潘 潔，畢 怡，任玉欣，曹峰林，張大昕

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

臨床檢驗(yàn)

血清細(xì)胞角蛋白19片段、腫瘤相關(guān)糖鏈抗原、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子聯(lián)合檢測(cè)診斷非小細(xì)胞肺癌的價(jià)值

潘 潔，畢 怡，任玉欣，曹峰林，張大昕

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

目的 探討血清細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、腫瘤相關(guān)糖鏈抗原(CA125)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)聯(lián)合檢測(cè)診斷非小細(xì)胞肺癌的價(jià)值。方法 選取82例非小細(xì)胞肺癌患者作為肺癌組,95例肺良性病變患者作為對(duì)照組，檢測(cè)2組CYFRA21-1、CA125及VEGF水平,計(jì)算各指標(biāo)診斷非小細(xì)胞肺癌的靈敏度和特異度。結(jié)果 肺癌組血清各標(biāo)志物水平均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)；鱗癌血清CYFRA21-1陽(yáng)性率明顯高于腺癌(P<0.05)，而腺癌CA125陽(yáng)性率明顯高于鱗癌(P<0.05)。單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物診斷肺癌的靈敏度和特異度均低于3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)(P均<0.05)。結(jié)論 聯(lián)合檢測(cè)CYFRA21-1、CA125及VEGF可提高非小細(xì)胞肺癌診斷的敏感性和特異性，且CYFRA21-1和CA125與非小細(xì)胞肺癌病理類型有一定聯(lián)系，可協(xié)助臨床非小細(xì)胞肺癌的診斷和分型。

非小細(xì)胞肺癌；細(xì)胞角蛋白19片段；腫瘤相關(guān)糖鏈抗原；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子

非小細(xì)胞肺癌主要包括鱗狀細(xì)胞癌、腺癌和大細(xì)胞癌，約占所有肺癌的80%，與小細(xì)胞肺癌相比其癌細(xì)胞生長(zhǎng)分裂較慢,擴(kuò)散轉(zhuǎn)移相對(duì)較晚，但經(jīng)確診后5年總生存率約為15%，因此及早發(fā)現(xiàn)和治療是提高療效、改善預(yù)后的重要因素[1]。肺癌的確診現(xiàn)在主要依靠病理學(xué)組織檢查，但不便于取材，對(duì)患者有一定創(chuàng)傷，難以反復(fù)收集標(biāo)本進(jìn)行復(fù)查。腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的、存在于腫瘤患者體液及組織中并與正常人水平相比較發(fā)生質(zhì)和量改變的物質(zhì)稱為腫瘤標(biāo)志物，可用于發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤、良惡性腫瘤鑒別以及腫瘤發(fā)展的預(yù)后判斷等，具有重復(fù)性好、操作方便、易于動(dòng)態(tài)觀察的特點(diǎn)[2]。但是單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物因在血清中的濃度受腫瘤的位置、大小、類型和惡性程度等多種因素影響，特異性和靈敏性都難以達(dá)到臨床對(duì)于診斷準(zhǔn)確性的要求，其結(jié)果用于解釋某一腫瘤時(shí)缺乏可信度，常常導(dǎo)致假陽(yáng)性或假陰性的結(jié)果。故本研究選取有代表性的腫瘤標(biāo)志物血清細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、腫瘤相關(guān)糖鏈抗原(CA125)及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)進(jìn)行單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)，探討各指標(biāo)對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的診斷價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取我院呼吸內(nèi)科2012年8月—2013年8月確診為非小細(xì)胞肺癌的86例患者作為肺癌組，患者均經(jīng)影像學(xué)及細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)確診且3個(gè)月內(nèi)未接受手術(shù)及放化療；同期確診為其他肺部良性疾病的患者95例作為對(duì)照組，患者經(jīng)臨床或組織病理確診且排除家族中有肺癌病史者。肺癌組中男54例，女32例；年齡41～77(53.8±8.1)歲；腺癌25例，鱗癌55例，大細(xì)胞癌6例；病理TNM分期Ⅰ期11例,Ⅱ期14例,Ⅲa期15例,Ⅲb期20例,Ⅳ期26例。對(duì)照組中男54例，女41例；年齡36～75(52.2±9.3)歲；肺炎24例，支氣管炎26例，結(jié)核10例，肺氣腫21例，胸腔積液11例，肺膿腫3例。2組性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法 清晨采集研究對(duì)象空腹肘靜脈血10 mL，于室溫下放置1 h，3 000 r/min離心5 min分離血清，-20 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。CYFRA21-1、CA125采用電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行測(cè)定(使用瑞士羅氏公司全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀及配套試劑)，VEGF采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法進(jìn)行測(cè)定(使用美國(guó)安迪生物科技公司生產(chǎn)試劑盒)。比較2組各腫瘤標(biāo)志物的水平及各腫瘤標(biāo)志物在各病理類型非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)水平，計(jì)算單獨(dú)檢測(cè)和聯(lián)合檢測(cè)的靈敏度、特異度及正確指數(shù)。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 各標(biāo)志物高于正常值判定標(biāo)準(zhǔn)：CYFRA21-1>3.3 ng/mL，CA125>35 IU/mL,VEGF>125 pg/mL。單項(xiàng)檢測(cè)時(shí)大于正常值即判斷為陽(yáng)性；聯(lián)合檢測(cè)時(shí)靈敏度以3項(xiàng)指標(biāo)中任意一項(xiàng)超出臨界值即算作陽(yáng)性，特異度以3項(xiàng)指標(biāo)全部超出臨界值才算作陽(yáng)性。靈敏度=真陽(yáng)性人數(shù)/(真陽(yáng)性人數(shù)+假陰性人數(shù))×100%；特異度=真陰性人數(shù)/(真陰性人數(shù)+假陽(yáng)性人數(shù))×100%；正確指數(shù)=靈敏度+特異度-1。

2 結(jié) 果

2.12組腫瘤標(biāo)志物水平比較 肺癌組血清CYFRA21-1、CA125及VEGF濃度均明顯高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 不同病理類型肺癌各腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性率比較 見(jiàn)表2。

2.3 各腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)檢測(cè)與聯(lián)合檢測(cè)的敏感度、特異度及正確指數(shù) 單獨(dú)檢測(cè)CYFRA21-1、CA125、VEGF的靈敏度和特異度均明顯低于3項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)(P均<0.05)，3項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)的正確指數(shù)明顯高于各項(xiàng)單獨(dú)檢測(cè)(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 2組血清CYFRA21-1、CA125及VEGF水平比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

表2 不同病理類型肺癌血清CYFRA21-1、CA125及VEGF陽(yáng)性率比較 例(%)

注：①與鱗癌比較，P<0.05；②與大細(xì)胞癌比較，P<0.05。

表3 各腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)檢測(cè)和聯(lián)合檢測(cè)的敏感度、特異度及正確指數(shù)

注：①與聯(lián)合檢測(cè)比較，P<0.05。

3 討 論

非小細(xì)胞肺癌初期隱匿性強(qiáng)且進(jìn)展迅速，出現(xiàn)明顯臨床癥狀時(shí)常常已失去手術(shù)時(shí)機(jī)，放化療的效果也不理想，患者病死率高，所以及早診斷和治療是降低肺癌病死率的關(guān)鍵[3]。臨床診斷各類肺癌的傳統(tǒng)方法有支氣管鏡、痰涂片細(xì)胞學(xué)檢查、CT或MRI等影像學(xué)檢查[4]。血清腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)相對(duì)于傳統(tǒng)檢查方式有著操作簡(jiǎn)單、結(jié)果快速、對(duì)待檢者無(wú)傷害等優(yōu)點(diǎn)，且在分子生物學(xué)技術(shù)發(fā)展的推動(dòng)下，腫瘤標(biāo)志物常作為疾病的篩查、診斷以及治療和預(yù)后判斷的指標(biāo)。

CYFRA21-1來(lái)源于上皮細(xì)胞胞質(zhì)骨架蛋白，其作為角蛋白19的可溶性片段，在腫瘤細(xì)胞壞死破裂及受蛋白酶降解時(shí)釋放增多，進(jìn)入組織和血液，其含量與病情嚴(yán)重程度相關(guān)[5]，故CYFRA21-1被認(rèn)為是目前用于診斷非小細(xì)胞肺癌最好的腫瘤標(biāo)志物。張雪松等[6]研究證實(shí)CYFRA21-1在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)水平高于小細(xì)胞肺癌，且對(duì)鱗癌的敏感性要高于腺癌及小細(xì)胞癌。但康寧寧等[7]報(bào)道CYFRA21-1在腺癌中的敏感度為71.8%，而在鱗癌中的敏感度為28.1%。李耀軍等[8]研究表明CYFRA21-1的濃度在不同病理類型肺癌中的差異不甚明顯。本研究結(jié)果顯示，肺癌組血清CYFRA21-1水平明顯高于對(duì)照組，其中鱗癌血清CYFRA21-1陽(yáng)性率高于腺癌。

CA125屬于腫瘤相關(guān)糖鏈抗原，其血清含量升高主要見(jiàn)于生殖系統(tǒng)的惡性腫瘤尤其是卵巢腫瘤，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其在乳腺癌、胃腸道惡性腫瘤患者中表達(dá)升高，也可見(jiàn)于非小細(xì)胞肺癌晚期患者。王曉曈等[9]研究報(bào)道CA125的表達(dá)可能受腫瘤大小、炎性因子以及某些細(xì)胞分泌物的調(diào)控影響，在協(xié)助預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)行為、了解病情變化方面有重要參考價(jià)值。吳小進(jìn)等[10]報(bào)道血清CA125的含量與病理類型甚至年齡和性別都有關(guān)，且在腺癌中的表達(dá)率最高。本研究結(jié)果顯示，肺癌組血清CA125水平明顯高于對(duì)照組，腺癌血清CA125陽(yáng)性率明顯高于鱗癌，與文獻(xiàn)[10]報(bào)道相符。

VEGF主要來(lái)源于血管內(nèi)皮細(xì)胞，對(duì)血管的生成有重要的促進(jìn)作用，其作為促進(jìn)血管生成過(guò)程中作用和特異性最強(qiáng)的重要調(diào)控因子，與腫瘤的發(fā)生、侵襲以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，有助于分析腫瘤的惡性程度并為預(yù)后提供參考。孫麗娟等[11]研究證實(shí)在肺癌組織中檢測(cè)到了VEGF及其受體的異常表達(dá)，并且還可在肺癌患者的血清中檢測(cè)到可溶性的VEGF。國(guó)外研究證實(shí)肺癌患者血清中VEGF的升高來(lái)自腫瘤細(xì)胞及其周圍細(xì)胞，可促進(jìn)肺癌組織內(nèi)血管的生成，與肺癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移有密切的聯(lián)系[12]。Slattery等[13]研究表明TGF-β1含量升高使VEGF的表達(dá)增加，這兩者對(duì)非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生和發(fā)展有協(xié)同促進(jìn)作用，在患者血清中可檢測(cè)到兩者的升高。本研究結(jié)果顯示，肺癌組血清VEGF水平較對(duì)照組明顯升高。楊保堂[14]在對(duì)CA125、CYFRA21-1、CEA、NSE等6種腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)實(shí)驗(yàn)中證實(shí)聯(lián)合檢測(cè)的敏感度為93%，特異度為71%，準(zhǔn)確率為86%。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合檢測(cè)血清CYFRA21-1、CA125及VEGF水平較單獨(dú)檢測(cè)各腫瘤標(biāo)志物其靈敏度和特異度均有大幅提升，說(shuō)明在體檢以及對(duì)肺癌高危人群的篩查中采用聯(lián)合檢測(cè)的方法可以減少漏診率，而對(duì)于一些難以確診的病例有助于降低誤診率。

綜上所述，CYFRA21-1、CA125及VEGF均是診斷非小細(xì)胞肺癌的良好指標(biāo)，在肺癌患者血清中的表達(dá)水平均高于肺部良性病變。CYFRA21-1對(duì)診斷鱗癌、CA125對(duì)診斷腺癌有一定特異性。腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測(cè)其靈敏度和特異度有限，臨床意義不大；各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)其正確指數(shù)遠(yuǎn)高于單獨(dú)任意指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果，對(duì)非小細(xì)胞肺癌的診斷和鑒別有重要意義，有較大的臨床實(shí)用和推廣價(jià)值。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.12.034

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