王建雅，馬維英，蔡志強(qiáng)(沈陽工業(yè)大學(xué)石油化工學(xué)院，遼寧遼陽　111003)

Poziotinib的合成工藝改進(jìn)*

王建雅，馬維英，蔡志強(qiáng)
(沈陽工業(yè)大學(xué)石油化工學(xué)院，遼寧遼陽111003)

摘要:以3，4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯為原料，經(jīng)氯化、去乙酰化和縮合反應(yīng)制得中間體——叔丁氧基羰基4-【{ 4-［(3，4-二氯-2-氟基)苯胺基］-7-甲氧基喹唑啉-6-酮}氧基】哌啶基-1-羧酸酯(6) ; 6經(jīng)酸解和?；磻?yīng)合成了酪氨酸激酶抑制劑Poziotinib，總收率31．4%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。

關(guān)鍵詞:Poziotinib;中間體;藥物合成;工藝改進(jìn)

Poziotinib【1-{ 4-［4-(3，4-二氯-2-氟苯胺) -7-甲氧基喹唑啉-6-氧基］-1-哌啶基}丙-2-烯-1-酮(1)】是韓國首爾醫(yī)科大學(xué)于2008年研發(fā)的一種新型口服癌細(xì)胞抑制劑，用于治療乳腺癌和胃癌，且具有靶向性的酪氨酸激酶小分子抑制劑。1對(duì)于厄洛替尼和吉非替尼耐藥性EGFR L858R/ T790M雙突變細(xì)胞有很強(qiáng)的抑制作用［1－3］。1和5-氟脲嘧啶，鉑化合物，紫杉醇或吉西他濱的聯(lián)合使用對(duì)于2號(hào)人體表皮受體(HER2)的過度表達(dá)顯示出很好的協(xié)同抑制效果，是繼第二代酪氨酸激酶抑制劑阿法替尼［4－5］之后的一種新型第三代抗腫瘤細(xì)胞抑制劑［6－7］。

對(duì)于1的合成，文獻(xiàn)［8］方法以3，4-二氫-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯(2)為原料，經(jīng)氯化、去乙?；⒘u基活性、氨解和酰化等反應(yīng)合成1，總收率12．7%。該路線操作復(fù)雜、反應(yīng)耗時(shí)長、副產(chǎn)物多，成本較高，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

本文在文獻(xiàn)［1－3］方法的基礎(chǔ)上，提出一條合成1的新路線。2氯代后先與3，4-二氯-2-氟苯胺反應(yīng)得4-［(3，4-二氯-2-氟苯基)氨基］-7-甲氧基喹唑啉-6-基乙酸酯(4) ; 4用氨水堿解乙酰基得4-［(3，4-二氯-2-氟苯基)氨基］-7-甲氧基喹唑啉-6-醇(5) ; 5再與Boc活化脂縮合得重要中間體——叔丁氧基羰基4-【{ 4-［(3，4-二氯-2-氟基)苯胺基］-7-甲氧基喹唑啉-6-酮}氧基】哌啶基-1-羧酸酯(6) ; 6用三氟代乙酸去Boc后再與丙烯酰經(jīng)氯酰化反應(yīng)合成了．1 (Scheme 1)，總收率31．4%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和ESI-MS確證。并對(duì)3，5和6的合成工藝進(jìn)行優(yōu)化。改進(jìn)路線具有原料廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和、反應(yīng)時(shí)間短、后處理方便、收率較高以及成本較低等優(yōu)點(diǎn)，具有一定的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。

Scheme 1

1　實(shí)驗(yàn)部分

1．1儀器與試劑

Bruker ARX-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)) ; Agient 1100型四級(jí)桿液質(zhì)聯(lián)用儀。

2按文獻(xiàn)［8］方法制備;其余所用試劑均為分析純。

1．2合成

(1) 4的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 10 g(40 mmol)和甲苯200 mL，攪拌使其溶解;加入三乙胺15 mL，于室溫緩慢滴加三氯氧磷10 mL，滴畢，于80℃反應(yīng)4 h (TLC監(jiān)測)得3。加入3，4-二氯-2-氟苯胺7．0 g (39 mmol)和甲苯60 mL，于80℃反應(yīng)3 h。冷卻至室溫，有大量固體析出，減壓抽濾，濾餅用異丙醇40 mL洗滌，倒入異丙醇180 mL中，攪拌2 h。減壓抽濾，濾餅干燥得土黃色固體4 16．0 g，收率94．6%;1H NMR δ: 8．92 (s，1H)，8．76 (s，1H)，7．69～7．57(m，3H)，4．01(s，3H)，2．38 (s，3H) ; ESI-MS m/z: 396．2{［M + H］+}。

(3) 5的合成

在反應(yīng)瓶中加入4 16．0 g(40 mmol)，甲醇500 mL和氨水90 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)0．5 h。減壓抽濾，濾餅用50%甲醇60 mL洗滌，干燥得淡土黃色固體5 12．6 g，收率88．1%;1H NMR δ: 9．57(br，2H)，8．35(s，1H)，7．68(s，1H)，7．61～7．52(m，2H)，7．21(s，1H)，3．97(s，3H) ; ESI-MS m/z: 354．3{［M + H］+}。

(4) 6的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入5 12．6 g(36 mmol)，4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯15 g (42 mmol)，碳酸鉀15 g及DMF 80 mL，攪拌下于90℃反應(yīng)3 h。反應(yīng)液自然冷卻至室溫，加水160 mL，過濾，濾餅(25．1 g)倒入混合溶劑(甲醇55 mL +二氯甲烷55 mL)中，加入活性炭2．5 g，攪拌2 h。過濾，濾液蒸干后加丙酮75 mL，攪拌6 h。抽濾，濾餅干燥得淡黃色固體6 14．2 g，收率74．3%;1H NMR δ: 8．69(s，1H)，8．47(t，1H)，7．34～7．29(m，2H)，7．20(s，1H)，4．63～4．60 (m，1H)，3．82(s，3H)，3．83～3．76(m，2H)，3．37～3．29(m，2H)，1．99～1．96 (m，2H)，1．90～1．84 (m，2H)，1．48 (s，9H) ; ESI-MS m/z: 537．1{［M + H］+}。

(5) N-(3，4-二氯-2-氟苯基) -7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(7)的合成

在反應(yīng)瓶中加入6 14．2 g(26 mmol)二氯甲烷140 mL和三氟乙酸100 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)4 h。減壓蒸出溶劑，殘余物加水40 mL，攪拌均勻后用乙醚(3×40 mL)萃取。棄醚層，水層用2 mol·L－1氫氧化鈉溶液調(diào)至pH 10，用二氯甲烷(3×150 mL)萃取，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，減壓蒸干溶劑得黃色固體7 11．0 g，收率84．5%;1H NMR δ: 12．95 (bs，1H)，9．42 (bs，1H)，9．18(bs，1H)，9．01(s，1H)，8．86(s，1H)，7．69～7．56(m，2H)，7．45(s，1H)，5．11～5．08 (m，1H)，4．03(s，3H)，3．29～3．20(m，4H)，2．33～2．30(m，2H)，1．96～1．93(m，2H) ; ESI-MS m/z: 437．2{［M + H］+}。

(6) 1的合成

冰浴冷卻，在反應(yīng)瓶中加入6 11．0 g(25 mmol)，碳酸鈉8．0 g，THF 90 mL和水120 mL，攪拌使其溶解;滴加丙烯酰氯3 mL(37 mmol)的THF(46 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)3 h。用氯仿(3×120 mL)萃取，合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，蒸除溶劑后經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑: V(二氯甲烷)∶V(甲醇) = 25∶1］純化得白色固體1 7．8 g，收率63．1%;1H NMR δ: 8．68 (s，1H)，8．39 (t，3H)，7．31(m，3H)，6．61(m，1H)，6．29(m，1H)，5．72(m，1H)，4．75(m，1H)，4．02(s，3H)，3．89(m，2H)，3．60(m，2H)，1．86(m，4H) ; ESI-MS m/z: 491．2{［M + H］+}。

2　結(jié)果與討論

2．1 3的合成

在3的合成中，文獻(xiàn)［8］方法以亞硫酰氯和三氯氧磷為氯代試劑，N，N-二甲基甲酰胺為縛酸劑，反應(yīng)耗時(shí)長，操作復(fù)雜。

表1　　　反應(yīng)條件對(duì)3收率的影響*Table 1 　Effect of reaction conditions on the yield of 3

本文考察了氯化試劑和反應(yīng)溫度對(duì)3收率的影響，結(jié)果見表1。從表1可見，以三氯氧磷為氯化試劑，三乙胺為縛酸劑時(shí)，反應(yīng)時(shí)間短，反應(yīng)溫度低，收率較高(95．3%)。

合成3的最佳反應(yīng)條件為:以三氯氧磷為氯化試劑，三乙胺為縛酸劑，于80℃反應(yīng)2 h，收率95．3%。

2．2 5的合成

在5的合成中，文獻(xiàn)［8］方法選用氨甲醇溶液作為堿解試劑，雖然收率較高(98%)，但反應(yīng)時(shí)間較長(1 h)，且氨甲醇溶液的價(jià)格更高，后處理時(shí)需用易燃易爆、極易揮發(fā)的乙醚，致使生產(chǎn)中存在不安全的因素。本文考察了堿解試劑(氨水和氨甲醇溶液)對(duì)5收率的影響。結(jié)果表明:用氨水(反應(yīng)時(shí)間0．5 h)或氨甲醇溶液(反應(yīng)時(shí)間1．0 h)作堿試劑時(shí)，5的收率分別為88．1%和98．2%。選擇氨水為堿解試劑，反應(yīng)時(shí)間相對(duì)較短，雖然收率略低，但考慮工業(yè)化成本問題，氨水價(jià)格較氨甲醇溶液便宜較多，因此采用簡單易得的氨水對(duì)乙酰基進(jìn)行堿解，操作更為簡單安全，且反應(yīng)時(shí)間短，可以節(jié)約生產(chǎn)成本。

綜上所述，合成5的最佳反應(yīng)條件為:以氨水為堿解試劑，于室溫反應(yīng)0．5 h，收率88．1%。

2．3 6的合成

在6的合成中，文獻(xiàn)［8］方法用三苯基膦和DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)試劑活化羥基。存在反應(yīng)時(shí)間長，后處理需兩次柱層析純化，操作復(fù)雜等不足。本文考察了反應(yīng)試劑、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對(duì)6收率的影響，結(jié)果見表2。

表2　　　反應(yīng)條件對(duì)6收率的影響*Table 2 　Effect of reaction conditions on the yield of 6

從表2可知，反應(yīng)溫度為90℃時(shí)，選擇4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯活化羥基，與三苯基膦，DEAD和DIAD相比，操作條件溫和，反應(yīng)時(shí)間較短，產(chǎn)率更高，而且優(yōu)化后用混合溶劑［V(二氯甲烷)∶V(甲醇) =1∶1］重結(jié)晶即可純化，后處理操作簡單。

綜上所述，合成6的最佳的反應(yīng)條件為:以4-(甲苯-4-磺酰氧)哌啶-1-羧酸叔丁酯為反應(yīng)的活化試劑，于90℃反應(yīng)3 h，收率74．3%。

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·制藥技術(shù)·

Process Improvement on the Synthesis of Poziotinib

WANG Jian-ya，MA Wei-ying，CAI Zhi-qiang
(School of Petrochemical Engineering，Shenyang University of Technology，Liaoyang 111003，China)

Abstract:A key intermediate，tert-butyl 4-【{ 4-［(3，4-dichloro-2-fluorophenyl) amino］-7-methoxyquinazolin-6-yl} oxy】piperidine-1-carboxylate(6)，was prepared by chlorination，deacetylation and condensation reaction，using 7-methoxy-4-oxo-3，4-dihydroquinazolin-6-yl acetate as the raw material．The tyrosine kinase inhibitor，poziotinib，was synthesized in overall yield of 31．4% by acidolysis and acylation from 6．The structure was confirmed by1H NMR and ESI-MS．

Keywords:Poziotinib; drug intermediate; synthesis; process improvement

作者簡介:王建雅(1963－)，女，漢族，教授，遼寧海城人，碩士生導(dǎo)師，主要從事藥物合成的研究。E-mail: jianya-wang@163．com

基金項(xiàng)目:國家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃基金項(xiàng)目(101422013067)

*收稿日期:2015-04-07;

修訂日期:2015-05-17

中圖分類號(hào):O626．3; R914．5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

DOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005－1511．2015．07．0664

通信聯(lián)系人:蔡志強(qiáng)，博士，講師，碩士研究生導(dǎo)師，Tel．0419-5319252，E-mail: kahongzqc@163．com