李曉峰，徐峰，李林，李璐斐，彭燕，盧琳

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，沈陽 110001）

·論著·

急診經皮冠脈介入治療后急性心肌梗死患者氯吡格雷抵抗的發(fā)生率及影響因素

李曉峰，徐峰，李林，李璐斐，彭燕，盧琳

（中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，沈陽 110001）

目的評價急診經皮冠脈介入治療（PCI）的急性心肌梗死患者氯吡格雷抵抗的發(fā)生率及影響因素。方法采用回顧性病例對照研究，選取2013年10月至2014年9月中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院行急診介入治療的急性心肌梗死210例患者，根據血小板聚集率（PAR）將患者分為正常組和抵抗組，計算氯吡格雷抵抗的發(fā)生率，并分析年齡、性別、吸煙、飲酒、血壓、血脂、糖化血紅蛋白等指標與氯吡格雷抵抗的相關性。結果急診PCI術后氯吡格雷抵抗的發(fā)生率為36.67%。抵抗組和正常組的血小板聚集率分別為（62.62±9.23）%和（32.71±11.77）%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。多因素Logistic回歸分析結果提示高的糖化血紅蛋白水平與氯吡格雷抵抗呈正相關（P=0.037，OR1.241，95%CI 1.013～1.519）。結論高的糖化血紅蛋白水平是氯吡格雷抵抗的獨立危險因素，糖尿病患者如不注意血糖控制，將明顯增加氯吡格雷抵抗的風險。

經皮冠脈介入治療；氯吡格雷抵抗；糖化血紅蛋白；糖尿病

目前，氯吡格雷（clopidogrel）是冠心病患者（尤其是急性心肌梗死患者）雙重抗血小板治療的重要藥物之一，但近年來針對冠心病經皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的研究表明［1］，在接受常規(guī)劑量氯吡格雷的治療后，仍有11%～44%的患者對氯吡格雷抵抗。行急診PCI治療的急性心肌梗死患者，術后雙重抗血小板治療尤為重要，急性或亞急性支架內血栓形成將會造成致死性損傷，而抗血小板治療不充分是血栓形成的重要因素［2］。本研究旨在探討急診PCI治療的急性心肌梗死患者中，氯吡格雷抵抗的發(fā)生率及影響因素。

1 材料與方法

1.1 研究對象

納入2013年10月至2014年9月中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院急診PCI治療的急性心肌梗死患者210例，年齡32～89歲，平均年齡60歲，均于術前24 h內統(tǒng)一給予氯吡格雷和阿司匹林的負荷劑量（各300 mg）口服，術后給予氯吡格雷（75 mg/d）和阿司匹林（100 mg/d）維持。排除標準：（1）既往服用過氯吡格雷患者；（2）具有抗血小板治療禁忌患者；（3）測定血小板聚集率（platelet aggregation rate，PAR）前12 h內使用過GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑患者；（4）合并嚴重疾病患者［如合并惡性腫瘤、嚴重肝腎功能損害（轉氨酶超過正常3倍以上，血肌酐≥177 μmol/L）等］。

1.2 檢測方法及分組

急診PCI術后24 h～7 d內，以二磷酸腺苷（5 μmol/L）作為誘導劑，對患者的血樣采用光比濁法測定PAR。將PAR＞50%定義為氯吡格雷抵抗，并以此將研究對象分為2組：氯吡格雷抵抗組（抵抗組）和氯吡格雷反應正常組（正常組）。

1.3 資料收集

基本臨床資料包括：性別、年齡、血型、長期吸煙史、長期飲酒史、高血壓病病史、糖尿病病史、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、血尿酸和超敏C反應蛋白；手術資料包括心肌梗死的部位、植入的支架數目以及是否進行血栓抽吸等。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 2組PAR比較

在納入研究的210例患者中，有77例（36.67%）發(fā)生了氯吡格雷抵抗（抵抗組），其余133例（63.33%）為氯吡格雷反應正常（正常組）。抵抗組和正常組的PAR分別為（62.62±9.23）%和（32.71± 11.77）%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。

2.2 單因素分析結果（表1）

在納入研究的210例患者中，血脂檢驗208例（99.05%），缺失2例（0.95%）；血尿酸檢驗206例（98.10%），缺失4例（1.90%）；血型檢驗187例（89.05%），缺失23例（10.95%）；糖化血紅蛋白檢驗169例（80.48%），缺失41例（19.52%）；超敏C反應蛋白檢驗142例（67.62%），缺失68例（32.38%）；基因型檢驗47例（22.38%），缺失163例（77.62%）；其他各項指標沒有缺失。對所研究的各個因素進行統(tǒng)計學分析發(fā)現，抵抗組中女性患者的比例顯著高于正常組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。正常組的平均糖化血紅蛋白水平低于抵抗組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。而血型（A型、B型、AB型、O型）、心肌梗死部位（前壁、間壁、側壁、廣泛前壁、下壁、后壁、右心室）和血脂分析（TG、TC、LDL-C、HDL-C）等指標均與氯吡格雷抵抗沒有相關性（P值均＞0.05）。

表1 2組患者一般資料的比較Tab.1 General characteristics of the subjects

2.3 多因素分析

在單因素分析的基礎上，將相關變量代入Logistic回歸模型進行分析，結果表明高的糖化血紅蛋白水平（OR=1.242）為氯吡格雷抵抗的獨立危險因素（P＜0.05）。而性別與氯吡格雷抵抗無關（P＞0.05）。見表2。

表2 Logistic回歸分析急診PCI術后氯吡格雷抵抗的影響因素Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of the risk factors of clopidogrel resistance in patients after primary PCI

3 討論

氯吡格雷是一種新型的噻吩吡啶類抗血小板藥物，通過直接抑制ADP與血小板表面的受體結合，以及ADP介導的GPⅡb/Ⅲa復合物的活化而起到抑制血小板聚集的作用。與單獨應用阿司匹林治療比較，聯合氯吡格雷和阿司匹林治療可使缺血事件發(fā)生率下降31%［3］。氯吡格雷因其良好的臨床效果和較小不良反應成為冠心病患者（尤其是急性心肌梗死患者）PCI術后藥物治療的基石，但由于氯吡格雷的抗血小板作用存在著較大的個體差異，部分患者在服用氯吡格雷后并不能達到預期的藥效。研究者將這一現象稱為氯吡格雷抵抗。

氯吡格雷抵抗的檢測方法和判斷標準尚不統(tǒng)一。本研究采用Jeong等［4］提出的口服氯吡格雷負荷劑量12 h后PAR＞50%作為氯吡格雷抵抗的診斷標準，測得氯吡格雷抵抗的發(fā)生率為36.67%，與多數文獻的報道一致［1～9］。Gurbel等［10］的研究認為基礎血小板高反應性也是氯吡格雷抵抗的因素之一，他通過測定患者服用氯吡格雷之前的PAR來評估其基礎血小板反應性。而本研究則通過血栓負荷來評估患者的基礎血小板反應性，進行血栓抽吸的患者血栓負荷往往更重，結果發(fā)現高血栓負荷的患者并不是更容易發(fā)生氯吡格雷抵抗（P＞0.05）。基礎血小板高反應性不一定是氯吡格雷的抵抗因素。CYP2C19作為氯吡格雷氧化代謝的關鍵酶，其基因的多態(tài)性與氯吡格雷抵抗的關系成為近年來研究的熱點。本研究所納入的210例患者中，有47例進行了CYP2C19基因型的檢測。其中，強代謝型（CYP2C19*1/*1）16例（34.04%），中 代謝 型（CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3）22例（46.81%），弱代謝型（CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19* 3/*3）9例（19.15%），對其進行統(tǒng)計學分析發(fā)現，CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷抵抗沒有明確關系（P＞0.05）。而最近發(fā)表的Meta分析［11］也認為，CYP2C19基因型與PCI術后心血管不良事件的發(fā)生沒有相關性。王梅等［12，13］的研究認為糖尿病和高的糖化血紅蛋白水平是氯吡格雷抵抗的危險因素，而本研究的單因素分析結果僅提示高的糖化血紅蛋白水平與氯吡格雷抵抗相關，糖尿病并不是氯吡格雷抵抗的危險因素。這也許表明糖尿病患者的血糖水平控制是否穩(wěn)定將影響其對氯吡格雷的反應。對所納入的有糖尿病病史且有糖化血紅蛋白化驗結果的49例患者再進一步分析，發(fā)現抵抗組和正常組的平均糖化血紅蛋白水平仍然有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）；而對所納入的無糖尿病病史但有糖化血紅蛋白化驗結果的120例患者再進一步分析，發(fā)現抵抗組和正常組的平均糖化血紅蛋白水平無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。糖尿病患者如不注意血糖的控制，將明顯增加氯吡格雷抵抗的風險。有研究表明高血糖狀態(tài)能導致血小板表面膜蛋白的糖基化，競爭性抑制膜蛋白的乙?；瑥亩绊懣寡“逅幬锏男Ч?4］。此外，胰島素抵抗也可能是部分糖尿病患者發(fā)生氯吡格雷抵抗的機制之一［15，16］。

目前關于氯吡格雷抵抗的研究主要集中在遺傳因素和臨床因素2個方面［17］。研究證實，高齡、吸煙、糖尿病、高血壓、高血脂等為冠心病的危險因素，但這些危險因素與氯吡格雷抵抗的相關性尚無統(tǒng)一認識，本研究的單因素分析結果提示，僅有女性和高的糖化血紅蛋白水平與氯吡格雷抵抗有一定的相關性。通過對相關因素Logistic回歸分析發(fā)現，只有高的糖化血紅蛋白水平是氯吡格雷抵抗的獨立危險因素。但由于本研究的樣本量較小，且采用的是回顧性病例對照研究，相關數據不夠完善，不能排除發(fā)生假陰性的可能性。對于氯吡格雷抵抗的影響因素尚需大樣本的前瞻性研究來評估。

［1］Lemesle G，Delhaye C，Sudre A，et al.Impact of high loading and maintenance dose of clopidogrelwithin the first 15 days after percutaneous coronary intervention on patient outcome［J］.Am Heart J，2009，157（2）：375-382.

［2］艾輝，朱小玲，王春梅，等.藥物洗脫支架在急性ST段抬高型心肌梗死患者介入術后血栓形成的相關因素分析［J］.中華實用診斷與治療雜志，2009，23（6）：557-559.

［3］Kim H，Lee HK，Han K，et al.Prevalence and risk factors for aspirin and clopidogrel resistance in patients with coronary artery disease or ischemic cerebrovascular disease［J］.Am Clin Lab，2009，39（3）：289-294.

［4］Jeong YH，Lee SW，Choi BR，et al.Randomized comparison of adjunctive cilostazol versus high maintenance dose clopidogrel in patients with high post-treatment platelet reactivity：results of the ACCEL-RESISTANCE（adjunctive cilostazol versus high maintenance dose clopidogrel in patients with clopidogrel resistance）randomized study［J］.J Am Coll Cardiol，2009，53（13）：1101-1109.

［5］Muller I，Besta F，Schulz C，et al.Prevalence of clopidogrel non-responders among patients with stable angina pectoris scheduled for elective coronary stent placement［J］.Thromb Haemost，2003，89（5）：783-787.

［6］Lev EI，Patel RT，Maresh KJ，et al.Aspirin and clopidogrel drug response in patients undergoing percutaneous coronary intervention：the role of dual drug resistance［J］.J Am Coll Cardiol，2006，47（1）：27-33.

［7］Ari H，Ozkan H，Karacinar A，et al.The effect of high-dose clopidogrel treatment in patients with clopidogrel resistance（the EFFICIENT trial）［J］.Int J Cardiol，2012，157（3）：374-380.

［8］Silva FB，Almeida Junior GL，Neno A，et al.Resistance to clopidogrel：prevalence and associate variables［J］.Arq Bras Cardiol，2012，99（6）：1135-1141.

［9］Sambu N，Radhakrishnan A，Dent H，et al.Personalised antiplatelet therapy in stent thrombosis：observations from the clopidogrel resistance in stent thrombosis（CREST）registry［J］.Heart，2012，98（9）：706-711.

［10］Gurbel PA，Bliden KP，Hiatt BL，et al.Clopidogrel for coronary stenting：response variability，drug resistance，and the effect of pretreatment platelet reactivity［J］.Circulation，2003，107（23）：2908-2913.

［11］Zabalza M1，Subirana I，Sala J，et al.Meta-analyses of the association between cytochrome CYP2C19 loss-and gain-of-function polymorphisms and cardiovascular outcomes in patients with coronary artery disease treated with clopidogrel［J］.Heart，2012，98（2）：100-108.

［12］王梅，王春梅，王成鋼，等.糖化血紅蛋白與直接冠狀動脈介入術后氯吡格雷抵抗關系［J］.中華實用診斷與治療雜志，2013，27（3）：250-252.

［13］楊玉輝，羅助榮，黃明方.冠心病患者PCI術后氯吡格雷抵抗的發(fā)生率及其影響因素［J］.心臟雜志，2013，25（6）：661-664.

［14］Golbidi S，Badran M，Laher I.Antioxidant and anti-inflammatory effects of exercise in diabetic patients［J］.Exp Diabetes Res，2012，48（2）：270-275.

［15］楊帆，賴沙毅，王紅.糖尿病患者經皮冠狀動脈介入術后氯吡格雷抵抗的臨床觀察［J］.心臟雜志，2010，22（3）：390-392.

［16］Preis SR，Hwang SJ，Coady S，et al.Trends in all-cause and cardiovascular disease mortality among women and men without diabetes mellitus in the framingham heart study，1950 to 2005［J］.Circulation，2009，119（13）：1728-1735.

［17］馬穎艷，韓雅玲.冠脈介入治療時期氯吡格雷抵抗的認識與思考——抓住本質，全面獲益［J］.心血管病學進展，2011，32（5）：663-666.

（編輯 武玉欣）

Prevalence and Risk Factorsof ClopidogrelResistance in PatientsofAcute MyocardialInfarction UnderwentEmergency Percutaneous Coronary Intervention

LIXiao-feng，XUFeng，LILin，LILu-fei，PENG Yan，LU Lin
（DepartmentofCardiology，The FirstHospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo assess the prevalence and risk factors associated with clopidogrel resistance in patients with acute myocardial infarction after primary PCI（percutaneous coronary intervention）.MethodsUsing a retrospective case-control study，210 patients with acute myocardial infarction who underwent primary PCI in the first hospital affiliated to China Medical University between October 2013 and September 2014 were reviewed.Patients were divided into the normal group and the resistance group according to the platelet aggregation rate（PAR），and the incidence of clopidogrel resistance was calculated and the correlation between age，gender，smoking，alcohol drinking，blood pressure，blood lipid，glycosylated hemoglobin，and the clopidogrel resistance were analyzed.ResultsThe incidence of clopidogrel resistance in patients underwent primary PCI was 36.67%.Platelet aggregation rates were 62.62±9.23%and 32.71±11.77%respectively in two groups（P＜0.001）.Multivariate logistic regression analysis found that clopidogrel resistance was positively correlated to high level of glycosylated hemoglobin（P=0.037，OR1.241，95%CI 1.013-1.519）.ConclusionHigh level of glycosylated hemoglobin was the independent risk factor of clopidogrel resistance.The risk of clopidogrel resistance willsignificantly increase in these diabetic patientswho cannotcontrolblood sugarwell.

percutaneous coronary intervention；clopidogrel resistance；glycosylated hemoglobin A；diabetes mellitus

R541.4

A

0258-4646（2015）07-0632-04

李曉峰（1988-），男，碩士研究生.

徐峰，E-mail：fengxuxf@hotmail.com

2015-01-04

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