黃　陽，王　兵，劉　穎，劉登科，王平保(．天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津　300070; ．天津藥物研究院有限公司，天津　30093)

替卡格雷的合成工藝改進(jìn)*

黃陽1，王兵2，劉穎2，劉登科2，王平保2
(1．天津醫(yī)科大學(xué)研究生院，天津300070; 2．天津藥物研究院有限公司，天津300193)

摘要:以丙二酸二乙酯和硫脲為起始原料，經(jīng)環(huán)合、取代、硝化及還原等9步反應(yīng)合成了替卡格雷，總收率20．9%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和HR-ESI-MS確證。

關(guān)鍵詞:替卡格雷; P2Y12受體拮抗劑;藥物合成;工藝改進(jìn)

替卡格雷【(1S，2S，3R，5S) -3-{ 7-［(1R，2S) -2-(3，4-二氟苯基)環(huán)丙胺基］-5-(丙硫基) -3H-［1，2，3］三唑［4，5-d］嘧啶-3-基} -5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-1，2-二醇(1，Chart 1)［1］】是由阿斯利康公司研制的一種可逆結(jié)合、直接起效、口服給藥的血小板二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑，對ADP引起的血小板聚集有明顯抑制作用。

Chart 1

2011年7月23日，美國FDA批準(zhǔn)將1用于降低急性冠脈綜合征(ACS)患者的血栓性心血管事件的發(fā)生率。該藥口服起效快，能有效改善ACS患者的癥狀［2－3］，臨床應(yīng)用前景廣闊。

文獻(xiàn)［4－5］合成1的路線為:以丙二酸二乙酯和硫脲為起始原料，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)、取代反應(yīng)、氯化反應(yīng)、硝化反應(yīng)、還原反應(yīng)等9步反應(yīng)制得1。該路線在合成2和8時收率較低;在合成4時，硝化反應(yīng)使用發(fā)煙硝酸;在合成5時，氯化后需使用色譜方法分離，不利于工業(yè)化。

本文按文獻(xiàn)［4－5］路線(Scheme 1)合成1，但對其進(jìn)行工藝改進(jìn)，使改進(jìn)后的合成工藝具有操作簡便易行、成本降低、總收率(20．9%)和純度(99．6%)均較高等優(yōu)點(diǎn)。1和中間體的結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和HR-ESI-MS確證。

Scheme 1

Chart 2

1　實(shí)驗(yàn)部分

1．1儀器與試劑

YRT-3型熔點(diǎn)儀(溫度未校正) ; BRUKER AV 400 MHz型核磁共振(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)) ; VG ZAB-HS型質(zhì)譜儀; LabAlliance Series 1500型高效液相色譜儀; ZF-20D型暗箱式紫外分析儀。

2-丙硫基-嘧啶-4，6-二醇(3)，2-丙硫基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶(6)和2-【{ (3aR，4S，6R，6aS) -6-［7-氯-5-(丙硫基) -3H-［1，2，3］三唑并［4，5-d］嘧啶-3-基］-2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并［d］［1，3］二氧雜環(huán)戊烯-4-基}氧基】乙醇(9)按文獻(xiàn)［3－4］方法合成;其余所用試劑均為分析純。

1．2合成

(1)硫代巴比妥酸鈉(2)的合成

在反應(yīng)瓶中加入乙醇鈉乙醇溶液75 mL (0．22 g·mL－1，0．26 mol)和硫脲15．0 g(0．2 mol)，攪拌下于65℃滴加丙二酸二乙酯33．3 mL (0．22 mol)，滴畢(約30 min)，于65℃反應(yīng)3 h;冷卻至30℃，反應(yīng)30 min。抽濾，濾餅用乙醇(3×20 mL)洗滌，干燥得灰白色粉末2 29．5 g，收率90．1%，m．p．300℃～305℃(300℃［3］)。

(2) 2-丙硫基-嘧啶-5-硝基-4，6-二醇(4)的合成

在反應(yīng)瓶中加入3 20 g(0．1 mol)和冰乙酸20 mL，攪拌下于30℃滴加65%硝酸30 g，滴畢，于30℃反應(yīng)3 h。反應(yīng)液倒入30 mL冰水中，攪拌30 min使其完全析晶。抽濾，濾餅用水(3×15 mL)洗滌，干燥得黃色粉末4 17．8 g，收率71．7%，m．p．196℃～198℃(197℃～198℃［4］) ;1H NMR δ: 0．95(t，J = 7．2 Hz，3H)，1．62～1．71(m，2H)，3．15(t，J =7．2 Hz，2H)，12．13(s，2H)。

(3) 2-丙硫基-4，6-二氯-5-硝基嘧(5)的合成

在反應(yīng)瓶中加入4 15 g(65 mmol)，甲苯30 mL和三氯氧磷29．8 g(0．2 mol)，攪拌下于30℃緩慢滴加三乙胺20 g(0．2 mol)，滴畢(15 min)，于100℃反應(yīng)3 h。減壓蒸除溶劑，殘余物用30 mL甲苯溶解后緩慢倒入30 mL冰水中，攪拌30 min猝滅殘余的三氯氧磷。加熱至50℃，趁熱分液，甲苯層用5% NaHCO3溶液(3×30 mL)洗滌，蒸除溶劑得淡黃色油狀液體5 13．4 g，收率77．0%;1H NMR δ: 0．96(t，J = 7．2 Hz，3H)，1．62～1．63(m，2H)，3．12(t，J =7．2 Hz，2H)。

(4) 2-【(3aR，4S，6R，6aS) -6-{［5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基］氨基} -2，2-二甲基四氫-3aH-環(huán)戊二烯并［d］［1，3］二氧雜環(huán)戊烯-4-基】乙醇(8)的合成

在反應(yīng)瓶中加入6 10 g(40 mmol)，乙二醇20mL，7 15．4 g(40 mmol)及三乙胺17 g(0．16 mol)，攪拌下于100℃反應(yīng)9 h。加水30 mL，用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水(3×30 mL)洗滌，蒸除溶劑得紅褐色油狀物，用混合溶劑［A = V(石油醚)∶V(乙酸乙酯) = 4∶1］重結(jié)晶得粉色粉末8 15．5 g，產(chǎn)率88．0%，m．p．109℃～111℃(110℃～113℃［7］) ;1H NMR δ: 0．95(t，J = 7．2 Hz，3H)，1．21(s，3H)，1．37(s，3H)，1．59～1．66(m，2H)，1．86 (d，J = 13．6 Hz，1H)，2．18～2．25(m，1H)，2．93～2．99(m，2H)，3．45～3．56 (m，4H)，3．87(s，1H)，4．30(d，J = 4．1 Hz，1H)，4．49 (dd，J =15．2 Hz，6．0 Hz，2H)，4．71(s，2H)，4．97(d，J =2．4 Hz，1H)，6．55(d，J =7．2 Hz，1H)。

(5) 1的合成

在反應(yīng)瓶中加入11 13 g(23 mmol)和甲醇30 mL，攪拌下于30℃滴加濃鹽酸20 mL，滴畢(15 min)，反應(yīng)2 h。用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水(3×30 mL)洗滌，蒸除溶劑得油狀物12 g，用混合溶劑(A = 2∶3)重結(jié)晶得白色固體1 9．6 g，產(chǎn)率80．0%，純度99．6% ［HPLC歸一化法;流動相: V(乙腈)∶V(甲醇)∶V(水) =6∶3∶1］，m．p．134℃～136℃(133℃～135℃［6］) ;1H NMR δ: 0．81 (t，J = 9．6 Hz，3H)，0．99(t，J =4．1 Hz，1H)，1．35～1．39(m，1H)，1．47～1．57(m，3H)，1．99～2．05(m，1H)，2．09～2．14(m，1H)，2．58～2．66(m，1H)，2．81～2．87(m，1H)，2．90～2．97(m，1H)，3．12～3．17(m，1H)，3．44～3．51(m，4H)，3．75(t，J = 5．2 Hz，1H)，3．93(s，1H)，4．57(d，J =4．4 Hz，2H)，4．92～4．98(m，1H)，5．02(d，J =3．6 Hz，1H)，5．08(d，J =6．4 Hz，1H)，7．06(d，J =6．4 Hz，1H)，7．27～7．36(m，1H)，9．33 (d，J = 4．0 Hz，1H) ; HR-ESI-MS m/z: 523．196 2{［M + H］+}。

2　結(jié)果與討論

(1)在2和8的合成中，通過提高堿性催化劑的用量(乙醇鈉用量由1．0倍提高到1．2倍，三乙胺用量由3倍提高到4倍)，產(chǎn)率分別從文獻(xiàn)［4］方法的74%和80%提高至90．1%和88．0%;

(2)在4的合成中，文獻(xiàn)［4］方法使用發(fā)煙硝酸與冰乙酸混酸進(jìn)行硝化反應(yīng)，危險性大。本文使用65%硝酸，同時減少冰乙酸的用量，同樣取得很好的效果，而且使工藝操作更加安全;

(3)在5的合成中，文獻(xiàn)［4］方法需經(jīng)硅藻土分離除去極性較大的雜質(zhì)。本文通過水和甲苯兩相溶劑，然后趁熱分液，方便地除去雜質(zhì)，簡化了工藝操作。

參考文獻(xiàn)

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·制藥技術(shù)·

Process Improvement on the Synthesis of Ticagrelor

HUANG Yang1，WANG Bing2，LIU Ying2，LIU Deng-ke2，WANG Ping-bao2
(1．Graduate School，Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China; 2．Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Ltd．，Tianjin 300193，China)

Abstract:Ticagrelor in overall yield of 20．9% was synthesized by a nine-steps reaction of cyclization，substitution，nitration and reduction reaction，etc．，using diethyl malonate and thiourea as starting materials．The stuctures were confirmed by1H NMR and HR-ESI-MS．

Keywords:Ticagrelor; P2Y12receptor antagonist; drug synthesis; process improvement

作者簡介:黃陽(1990－)，男，漢族，江西高安人，碩士研究生，主要從事藥物合成的研究。E-mail: huangyang2012@163．com

基金項(xiàng)目:國家重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)項(xiàng)目(2011ZX09401-009) ;國家科技重大專項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”課題(2013ZX09102104)

*收稿日期:2014-12-09;

修訂日期:2015-04-10

中圖分類號:O626; R914．5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A

DOI:10．15952/j．cnki．cjsc．1005－1511．2015．07．0650

通信聯(lián)系人:王平保，研究員，碩士生導(dǎo)師，E-mail: wangpb@ tjipr．com