension； Pulmonary vein

收稿日期：2014-08-11修回日期：2014-11-25編輯：相丹峰

基金項目：國家自然科學基金(81460011)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.031

中圖分類號：R542.54

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)14-2580-03