閆云峰，趙全明，張靈，張明多，李昕禾

· 循證理論與實(shí)踐 · 論著 ·

PET-CT預(yù)測(cè)主動(dòng)脈瘤進(jìn)展價(jià)值的Meta分析

閆云峰，趙全明，張靈，張明多，李昕禾

目的評(píng)價(jià)PET-CT預(yù)測(cè)主動(dòng)脈瘤（aortic aneurysm，AA）進(jìn)展的價(jià)值。方法計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、維普、中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫，查找研究PET-CT與AA進(jìn)展的隊(duì)列或病例對(duì)照研究。檢索時(shí)限從建庫至2014年12月。由2名研究者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立選擇文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果最終納入4項(xiàng)研究，共102例研究對(duì)象，Meta分析結(jié)果顯示：瘤體18F-脫氧葡萄糖（fluoro-deoxy-glucose，18F-FDG）高攝取（PET+）患者主動(dòng)脈瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高于瘤體18F-FDG未高攝?。≒ET-）患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=6.46，95%CI：2.16～19.32）。結(jié)論AA進(jìn)展病例對(duì)18F-FDG高攝取，PET-CT有預(yù)測(cè)主動(dòng)脈瘤進(jìn)展的臨床價(jià)值。

PET；PET-CT；主動(dòng)脈瘤；Meta分析；預(yù)后

主動(dòng)脈瘤（aortic aneurysm，AA）是指主動(dòng)脈局部持久擴(kuò)張，內(nèi)徑大于原正常動(dòng)脈的50%。流行病學(xué)顯示，2010年世界范圍內(nèi)AA死亡率為2.04～3.62/10萬人[1]。AA患者通常沒有癥狀，從早期階段發(fā)展至破裂的過程不是連續(xù)的，可能在某一時(shí)間點(diǎn)突然加速導(dǎo)致破裂，破裂后若未行手術(shù)，往往是致命性的。目前評(píng)估AA進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的主要指標(biāo)是瘤體直徑，可通過超聲、CT、MRI等方法進(jìn)行測(cè)定，一般認(rèn)為瘤體直徑大于50～55 mm需手術(shù)干預(yù)[2]，但有研究顯示[3]，瘤體直徑并非預(yù)測(cè)AA進(jìn)展的良好指標(biāo)，較小AA也會(huì)發(fā)生破裂，導(dǎo)致患者死亡。因此尋找更為有效預(yù)測(cè)AA進(jìn)展的診斷學(xué)方法，早期篩選高?；颊?，進(jìn)而采取干預(yù)措施顯得尤為重要。近年來隨著對(duì)AA研究的深入，炎癥在AA發(fā)病中的作用受到日益關(guān)注，多數(shù)研究均證實(shí)炎癥在腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)生及發(fā)展中的重要作用[4-7]。PET-CT（positron emission tomography and computed tomography）屬于功能形態(tài)復(fù)合成像技術(shù)，既能顯示豐富的生理、生化信息，如炎癥狀態(tài)，又能顯示組織的解剖結(jié)構(gòu)，目前主要應(yīng)用于腫瘤及炎癥性疾病的診斷及檢測(cè)中，理論上PET-CT可通過顯示AA的炎癥狀態(tài)，進(jìn)而預(yù)測(cè)AA的預(yù)后，但不同學(xué)者得出的結(jié)論卻大相徑庭[8,9]。本研究擬采用Meta分析的方法評(píng)價(jià)PET-CT與AA進(jìn)展及破裂的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象接受PET-CT檢查的AA患者，AA診斷標(biāo)準(zhǔn)為大于原正常主動(dòng)脈直徑50%以上。

1.1.2 暴露因素所有AA患者進(jìn)行PET-CT掃描后，與周圍組織相比，根據(jù)示蹤劑攝取情況分為兩組，高攝取者為PET+組，未高攝取者為PET-組。PET-CT的示蹤劑選擇18F-脫氧葡萄糖（fluoro-deoxy-glucose，18F-FDG）。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo)AA擴(kuò)張或破裂需緊急外科手術(shù)。

1.1.4 研究類型納入公開發(fā)表的探討PET-CT與AA進(jìn)展關(guān)系的隊(duì)列或病例對(duì)照研究。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述及會(huì)議論文性質(zhì)文獻(xiàn)；②無法提取所需要的數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；③對(duì)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，取資料最完整的文獻(xiàn)；④動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；⑤示蹤劑不是18F-FDG的研究。

1.2 檢索策略以英文檢索詞“a o r t i c aneurysm”，“PET-CT”或者“Positron Emission Tomography and computed tomography”檢索Pubmed、Embase及Cochrane圖書館，以中文檢索詞“主動(dòng)脈瘤”，“PET-CT”或者“Positron Emission Tomography and computed tomography”檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限從建庫至2014年12月。手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.3 資料提取由兩名參與者按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，如遇爭議則討論解決或征求第三位研究者意見。閱讀全文后進(jìn)行資料提取，內(nèi)容包括：第一作者、研究發(fā)表年份、患者基本信息、研究類型、患者中高血壓、糖尿病、吸煙及慢性阻塞性肺疾?。–OPD）的患病例數(shù)、瘤體直徑、研究總例數(shù)及各組出現(xiàn)結(jié)局事件患者例數(shù)。如報(bào)告不詳或資料缺乏，則嘗試通過郵件聯(lián)系作者以獲取未發(fā)表數(shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）從以下幾方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)[10]：①研究人群（暴露組與非暴露組）選擇；②組間可比性；③結(jié)果評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析比值比（odds ratio，OR）及其95%CI做為合并統(tǒng)計(jì)量。異質(zhì)性檢驗(yàn)使用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.10。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若有中等或以上統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性但臨床異質(zhì)性較小（P≤0.1，I2≥50%），則進(jìn)行敏感性分析，敏感性分析采用順次剔除納入研究，觀察合并統(tǒng)計(jì)量是否變化。如無明顯異質(zhì)性來源，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。采用漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均使用RevMan 5.3軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果根據(jù)檢索策略初步檢出文獻(xiàn)245篇，全部為英文文獻(xiàn)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)過初篩及復(fù)篩，共納入文獻(xiàn)4篇（圖1）。

2.2 納入研究基本特征與質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.1 基本特征共納入4項(xiàng)研究，所有研究AA均經(jīng)B超、CT等診斷明確。4項(xiàng)研究中2項(xiàng)為隊(duì)列研究，1項(xiàng)為病例對(duì)照研究，1項(xiàng)在基線時(shí)部分患者結(jié)局指標(biāo)已出現(xiàn)，部分經(jīng)隨訪一段時(shí)間后出現(xiàn)，歸為病例-隊(duì)列研究。3項(xiàng)研究描述了AA直徑大于外科需手術(shù)臨界值的例數(shù)，但對(duì)臨界值的判定并不一致，其中2項(xiàng)研究按照PET+及PET-兩組分別描述了該情況。3項(xiàng)研究描述了入選患者中高血壓及糖尿病患病例數(shù)，2項(xiàng)研究描述了COPD及吸煙情況，但未分組統(tǒng)計(jì)（表1）。

2.2.2 質(zhì)量評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)中無隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，所有文獻(xiàn)采用NOS量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。根據(jù)NOS量表，從研究人群（暴露組與非暴露組）選擇、組間可比性及結(jié)果評(píng)價(jià)三個(gè)方面對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

2.3 Meta分析結(jié)果PET+與PET-患者AA進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)比較：納入的4項(xiàng)研究同質(zhì)性良好（P=0.6，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，PET+患者AA進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高于PET-患者（OR=6.46，95%CI：2.16～19.32）（圖2）。

圖1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入研究基本特征

2.4 納入文獻(xiàn)發(fā)表偏倚情況采用漏斗圖判斷文章的發(fā)表偏移情況，結(jié)果顯示納入文獻(xiàn)分布不對(duì)稱，可能存在發(fā)表偏移（圖3）。

圖2 FDG攝取水平預(yù)測(cè)動(dòng)脈瘤進(jìn)展及破裂風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析

圖3 文獻(xiàn)發(fā)表漏斗圖

3 討論

本研究采用Meta分析的方法評(píng)估了PET-CT在預(yù)測(cè)主動(dòng)脈瘤進(jìn)展中價(jià)值，共納入4項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示PET-CT有預(yù)測(cè)主動(dòng)脈瘤進(jìn)展的臨床價(jià)值（OR=6.46，95%CI：2.16～19.32）。AA的發(fā)生及發(fā)展與多種疾病相關(guān)，包括高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙及COPD等。近年來，對(duì)AA發(fā)病機(jī)制的研究主要集中在基質(zhì)金屬蛋白酶激活、炎癥細(xì)胞浸潤、平滑肌細(xì)胞凋亡、壁內(nèi)血栓形成等方面，其中炎癥被認(rèn)為是其中重要一環(huán)，以上各疾病均可通過炎癥細(xì)胞激活參與AA的發(fā)生及發(fā)展，幾乎所有種類的炎癥細(xì)胞，包括T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞均起作用。炎癥細(xì)胞的作用機(jī)制包括釋放基質(zhì)金屬蛋白酶，如MMP-12（中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶）、MMP-2及MMP-9[15,16]及介導(dǎo)中膜平滑肌細(xì)胞凋亡[17]，進(jìn)而影響動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)自我更新過程，導(dǎo)致動(dòng)脈壁彈力纖維降解，膠原纖維含量相對(duì)增多，平滑肌細(xì)胞含量減少，最終使動(dòng)脈壁變薄，無法抵抗主動(dòng)脈內(nèi)壓力而導(dǎo)致AA破裂。

本研究采用Meta分析的方法，顯示PET-CT可預(yù)測(cè)主動(dòng)脈瘤進(jìn)展。該結(jié)論與English[18]研究結(jié)果類似，該研究以大鼠為研究對(duì)象，經(jīng)彈力蛋白酶管腔內(nèi)灌注制作AA模型成功后，行PETCT檢查并注射藥物氨基丙腈誘發(fā)瘤體破裂，隨后將PET-CT結(jié)果與組織切片對(duì)比，發(fā)現(xiàn)破裂AAA局部有18F-FDG高攝取，且破裂AA組的炎性細(xì)胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-10等均高于非破裂AA組，English認(rèn)為18F-FDG PET-CT可通過預(yù)測(cè)AA的炎癥狀態(tài)并進(jìn)而預(yù)測(cè)AA破裂，該論斷可用于解釋本Meta分析的結(jié)果。但有學(xué)者提出不同的看法，Carl等[19]通過秩相關(guān)方法評(píng)價(jià)18F-FDG攝取與AA進(jìn)展關(guān)系，顯示兩者呈負(fù)相關(guān)（r=-0.501，P=0.011），因此認(rèn)為炎癥活性低的AA更易進(jìn)展，這似乎與我們的結(jié)論相悖。但是PET-CT僅能顯示局部組織的代謝狀態(tài)，進(jìn)而推測(cè)局部炎癥狀態(tài)，并非對(duì)局部炎癥狀態(tài)的直接顯示，Marini等[20]通過對(duì)12例AA患者進(jìn)行病理及放射自顯影研究，指出動(dòng)脈瘤組織對(duì)18F-FDG攝取的減少與組織結(jié)構(gòu)及細(xì)胞成分損失有關(guān)。因此在動(dòng)脈瘤發(fā)展某些時(shí)期，PET-CT可能不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)AA的炎癥狀態(tài)，進(jìn)而預(yù)測(cè)AA的進(jìn)展。但對(duì)于動(dòng)脈瘤的分期，目前尚缺乏相關(guān)研究，期待后續(xù)研究更多關(guān)注不同發(fā)展階段AA的PET-CT特點(diǎn)及其與瘤體炎癥、瘤體進(jìn)展的關(guān)系。

漏斗圖顯示納入文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚，但因納入文獻(xiàn)少，故該偏倚需要謹(jǐn)慎分析，我們期待更多研究PET-CT與AA進(jìn)展關(guān)系的研究。

本研究的局限性列舉如下：①共納入4項(xiàng)研究，102例患者，例數(shù)較少；②終點(diǎn)指標(biāo)確定為動(dòng)脈瘤擴(kuò)張及破裂而需手術(shù)治療，其中對(duì)于“擴(kuò)張”定義，僅1項(xiàng)研究明確寫出為每年擴(kuò)張大于1cm，其余研究只是簡單描述；③各研究中并未對(duì)組間高血壓、糖尿病、吸煙及COPD等與AA進(jìn)展相關(guān)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估；這些都在一定程度上降低了結(jié)果的可信性。

綜上所述，PET-CT作為一種功能形態(tài)復(fù)合成像方法，可在預(yù)測(cè)AA進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，但仍需大規(guī)模臨床研究明確PET-CT在AA發(fā)展的不同階段所表現(xiàn)出的特點(diǎn)，進(jìn)而更準(zhǔn)確探討PETCT在預(yù)測(cè)AA進(jìn)展中的作用。

[1] Sampson UK,Norman PE,Fowkes FG,et al. Global and regional burden of aortic dissection and aneurysms: mortality trends in 21 world regions, 1990 to 2010[J]. Global heart,2014,9(1):171-80.

[2] Erbel R,Aboyans V,Boileau C,et al. 2014 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of aortic diseases[J]. Kardiologia polska,2014, 72(12):1169-252.

[3] Li ZY,Sadat UJ,Tang TY,et al. Association between aneurysm shoulder stress and abdominal aortic aneurysm expansion: a longitudinal followup study[J]. Circulation,2010,122(18):1815-22.

[4] Eagleton MJ. Inflammation in abdominal aortic aneurysms: cellular infiltrate and cytokine profiles[J]. Vascular,2012,20(5):278-83.

[5] Pagano MB,Zhou HF,Ennis TL,et al. Complement-dependent neutrophil recruitment is critical for the development of elastase-induced abdominal aortic aneurysm[J]. Circulation,2009,119(13):1805-13.

[6] Thompson RW,Geraghty PJ,Lee JK,et al. Abdominal aortic aneurysms: basic mechanisms and clinical implications[J]. Curr Probl Surg,2002,39(2):110-230.

[7] Daugherty A,Cassis LA,Lu H,et al. Complex pathologies of angiotensin II-induced abdominal aortic aneurysms[J]. Journal of Zhejiang University-Science B,2011,12(8):624-8.

[8] Reeps C,Essler M,Pelisek J,et al. Increased 18F-fluorodeoxyglucose uptake in abdominal aortic aneurysms in positron emission/computed tomography is associated with inflammation, aortic wall instability, and acute symptoms[J]. Journal of vascular surgery,2008,48(2):417-23.

[9] Kotze CW,Rudd JH,Ganeshan B,et al. CT signal heterogeneity of abdominal aortic aneurysm as a possible predictive biomarker for expansion[J]. Atherosclerosis,2014,233(2):510-7.

[10] 曾憲濤,劉慧,陳曦,等. Meta分析系列之四：觀察性研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)工具[J]. 中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志,2012,4(4):297-9.

[11] Sakalihasan N,Van Damme H,Gomez P,et al. Positron emission tomography (PET) evaluation of abdominal aortic aneurysm (AAA)[J]. European journal of vascular and endovascular surgery,2002,23(5): 431-6.

[12] Kuehl H,Eggebrecht H,Boes T,et al. Detection of inflammation in patients with acute aortic syndrome: comparison of FDG-PET/CT imaging and serological markers of inflammation[J]. Heart,2008, 94(11):1472-7.

[13] Courtois A,Nusgens BV,Hustinx R,et al. 18F-FDG uptake assessed by PET/CT in abdominal aortic aneurysms is associated with cellular and molecular alterations prefacing wall deterioration and rupture[J]. Journal of nuclear medicine,2013,54(10):1740-7.

[14] Nchimi A,Cheramy-Bien JP,Gasser TC,et al. Multifactorial relationship between 18F-fluoro-deoxy-glucose positron emission tomography signaling and biomechanical properties in unruptured aortic aneurysms[J]. Circulation Cardiovascular imaging,2014,7(1):82-91.

[15] Eliason JL,Hannawa KK,Ailawadi G,et al. Neutrophil depletion inhibits experimental abdominal aortic aneurysm formation[J]. Circul ation,2005,112(2):232-40.

[16] Li DY,Zhang Q,Che Y,et al. Effects of macrophage infiltration and related gene expression on the pathogenesis of early abdominal aortic aneurysm[J]. Zhonghua yi xue za zh,2003,83(18):1624-7.

[17] Wang Q,Ren J,Morgan S,et al. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) regulates macrophage cytotoxicity in abdominal aortic aneurysm[J]. PloS one,2014,9(3):e92053.

[18] English SJ,Piert MR,Diaz JA,et al. Increased 18F-FDG uptake is predictive of rupture in a novel rat abdominal aortic aneurysm rupture model[J]. Annals of surgery,2015,261(2):395-404.

[19] Carl W,Kotze CW,Groves AM,et al. What is the relationship between 18F-FDG aortic aneurysm uptake on PET/CT and future growth rate?[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging,2011,38(8):1493-9.

[20] Marini C,Morbelli S,Armonino R,et al. Direct relationship between cell density and FDG uptake in asymptomatic aortic aneurysm close to surgical threshold: an in vivo and in vitro study[J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging,2012,39(1):91-101.

Predictive value of positron emission tomography and computed tomography to development of aortic aneurysm: a Meta-analysis

YAN Yun-feng*, ZHAO Quan-ming, ZHANG Ling, ZHANG Ming-duo, LI Xin-he.*Beijing Institute of Heart; Lung and Blood Vessel Diseases-Beijing Anzhen Hospital, Capital University of Medical Sciences, Beijing 100029, China.

ZHAO Quan-ming, E-mail: zhaoquanming1@sina.com

ObjectiveTo review the predictive value of positron emission tomography-computed tomography (PET-CT) to development of aortic aneurysm (AA).MethodsThe databases of PubMed, EMbase, Cochrane Library, VIP Database and CNKI were retrieved with computer for searching cohort studies or case controlled trials about PET-CT and AA from database establishment time to Dec. 2014. The literature was selected, extracted and reviewed by 2 independent researchers according to inclusion and exclusion criteria. The data was given a Metaanalysis by using RevMan5.3 software.ResultsThere were totally 4 studies included involving 102 cases. The results of Meta-analysis showed that AA development risk was higher in patients with high uptaking (PET+) of18F-fluoro-deoxy-glucose (18F-FDG) by tumor body than that in those without high uptaking (PET-, OR=6.46, 95%CI: 2.16～19.32).ConclusionThe patients with developed AA show a high uptaking of18F-FDG, so PET-CT has the predictive value to AA development.

Positron emission tomography; Positron emission tomography-computed tomography; Aortic aneurysm; Meta-analysis; Prognosis

R543.16

A

1674-4055(2015)06-0723-03

2015-06-12）

（責(zé)任編輯：田國祥）

國家自然科學(xué)基金資助(81355392)

100029 北京,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院 北京市心肺血管疾病研究所(閆云峰,趙全明,張明多,李昕禾);北京軍區(qū)總醫(yī)院京西醫(yī)院(張靈)

趙全明,E-mail:zhaoquanming1@sina.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.06.01