吳寶剛，郝瑩，李乃靜，白雪，周勇

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院老年病科，沈陽(yáng) 110004；2.遼寧省金秋醫(yī)院老年病科，沈陽(yáng) 110016）

·論著·

原發(fā)性高血壓并左心室肥厚與基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制因子的關(guān)系

吳寶剛1，郝瑩2，李乃靜1，白雪1，周勇1

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院老年病科，沈陽(yáng) 110004；2.遼寧省金秋醫(yī)院老年病科，沈陽(yáng) 110016）

目的探討原發(fā)性高血壓患者慢性壓力負(fù)荷致左心室肥厚與基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP-3）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）及金屬蛋白酶組織抑制因子1（TIMP-1）血清水平的關(guān)系。方法收集原發(fā)性高血壓患者140例，健康對(duì)照組132例，測(cè)定MMP-3、MMP-9和TIMP-1；行心臟彩超檢查并計(jì)算左室重量指數(shù)（LVMI）。結(jié)果高血壓組LVMI升高［（113.7±9.9）vs（88.3±10.4），P＜0.001）］，MMP-3、MMP-9和TIMP-1增高［（488.32±100.32 vs 314.59±99.78；340.56±43.21 vs 290.15±33.98；389.16±57.53 vs 243.45±62.31；P＜0.001）］。以LVMI為因變量的多元逐步回歸分析顯示，影響因素為年齡、SBP、MMP-3、MMP-9和TIMP-1（r2= 0.78，P＜0.001）。高血壓組按LVMI分為高血壓合并左心室肥厚組（A組）、高血壓無(wú)左心室肥厚組（B組），A組SBP、MMP-3、MMP-9和TIMP-1升高［（178±31 vs 166±25）；（490.14±99.13 vs 405.56±53.12）；（340.56±43.21 vs 290.15±33.98）；（393.45±47.69 vs 301.58±39.57）；P＜0.05］。結(jié)論血清MMP-3、MMP-9和TIMP-1水平是高血壓合并左心室肥厚的影響因素。

原發(fā)性高血壓；基質(zhì)金屬蛋白酶3；基質(zhì)金屬蛋白酶9；金屬蛋白酶組織抑制因1；左心室肥厚

高血壓已成為世界范圍的重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，我國(guó)高血壓發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，也是引起心腦血管事件的最主要的危險(xiǎn)因素之一。目前，我國(guó)高血壓患病人群已超過(guò)2億［1］。高血壓病患者合并左心室肥厚者（left ventricle hypertrophy，LVH）較無(wú)左心室肥厚者有較高的心血管事件發(fā)生率和死亡率，并且左心室向心性重構(gòu)是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［2］。本文旨在探討高血壓患者慢性壓力負(fù)荷致左心室肥厚與基質(zhì)金屬蛋白酶3（matrix metal-loproteinase-3，MMP-3）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）及金屬蛋白酶組織抑制因子1（tissue inhibitor metalloproteinase-1，TIMP-1）血清水平的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 高血壓組：按2010年中國(guó)高血壓防治指南推薦標(biāo)準(zhǔn)［舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）≥90 mmHg和（或）收縮壓（systolic blood pressure，SBP）≥140 mmHg］，收集我院2014年5月至2014年9月住院的原發(fā)性高血壓患者140例［男66例，女74例，年齡40～68歲，平均（56±9）歲］。

1.1.2 對(duì)照組：收集同期門診健康體檢者132例［男70例，女62例，年齡40～65歲，平均（54±9）歲］。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓，肥胖，糖尿病，血脂異常，心、肝及腎功能不全，惡性腫瘤，甲狀腺功能亢進(jìn)癥，近期有創(chuàng)傷或手術(shù)史，肝肺等器官纖維化，骨關(guān)節(jié)炎等可能有組織纖維化的患者除外。

1.2 研究方法

1.2.1 血壓的測(cè)量：按照中國(guó)血壓測(cè)量指南［3］要求，用汞柱式血壓計(jì)測(cè)量右上臂坐位或臥位血壓，連續(xù)測(cè)量3次，每次間隔3 min，取平均值。

1.2.2 標(biāo)本采集及測(cè)定：全部272例受試對(duì)象抽血前3 d正常飲食，過(guò)夜空腹12 h后于清晨臥位抽取靜脈血5 mL，不抗凝，3 000 r/min離心10 min后，分離血清，部分用于測(cè)定總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C），其余血清在-70℃冰箱中保存，用于測(cè)定MMP-3、MMP-9和TIMP-1。MMP-3、MMP-9和TIMP-1測(cè)定采用ELISA法，使用美國(guó)R&D systems公司試劑盒，測(cè)定步驟及判斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照規(guī)定程序進(jìn)行。

1.2.3 體重指數(shù)（body mass index，BMI）：全部受試對(duì)象排空大、小便后，著內(nèi)衣脫鞋測(cè)量身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI＝體質(zhì)量（kg）/身高（m）2。

1.2.4 心臟彩超檢查：采用Phillip HDI 3000型彩色多普勒超聲診斷儀?；颊呷∽髠?cè)臥位平靜呼吸，采用美國(guó)超聲心動(dòng)圖協(xié)會(huì)推薦的方法，測(cè)量左室長(zhǎng)軸切面舒張末期左室內(nèi)徑（left ventricle end-diastolic diameter，LVEDd）、舒張末期室間隔的厚度（interventicular septum diameter，IVSD）、舒張末期左室后壁的厚度（left ventricle post wall diameter，LVPWd），以上數(shù)據(jù)均測(cè)量5個(gè)心動(dòng)周期，取平均值。根據(jù)Devereux公式計(jì)算左室質(zhì)量（left ventricle mass，LVM）、體表面積（body surface area，BSA）、左室質(zhì)量指數(shù)（left ventricle mass index，LVMI）：LVM（g）＝0.8×〔1.04×（LVEDd+IVSD+LVPWd）3-LVEDd3〕+0.6；BSA（m2）＝0.0062×身 高（cm）+0.0128×體 質(zhì) 量（kg）-0.1529；LVMI（g/m2）＝LVM/BSA。采用2003歐洲高血壓協(xié)會(huì)規(guī)定的LVMI男≥125 g/m2，LVMI女≥110 g/m2，作為L(zhǎng)VH的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 LVMI在2組間的變化

2組年齡、性別、BMI、TC、TG、HDL、LDL等臨床特征相匹配，與對(duì)照組相比，高血壓組LVMI、MMP-3、MMP-9和TIMP-1顯著升高（表1）。

2.2 總體影響LVMI的因素

以LVMI為因變量，以年齡、SBP、DBP、MMP-3、MMP-9和TIMP-1為自變量進(jìn)行多元逐步回歸分析（表2）。發(fā)現(xiàn)影響LVMI的因素為年齡、SBP、MMP-3、MMP-9和TIMP-1（r2=0.78，P＜0.001）。

表1 各組臨床特征比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics between two groups

表2 以LVMI為因變量的多元回歸分析Tab.2 Multiple logistic regression analysis by dependent variable LVMI

2.3 2個(gè)高血壓組臨床特征比較

將高血壓組按LVMI分為A、B 2個(gè)亞組。A組為高血壓合并左心室肥厚組，B組為高血壓無(wú)左心室肥厚組（表3）。2組年齡、性別、DBP、BMI、TC、 TG、HDL、LDL相匹配，但與B組相比，A組SBP顯著性升高，MMP-3、MMP-9和TIMP-1升高也達(dá)到顯著性水平。

表3 A、B組臨床特征比較Tab.3 Comparison of clinical characteristics between group A and group B

3 討論

LVH是高血壓病患者靶器官損害最突出的表現(xiàn)之一，其發(fā)生率在40%～70%，是導(dǎo)致心血管患病率和死亡率增加的主要因素，因此，預(yù)防和逆轉(zhuǎn)左心室肥厚成為治療高血壓的重要目標(biāo)。心肌肥厚是機(jī)體對(duì)高血壓介導(dǎo)的慢性壓力負(fù)荷的早期代償反應(yīng)之一，在高血壓介導(dǎo)的左心室重塑過(guò)程中，心肌MMPs基因在mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白水平的表達(dá)均顯著性增高［4］，提示慢性壓力負(fù)荷介導(dǎo)的心室重塑與心肌MMPS的過(guò)度表達(dá)相關(guān)。血流動(dòng)力學(xué)因素是高血壓致LVH的主要機(jī)制之一，心肌肥厚是機(jī)體對(duì)高血壓介導(dǎo)的慢性壓力負(fù)荷的早期代償反應(yīng)之一，主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞肥大和細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）異常，由于血壓升高，心臟后負(fù)荷增加，心腔內(nèi)壓力負(fù)荷升高后，心肌纖維被拉長(zhǎng)，心肌組織相對(duì)缺氧，代謝產(chǎn)物堆積，通過(guò)生物反饋機(jī)制，使蛋白合成增加，導(dǎo)致心肌肥厚［5，6］。左室結(jié)構(gòu)的改變除與血液動(dòng)力學(xué)因素有關(guān)之外，非血流動(dòng)力學(xué)因素，如肥胖和糖尿病等代謝綜合征的相關(guān)組分也參與心臟結(jié)構(gòu)和功能調(diào)節(jié)。本文旨在探討高血壓患者慢性壓力負(fù)荷致左室肥厚與MMP-3、MMP-9和TIMP-1血清水平的關(guān)系，因此，為排除非血流動(dòng)力學(xué)因素的影響，將肥胖、糖尿病和血脂異常患者除外。同時(shí)將肝肺等器官纖維化、骨關(guān)節(jié)炎等可能有組織纖維化的患者除外。

本研究顯示，高血壓組LVMI顯著高于對(duì)照組，同時(shí)高血壓組MMP-3、MMP-9和TIMP-1血清水平均顯著高于對(duì)照組。將高血壓組按LVMI分為高血壓合并LVH組和高血壓無(wú)LVH組2個(gè)亞組，發(fā)現(xiàn)高血壓合并LVH組SBP顯著性升高，MMP-3、MMP-9和TIMP-1升高也達(dá)到顯著性水平。多元逐步回歸分析顯示，影響LVMI的主要因素是年齡、SBP、MMP-3、MMP-9和TIMP-1。ECM是由大分子構(gòu)成的錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，主要由不同類型的蛋白聚糖和膠原構(gòu)成，MMPs能降解ECM的組成成分，在心血管系統(tǒng)的重構(gòu)過(guò)程中，通過(guò)影響ECM的降解在高血壓病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用［7，8］。MMP-3能影響血管壁纖維結(jié)合素，Ⅳ、Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ型膠原，明膠，層粘連蛋白，彈力蛋白和蛋白多糖的蛋白水平，以及其他MMPs如MMP-2、MMP-9的活性，對(duì)血管重構(gòu)起重要作用［9～12］；MMP-3通過(guò)裂解MMP-9的末端肽序列，破壞半胱氨酸的巰基與鋅離子的結(jié)合，在MMP-9的最終激活中發(fā)揮重要作用［13］。有研究發(fā)現(xiàn)血漿MMP-3和MMP-9在高血壓左室肥厚的病人中明顯升高，且MMP-3和MMP-9的水平與左室后壁厚度成正比，表明循環(huán)中MMP-3和MMP-9水平的升高可引起左室舒張功能障礙［14，15］。TIMPs是MMPs的天然抑制劑，在心肌組織中MMPs與TIMPs存在嚴(yán)格的平衡，這個(gè)平衡一旦遭到破壞，MMPs/TIMPs比例失調(diào)（下降）與心肌纖維化發(fā)生與發(fā)展有密切關(guān)系，TIMP-1是高血壓患者心肌纖維化和左室舒張功能障礙的標(biāo)志［16，17］，這些報(bào)道與本研究的結(jié)果是一致的。

綜上，高血壓慢性壓力負(fù)荷所致的左心室肥厚與血清MMP-3、MMP-9和TIMP-1水平下降有關(guān)，調(diào)節(jié)MMPs、TIMPs以及MMPs/IMPs水平，使ECM組分的合成和降解達(dá)到合理的比例，保持動(dòng)態(tài)平衡，將成為治療高血壓病本身及其并發(fā)癥的重要途徑之一。

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（編輯裘孝琦）

Relationship of Matrix Metalloproteinases and the Tissue Inhibitor with Left Ventricular Hypertrophy in
Patients with Primary Hypertension

WU Bao-gang1，HAOYing2，LINai-jing1，BAIXue1，ZHOUYong1

（1.Department of Geriatrics，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110004，China；2.Department of Geriatrics，Jinqiu Hospital of Liaoning Provence，Shenyang 110016，China）

Objective To investigate the relationship of matrix metalloproteinases（MMP-3 and MMP-9）and the tissue inhibitor TIMP-1 with left ventricular hypertrophy（LVH）in patients with primary hypertension.MethodsTotally 140 patients with primary hypertension and 132 healthy controls were included.Matrix metalloproteinase-3（MMP-3），matrix metalloproteinase-9（MMP-9）and tissue inhibitor metalloproteinase-1（TIMP-1）were measured.All subjects were taken echocardiography examination，then left ventricular mass index（LVMI）was calculated.ResultsMMP-3，MMP-9，TIMP-1（488.32±100.32 vs 314.59±99.78；340.56±43.21 vs 290.15±33.98；389.16±57.53 vs 243.45±62.31；P＜0.001）and LVMI（113.7±9.9 vs 88.3±10.4，P＜0.001）in patients with primary hypertension were significantly higher than those in controls.In a multiple stepwise regression analysis with LVMI as the variable，it was found that age，SBP，MMP-3，MMP-9 and TIMP-1 were main determinants for LVMI（r2=0.78，P＜0.001）.3.Patients with primary hypertension were divided into two subgroups according to LVMI，i.e.，hypertension with LVH（group A）and hypertension without LVH（group B）.SBP，MMP-3，MMP-9 and TIMP-1（178±31 vs 166±25；490.14±99.13 vs 405.56±53.12；340.56±43.21 vs 290.15±33.98；393.45±47.69 vs 301.58±39.57；P＜0.05）of group A were significantly higher than those of group B.ConclusionMMP-3，MMP-9 and TIMP-1 are influencing factors for LVH in patients with primary hypertension.

primary hypertension；matrix metalloproteinase-3；matrix metalloproteinase-9；tissue inhibitor metalloproteinase-1；left ventricular hypertrophy

R544.1

A

0258-4646（2015）06-0485-04

國(guó)家自然科學(xué)基金（81203002）

吳寶剛（1976-），男，主治醫(yī)師，博士. E-mail：wbg76@163.com

2015-01-12

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：