苗鵬，關(guān)琳，邢承忠

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1.肛腸外科；2.消化內(nèi)科，沈陽 110001）

·論著·

服用阿司匹林對(duì)結(jié)直腸癌患者生存獲益的Meta分析與系統(tǒng)評(píng)價(jià)

苗鵬1，關(guān)琳2，邢承忠1

（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1.肛腸外科；2.消化內(nèi)科，沈陽 110001）

目的采用Meta分析探討服用阿司匹林是否改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。方法檢索PubMed、EMBASE數(shù)據(jù)庫中關(guān)于服用阿司匹林與結(jié)直腸癌預(yù)后關(guān)系的文獻(xiàn)，提取整體生存以及腫瘤特異性生存的預(yù)后相關(guān)結(jié)果進(jìn)行效應(yīng)量的合并，對(duì)納入的數(shù)據(jù)進(jìn)行亞組分析、發(fā)表偏倚分析等。所有統(tǒng)計(jì)分析均采用Review Manager 5.2軟件完成。結(jié)果共納入13篇文獻(xiàn)，共計(jì)結(jié)直腸癌患者43 173例。Meta分析結(jié)果顯示，服用阿司匹林的結(jié)直腸癌患者較未服用患者生存獲益，并且在診斷后服用阿司匹林的結(jié)直腸癌患者整體生存和腫瘤特異性生存均較好，但是在診斷前服用阿司匹林的結(jié)直腸癌患者并沒有顯著的生存獲益。結(jié)論診斷后服用阿司匹林可改善結(jié)直腸癌患者的預(yù)后生存。

結(jié)直腸腫瘤；阿司匹林；預(yù)后；Meta分析

結(jié)直腸癌是常見的惡性腫瘤之一，在眾多惡性腫瘤中結(jié)直腸癌的發(fā)病率位于第3位，病死率位于第4位。多種因素包括高年齡、不良生活習(xí)慣等都是引發(fā)結(jié)直腸癌的危險(xiǎn)因素。盡管近年來結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率均已得到較好的控制，呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，但是結(jié)直癌的系統(tǒng)治療在過去的幾十年里仍然進(jìn)展緩慢，因此迫切需要更有效的防治結(jié)直腸癌的綜合治療方案［1～3］。

阿司匹林是歷史悠久的非甾體類抗炎藥，又稱乙酰水楊酸，是非選擇性環(huán)氧化酶抑制藥，具有較強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛作用，廣泛用于抗炎抗風(fēng)濕。小劑量使用阿司匹林用于預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)病和短暫性缺血發(fā)作。近年來眾多觀察研究以及隨機(jī)對(duì)照研究均發(fā)現(xiàn)，阿司匹林還有降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用，尤其是在結(jié)直腸癌中［4～8］。然而，阿司匹林服用劑量、療程以及其對(duì)結(jié)直腸癌患者預(yù)后的作用尚無明確定論。因此，本研究通過對(duì)服用阿司匹林的結(jié)直腸癌患者預(yù)后情況的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行查閱與整理，以綜合評(píng)價(jià)目前阿司匹林對(duì)于結(jié)直腸癌預(yù)后的作用。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

通過計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE等數(shù)據(jù)庫，收集阿司匹林與結(jié)直腸癌預(yù)后的相關(guān)文獻(xiàn)，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的檢索方式，主要檢索詞包括服用阿司匹林（aspirin use）、結(jié)直腸（colorectal）、結(jié)腸（colon）、直腸（rectal）以及腫瘤（cancer或tumor或neoplasm）。通過閱讀文章題目排除各數(shù)據(jù)庫之間檢索重復(fù)的文獻(xiàn)，經(jīng)過閱讀摘要排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，剩余文獻(xiàn)初步預(yù)覽，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)決定是否納入研究。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)局變量包含結(jié)直腸癌總體生存和腫瘤特異性生存；研究人群或在診斷前服用阿司匹林或在診斷后服用阿司匹林；文章中的預(yù)后結(jié)果可以通過風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）及其95%可信區(qū)間或相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）及其95%可信區(qū)間提取。若對(duì)相同人群有類似的相關(guān)文獻(xiàn)，則將最新的文獻(xiàn)納入，其余文獻(xiàn)排除。文獻(xiàn)納入與否由2名?？婆R床研究人員獨(dú)立進(jìn)行判斷篩選。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)分別獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，并進(jìn)行核對(duì)，若存在分歧則通過討論或咨詢其他研究人員解決。提取的主要信息：納入文獻(xiàn)的第一作者姓名、發(fā)表年份、國家、研究人群樣本量、服用阿司匹林時(shí)間、生存分析的HR值及其95%可信區(qū)間。

納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)分依據(jù)紐卡斯?fàn)栦滋A量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS），NOS量表從以下3個(gè)角度評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量：選擇性、可比性、暴露因素。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名臨床研究人員獨(dú)立完成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用Review Manager 5.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本研究采用HR及其95%可信區(qū)間作為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)采用Q檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以I2評(píng)價(jià)異質(zhì)性的大小，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05。當(dāng)I2＜30%且P＞0.1，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并效應(yīng)量；若I2＞30%或P＜0.1，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。通過Begg等級(jí)相關(guān)法和Egger加權(quán)回歸法對(duì)潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共檢索524篇文獻(xiàn)，通過剔除重復(fù)文獻(xiàn)，剩余451篇；再通過閱讀文章題目以及摘要排除明顯不相關(guān)的研究文獻(xiàn)后，共對(duì)96篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，做復(fù)篩。排除重復(fù)發(fā)表隊(duì)列、會(huì)議摘要、讀者來信以及綜述等，并通過手工檢索納入文獻(xiàn)，最終納入13篇研究性文獻(xiàn)［9～21］，共計(jì)43 173例患者。

2.2 納入文獻(xiàn)的特征

納入的13篇研究文獻(xiàn)均發(fā)表在2009年至2014年間。其中僅1篇為病例對(duì)照研究，其余均為隊(duì)列研究。在12篇隊(duì)列研究中有6篇是回顧性隊(duì)列研究，3篇為前瞻性隊(duì)列研究，另3篇未作具體描述。在服用阿司匹林方面，3篇文獻(xiàn)為診斷前服用阿司匹林，5篇文獻(xiàn)包含診斷前和診斷后服用阿司匹林，4篇文獻(xiàn)僅為診斷后服用阿司匹林。10篇文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了整體生存期的結(jié)果，8篇文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)了腫瘤特異性生存期的結(jié)果。納入文獻(xiàn)的特征匯總見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征匯總Tab.1 Summary of basic characteristics of included studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 服用阿司匹林的結(jié)直腸癌患者預(yù)后獲益：在隨機(jī)效應(yīng)模型中，服用阿司匹林患者的預(yù)后生存（HR=0.83；95%CI：0.71～0.96；P=0.01）和腫瘤特異性生存（HR=0.77；95%CI：0.64～0.93；P=0.006）均較不服用阿司匹林的患者更好。見圖1、圖2。

圖1 服用阿司匹林的結(jié)直腸癌患者整體生存結(jié)果Fig.1 Pooled analysis for overall survival of CRC patients administered with aspirin

圖2 服用阿司匹林的結(jié)直腸癌患者腫瘤特異性生存結(jié)果Fig.2 Pooled analysis for CRC-special survival of CRC patients administered with aspirin

2.3.2 診斷前服用阿司匹林的結(jié)直腸癌患者預(yù)后無顯著改善：隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示，診斷為結(jié)直腸癌前規(guī)律性服用阿司匹林的患者與診斷前未服用阿司匹林的患者相比，無論是整體生存（圖3）還是腫瘤特異性生存（圖4）均無顯著改善。

2.3.3 診斷后服用阿司匹林的結(jié)直腸癌患者預(yù)后獲益：在診斷為結(jié)直腸癌后，堅(jiān)持規(guī)律性服用阿司匹林可以使結(jié)直腸癌患者的整體生存（圖5）和腫瘤特異性生存（圖6）均有所獲益，發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)減小。

2.4 發(fā)表偏倚分析

對(duì)于整體生存率和腫瘤特異性生存率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，均未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。

3 討論

結(jié)直腸癌的診治在近20年間發(fā)生了巨大變化，靶向治療藥物的研發(fā)在一定程度上彌補(bǔ)了傳統(tǒng)化療藥物的不足，近年來的臨床研究發(fā)現(xiàn)，以阿司匹林為代表的非甾體類抗炎藥對(duì)結(jié)直腸癌的防治起到至關(guān)重要的作用。目前，多數(shù)臨床研究以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持規(guī)律服用阿司匹林可降低高風(fēng)險(xiǎn)結(jié)腸腺瘤的發(fā)病率、降低遺傳性結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且觀察性研究發(fā)現(xiàn)，因患有血管性疾病而服用阿司匹林的人群，結(jié)直腸癌發(fā)病率降低，有學(xué)者推薦阿司匹林作為初級(jí)預(yù)防結(jié)直腸癌的藥物［22，23］。

圖3 診斷前服用阿司匹林與結(jié)直腸癌整體生存的關(guān)系Fig.3 Pooled analysis of overall survival for CRC patients administered with aspirin before diagnosis

圖4 診斷前服用阿司匹林與結(jié)直腸癌腫瘤特異性生存的關(guān)系Fig.4 Pooled analysis of CRC-special survival for CRC patients administered with aspirin before diagnosis

圖5 診斷后服用阿司匹林與結(jié)直腸癌整體生存的關(guān)系Fig.5 Pooled analysis of overall survival for CRC patients administered with aspirin after diagnosis

到目前為止，有關(guān)服用阿司匹林能夠影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的研究為數(shù)不多，其結(jié)論也是各有爭(zhēng)論。從機(jī)制角度出發(fā)，一方面阿司匹林屬于非選擇性環(huán)氧化酶抑制劑，環(huán)氧化酶參與合成前列腺素，而前列腺素能夠促進(jìn)細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲并且促進(jìn)血管再生。此外，阿司匹林可同時(shí)抑制環(huán)氧化酶1和環(huán)氧化酶2，其中環(huán)氧化酶2在70%的結(jié)直腸癌中表達(dá)，并且在結(jié)直腸癌發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮了重要的作用［24，25］。另一方面，有研究［26］報(bào)道直接的血小板與腫瘤細(xì)胞接觸可以激發(fā)腫瘤細(xì)胞中的TGF-β/SMAD和NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞具有間充質(zhì)細(xì)胞一樣的侵襲表型，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。因此，阿司匹林可通過阻礙血小板與腫瘤細(xì)胞接觸進(jìn)而降低腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

圖6 診斷后服用阿司匹林與結(jié)直腸癌腫瘤特異性生存的關(guān)系Fig.6 Pooled analysis of CRC-special survival for CRC patients administered with aspirin after diagnosis

本文通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，在診斷后服用阿司匹林可以有效改善結(jié)直腸癌患者的整體生存和腫瘤特異性生存，這一結(jié)論將為臨床治療結(jié)直腸癌患者提供新的重要方案。對(duì)于結(jié)直腸癌患者診斷前服用阿司匹林的生存無獲益、而診斷后服用生存獲益這一現(xiàn)象，有專家學(xué)者認(rèn)為這可能是持續(xù)服用阿司匹林導(dǎo)致其抗腫瘤作用在腫瘤后期發(fā)展中消失所致。

目前的研究結(jié)果尚存在以下缺陷：首先，本文Meta分析納入的研究文獻(xiàn)數(shù)量較少，因?yàn)閿?shù)量少或沒有分組無法進(jìn)行腫瘤病理分期、腫瘤部位以及病理類型的亞組分析。其次，各研究間的阿司匹林使用劑量以及療程均有所不同，在一定程度上造成了研究結(jié)果之間異質(zhì)性差異較大。因此在今后的研究中，應(yīng)著眼于高質(zhì)量的前瞻性研究，并納入患者全面的臨床病例特征資料，進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，使得研究更加完善、標(biāo)準(zhǔn)化。

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（編輯陳姜）

Aspirin Improves Survival of Colorectal Cancer Patients：A Meta-analysis and Systematic Evaluation

MIAO Peng1，GUAN Lin2，XING Cheng-zhong1

（1.Department of Anus and Intestine Surgery，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China；2.Department of Gastroenterology，The First Hospital，China Medical University，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo systematically assess the relationship between oral administration of aspirin and survival benefit for patients with colorectal cancer（CRC）by meta-analysis.MethodsRelevant studies were identified through searching PubMed and EMBASE.Random-effects model was derived to composite the pooled hazard ratio for overall mortality and CRC-specific mortality.The subgroup analysis was conducted for included data，and the bias analysis was reported.ResultsThirteen studies on aspirin therapy were finally included in this meta-analysis.The overall survival benefit associated with oral administration of aspirin represented an HR of0.83（95%CI：0.71-0.96）.Oral administration of aspirin was also associated with CRC-specific survival（HR=0.77，95%CI：0.64-0.93）.No evidence was observed of an association between prediagnostic aspirin use and CRC overall survival（HR=1.00，95%CI：0.85-1.18）or CRC-specific survival（HR=0.97，95%CI：0.83-1.13）.ConclusionThese findings provide further indication that post-diagnostic aspirin therapy can improve CRC prognosis.

colorectal cancer；aspirin；prognosis；meta-analysis

R735.3

A

0258-4646（2015）06-0528-06

苗鵬（1983-），男，醫(yī)師，碩士.

邢承忠，E-mail：xcz1966@126.com

2015-03-10

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