劉麗華，羅 培

(江蘇省如東縣人民醫(yī)院，江蘇 如東 226400)

冠心病合并2型糖尿病患者主要生理指標分析及阿托伐他汀鈣的應用價值

劉麗華，羅 培

(江蘇省如東縣人民醫(yī)院，江蘇 如東 226400)

目的 探討冠心病合并2型糖尿病(T2DM)患者主要生理指標的特征，以及不同劑量阿托伐他汀鈣干預的臨床療效。方法 選擇冠心病合并T2DM患者50例作為冠心病合并T2DM組，單純冠心病患者50例作為冠心病組，健康者50例作為對照組，比較3組間主要生理指標的差異。再將冠心病合并T2DM組患者隨機分為大劑量組和小劑量組各25例，大劑量組予阿托伐他汀鈣40mg/d口服，小劑量組予阿托伐他汀20mg/d口服，比較治療前后脂質(zhì)、血糖、胰島素代謝、高敏C反應蛋白(hs-CRP)、血漿內(nèi)脂素和脂聯(lián)素水平的變化。結(jié)果 與對照組比較，冠心病合并T2DM組和冠心病組體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、SBP、TC、空腹胰島素(FINS)、hs-CRP、內(nèi)脂素水平均顯著升高(P均<0.01)，HDL-C和脂聯(lián)素水平均顯著降低(P均<0.01)；冠心病合并T2DM組和冠心病組除TG和LDL-C外，其余指標比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。大劑量組治療后TC、TG、LDL-C、HDL-C、FINS、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、hs-CRP、內(nèi)脂素和脂聯(lián)素的改善幅度顯著大于小劑量組(P<0.05或P<0.01)。2組不良反應均較輕微。結(jié)論 冠心病合并T2DM患者脂質(zhì)、血糖和胰島素代謝以及hs-CRP、內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平的異常程度均顯著大于單純冠心病患者和健康人群，40mg/d的阿托伐他汀鈣干預對這些指標的改善作用顯著優(yōu)于20mg/d，且不增加不良反應，治療潛力較大。

冠心?。?型糖尿??；阿托伐他?。粌?nèi)脂素；脂聯(lián)素

2型糖尿病(T2DM)和高血壓一直是冠心病公認的獨立危險因素，二者可能具有共同的發(fā)病機制，即胰島素抵抗、炎癥反應以及脂肪因子的參與[1]。最新研究表明，脂肪組織可分泌內(nèi)脂素、脂聯(lián)素等與炎癥反應有關的物質(zhì)，徹底顛覆了傳統(tǒng)觀念[2]。因此，國內(nèi)外學者對冠心病合并T2DM患者與單純冠心病患者各項指標的差異，如脂質(zhì)、血糖和胰島素代謝、炎癥因子和脂肪因子水平變化進行了積極探索[3]。阿托伐他汀鈣具有多種調(diào)節(jié)途徑，是冠心病治療的基礎藥物，但是關于該藥治療冠心病合并T2DM患者的臨床療效以及不同劑量阿托伐他汀的療效差異和不良反應的報道尚少見。為此，本研究比較了冠心病合并T2DM與單純冠心病患者主要生理指標的差異，并探討了不同劑量阿托伐他汀干預的臨床療效和安全性，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2011年9月—2014年7月我院診治的冠心病患者50例作為冠心病組，均行冠狀動脈造影檢查，符合至少1支心外膜下血管狹窄程度≥50%的診斷標準。其中男29例，女21例；年齡(59.28±8.63)歲。另選同期診治的冠心病合并T2DM患者50例作為冠心病合并T2DM組，同時符合冠心病和《中國2型糖尿病防治指南(2013版)》[4]中T2DM的診斷標準。其中男28例，女22例；年齡(61.29±9.12)歲。再選擇同期至我院進行健康體檢的50例健康者作為對照組，均經(jīng)糖耐量試驗檢查排除糖尿病以及糖調(diào)節(jié)異常，心電圖階梯試驗正常且無心絞痛病史，并排除其他代謝異常疾病。其中男26例，女24例；年齡(59.02±8.24)歲。3組性別構(gòu)成、年齡分布比較差異無統(tǒng)計學意義。再將冠心病合并T2DM組50例患者隨機分為大劑量組和小劑量組各25例，2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)、血壓等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義，可比性良好。

1.2 方法

1.2.1 生理指標檢查 詳細詢問所有受試者的家族史、既往史和個人史，并精確測量體質(zhì)量、身高、腰圍和臀圍，計算BMI和WHR；由專人以專業(yè)血壓計測定血壓，并取坐位3次收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)的平均值。所有受試者均取清晨空腹靜脈血測定血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)、高敏C反應蛋白(hs-CRP)以及血漿內(nèi)脂素和脂聯(lián)素水平。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FBG×FINS/22.5。

1.2.2 治療方法 小劑量組和大劑量組均給予冠心病合并T2DM常規(guī)治療，包括抗血小板聚集藥物、β2受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及降糖藥物等。大劑量組于第2天開始給予阿托伐他汀鈣40mg/次口服，1次/晚；小劑量組則給予阿托伐他汀鈣20mg/次口服，1次/晚。2組均連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標 比較3組受試者主要生理指標的差異。對冠心病合并T2DM患者進行隨訪，囑其每4周來院就診1次，詢問相關不適癥狀，并檢查血尿糞常規(guī)、肝腎功能、心電圖等，于治療12周后再次檢查大劑量組和小劑量組患者血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、FBG、FINS、hs-CRP水平以及血漿內(nèi)脂素和脂聯(lián)素水平，并計算HOMA-IR。

2 結(jié) 果

2.13組主要生理指標比較 與對照組比較，冠心病合并T2DM組和冠心病組BMI、SBP、TC、FINS、hs-CRP、內(nèi)脂素水平均顯著升高(P均<0.01)，HDL-C和脂聯(lián)素水平均顯著降低(P均<0.01)。冠心病合并T2DM組和冠心病組除TG和LDL-C比較差異無統(tǒng)計學意義，其余指標比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 3組受試者主要生理指標比較

注：①與冠心病合并T2DM組比較，P<0.05；②與冠心病合并T2DM組比較，P<0.01；③與冠心病組比較，P<0.01；1mmHg=0.133kPa。

2.2 不同劑量阿托伐他汀鈣對脂質(zhì)代謝的影響 2組治療后TC、TG、LDL-C以及HDL-C水平均較治療前顯著改善(P<0.05或P<0.01)，大劑量組改善幅度顯著大于小劑量組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組脂質(zhì)代謝水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與治療前比較，P<0.01；③與小劑量組比較，P<0.05。

2.3 不同劑量阿托伐他汀鈣對血糖和胰島素代謝的影響 2組患者治療后FBG、FINS和HOMA-IR水平均較治療前顯著下降(P均<0.01)，且大劑量組FINS和HOMA-IR的下降幅度顯著大于小劑量組(P均<0.01)。見表3。

表3 2組血糖和胰島素代謝水平比較

注：①與治療前比較，P<0.01；②與小劑量組比較，P<0.01。

2.4 不同劑量阿托伐他汀對炎癥指標和脂肪因子的影響 2組治療后hs-CRP、內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平均較治療前顯著改善(P<0.05或P<0.01)，且大劑量組各指標改善幅度顯著大于小劑量組(P<0.05或P<0.01)。見表4。

表4 2組炎癥指標和脂肪因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與治療前比較，P<0.01；③與小劑量組比較，P<0.05；④與小劑量組比較，P<0.01。

2.5 不良反應 治療期間大劑量組出現(xiàn)惡心、腹脹等胃腸道不適2例，在治療第10周時1例患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，12周療程完成后恢復正常水平；小劑量組出現(xiàn)食欲不振1例，腹脹1例。2組不良反應均較輕微，未影響治療。

3 討 論

隨著人們生活方式的改變，冠心病、T2DM、高血壓等發(fā)病率逐年上升，已成為威脅人類健康的全球性公共衛(wèi)生問題，其中T2DM與冠心病之間具有十分密切的關聯(lián)。研究表明，T2DM患者罹患冠心病的概率是非T2DM患者的2～4倍，而且相對于非T2DM患者而言，其冠脈病變的范圍更廣，程度更重；另外，血糖含量的升高還可從不同途徑加速心臟衰竭，嚴重者可導致死亡，因此T2DM是心血管疾病的高危狀態(tài)[5]。

目前，T2DM患者冠心病發(fā)病率升高的原因尚未完全闡明，但多數(shù)學者認為，胰島素抵抗是其主要致病因素，而胰島素抵抗又與機體炎癥反應相關，另外肥胖尤其是腹型肥胖也是不容忽視的因素之一。機體分泌的炎性因子可激活不同的通路，如JNK或NF-κB等，阻斷胰島素信號傳導或增加CRP、IL-6、TNF-α等因子的表達，引起胰島素抵抗，促進血管斑塊的形成。肥胖則可削弱機體胰島素的生物學作用，即使產(chǎn)生了胰島素抵抗，但為了維持血糖在正常范圍內(nèi)，機體就必須自發(fā)代償性反應，使胰島β細胞的活性顯著提高，分泌出高于健康人水平幾倍甚至幾十倍的胰島素來降低血糖，進而誘發(fā)高胰島素血癥[6]。此時，周圍組織對胰島素的敏感性顯著下降，使得胰島素在肌肉中的生物效應減弱，脂肪組織的脂解被抑制，從而使血中TG、TC、LDL-C等含量顯著升高，增加了冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成阻塞血管的風險；而且，T2DM患者出現(xiàn)血脂調(diào)節(jié)紊亂時，發(fā)生心腦血管疾病的概率大大提高，尤其是女性，在正常情況下，女性體內(nèi)的雌激素可以有效保護心臟和血管免受不良刺激的干擾，而血糖代謝異?？墒勾萍に氐倪@一保護作用顯著減弱或消失；另外，高胰島素血癥還可損傷血管內(nèi)皮細胞，加速血小板聚集，使血液黏稠度增加，也可激活機體交感神經(jīng)系統(tǒng)，導致血管痙攣，阻力升高，誘發(fā)高血壓。本研究結(jié)果顯示，冠心病合并T2DM組和冠心病組BMI、SBP、TC、FINS、hs-CRP水平均顯著高于健康人群，HDL-C水平則顯著降低；冠心病合并T2DM組和冠心病組間除TG和LDL-C比較差異無統(tǒng)計學意義外，其余指標比較差異均有統(tǒng)計學意義。提示冠心病合并T2DM患者的脂質(zhì)、血糖和胰島素代謝以及炎癥因子水平的異常情況較為嚴重，也驗證了上述理論。

傳統(tǒng)觀念認為，脂肪組織僅可為能量貯存而用，但是現(xiàn)代觀念將脂肪組織還歸屬于內(nèi)分泌器官，可分泌與代謝紊亂疾病相關的多種細胞因子和激素。內(nèi)脂素是近年來發(fā)現(xiàn)的新型脂肪細胞因子[7-8]，具有類胰島素效應，可促進葡萄糖吸收并抑制其釋放，從而降低血糖含量；也可加速TG在前脂肪細胞的聚集，促進葡萄糖向TG的轉(zhuǎn)化過程，同時誘導過氧化物酶體增殖物激活其他脂肪因子的基因表達。以上均提示內(nèi)脂素對內(nèi)臟脂肪組織的作用是通過旁分泌途徑進行的，而且可促進脂肪組織的合成和聚集，導致肥胖的發(fā)生。脂聯(lián)素是20世紀90年代初發(fā)現(xiàn)的由脂肪細胞分泌的內(nèi)源性生物活性多肽或蛋白質(zhì)，可通過促進胰島素對肝糖原異生過程的抑制作用來增強胰島素敏感性，還可增強組織脂肪的氧化作用，降低TC、TG水平，從而提高胰島素敏感性，最終減弱或消除機體胰島素抵抗。因此，脂聯(lián)素在機體脂質(zhì)代謝和血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控中起到不容忽視的作用[9]。本研究中，冠心病合并T2DM組和冠心病組內(nèi)脂素水平顯著高于對照組，脂聯(lián)素水平顯著低于對照組，同時，冠心病合并T2DM組內(nèi)脂素水平顯著高于冠心病組，脂聯(lián)素水平顯著低于冠心病組，進一步驗證了上述理論。

阿托伐他汀鈣是HMG-CoA還原酶抑制劑，其對HMG-CoA向甲羥戊酸轉(zhuǎn)化的阻斷作用是通過抑制肝臟HMG-CoA還原酶活性而實現(xiàn)的，還可增加肝臟表面LDL-C受體以增強LDL-C的代謝作用，從而降低LDL-C水平，加速血管內(nèi)不穩(wěn)定斑塊的消退。另外，該藥可參與導致不穩(wěn)定斑塊形成的炎癥反應過程，并抑制炎癥因子的合成和釋放，降低斑塊的不穩(wěn)定性，防止其破裂或脫落[10]。本研究中筆者比較了40mg/d和20mg/d的阿托伐他汀鈣對冠心病合并T2DM患者的治療作用，結(jié)果顯示，大劑量組TC、TG、LDL-C、HDL-C、FINS、HOMA-IR、hs-CRP、內(nèi)脂素和脂聯(lián)素的改善幅度顯著大于小劑量組，說明阿托伐他汀可顯著改善患者的脂質(zhì)、血糖和胰島素代謝以及炎癥因子、內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平，且呈劑量依賴性。在不良反應方面，2組均出現(xiàn)少數(shù)胃腸道不適反應，大劑量組有1例一過性肝功能異常，但均較輕微，療程結(jié)束后恢復，未影響治療，說明增大劑量可在保證安全性的情況下提高療效。

綜上所述，冠心病合并T2DM患者脂質(zhì)、血糖和胰島素代謝以及hs-CRP、內(nèi)脂素、脂聯(lián)素水平的異常程度均顯著大于單純冠心病患者和健康人群，40mg/d的阿托伐他汀鈣干預對這些指標的改善作用顯著優(yōu)于20mg/d，且不增加不良反應，具有較大的治療潛力。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.16.016

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2015-01-05