梁艷 鄒雪梅

·綜述·

氧化應(yīng)激和妊娠期糖尿病的研究進展

梁艷 鄒雪梅

妊娠期糖尿病(GDM)已成為嚴重危害孕產(chǎn)婦健康和圍生期新生兒死亡的重要原因之一。越來越多的研究表明, 它的發(fā)生與孕婦脂質(zhì)代謝障礙、遺傳因素、孕婦及胎盤血管內(nèi)皮損傷有密切關(guān)系,并不是單一因素決定的, 而是分子、組織、器官和系統(tǒng)改變與遺傳因素、環(huán)境共同作用的結(jié)果。其中由于氧化應(yīng)激引起的血管內(nèi)皮病變, 進而導(dǎo)致胎盤低灌注狀態(tài), 胎盤和臍帶供血、供氧不足, 是妊娠期糖尿病孕產(chǎn)婦發(fā)生胎兒窘迫, 甚至胎死宮內(nèi)主要原因。本文從多角度、多方面討論氧化應(yīng)激與妊娠期糖尿病的研究進展。

妊娠期糖尿病； 氧化應(yīng)激 ； 氧自由基； 胎盤 ； 抗氧化劑

1 氧化應(yīng)激的定義及其作用

氧化應(yīng)激是指機體在遭受各種有害刺激時, 抗氧化防御機制和自由基之間嚴重失衡, 導(dǎo)致組織廣泛損傷。氧化應(yīng)激的標志物主要為自由基, 主要指活性氧族(反應(yīng)性氧族,即ROS), 包括超氧陰離子、羥自由基、過氧化氫、一氧化氮等［1］。人體內(nèi)有兩類抵御自由基系統(tǒng)：一類是酶促防御系統(tǒng), 另一類是非酶促防御系統(tǒng), 它們對清除自由基、保護細胞及機體起重要作用。在生理狀態(tài)下, 自由基產(chǎn)生和清除保持著相對平衡。而在某些病理情況下, 體內(nèi)自由基大大增加, 同時, 由于機體抗氧化防御能力下降, 這就是氧化應(yīng)激的發(fā)生機制。

2 糖尿病氧化應(yīng)激的產(chǎn)生及其作用

在糖尿病的發(fā)生、發(fā)展過程中, 許多學者認為氧化應(yīng)激產(chǎn)生的主要機制可能與以下有關(guān), 高血糖狀態(tài)下: ①NAD(P) H氧化酶；②線粒體呼吸傳遞鏈；③葡萄糖自身氧化；④蛋白質(zhì)的非酶糖化；⑤抗氧化能力減弱。

3 妊娠期糖尿病氧化應(yīng)激與血管病變的關(guān)系

另有研究者認為GDM發(fā)生機制與2型糖尿病類似, 胰島素抵抗(IR)和胰島β細胞功能障礙是GDM發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。免疫組化和細胞超微結(jié)構(gòu)觀察也證實, GDM患者胎盤中人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)表達增加, 絨毛水腫、血管損傷、纖維素養(yǎng)壞死增加, 產(chǎn)生絨毛血管細胞結(jié)構(gòu)和基底膜紊亂、細胞器變性等病理性改變［2］。氧化應(yīng)激導(dǎo)致組織廣泛的氧化損傷,通過影響多種信號的轉(zhuǎn)導(dǎo),最終導(dǎo)致糖尿病患者功能異常,這些病理改變是糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生的重要基礎(chǔ)和生化機制。

4 氧化應(yīng)激與妊娠期糖尿病的關(guān)系

正常妊娠過程中, 機體內(nèi)低水平的ROS 在胚胎發(fā)育與植入、胎盤形成與功能、分娩等過程中有著重要作用。隨著妊娠的進展, 為了維持正常妊娠, 機體的抗氧化水平也提高, 保持氧化/抗氧化作用相對平衡。Coughlan等［3］通過檢測GDM和正常孕婦胎盤組織中氧化應(yīng)激標記物, 證實了妊娠期糖尿病組孕婦的胎盤存在氧化過激狀態(tài), 同時也說明妊娠期糖尿病與2型糖尿病有著相似病理變化。Lund等［4］用NADH 氧化酶刺激糖尿病和正常家兔血管, 通過測量血管中超氧陰離子的含量, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病家兔頸總動脈中超氧陰離子的含量遠遠高于正常家兔。這些研究說明, 氧化應(yīng)激參與了妊娠期糖尿病的發(fā)生、發(fā)展。

5 氧化應(yīng)激和妊娠期糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系

GDM 的臨床演變極其復(fù)雜, 糖尿病病情的嚴重程度及血糖控制水平直接影響糖尿病母嬰結(jié)局。病情較重或血糖控制不良者, 對母嬰結(jié)局危害極大, 各種不良結(jié)局發(fā)生率明顯增加。 據(jù)統(tǒng)計, 妊娠期糖尿病胎兒宮內(nèi)死亡率高達50%, 一般妊娠36周為高峰 。多數(shù)妊娠期糖尿病患者于產(chǎn)后恢復(fù)正常糖代謝, 但將來她們患糖尿病的機會增加。

Liang等［5］對小鼠進行高脂肪飲食誘導(dǎo)糖尿病模型, 發(fā)現(xiàn)小鼠胎盤組織血管發(fā)生病變, 說明氧化應(yīng)激造成胎盤血管內(nèi)皮損傷, 引發(fā)各種血管并發(fā)癥。López-Tinoco 等［6］分析氧化應(yīng)激標記物與妊娠結(jié)局關(guān)系, 結(jié)果表明氧化應(yīng)激狀態(tài)高低,直接決定妊娠期糖尿病結(jié)局好壞。

6 針對氧化應(yīng)激的抗氧化治療

基于氧化應(yīng)激理論, 有學者提出應(yīng)用抗氧化劑可以預(yù)防多種產(chǎn)科疾病并發(fā)癥和改善妊娠結(jié)局的設(shè)想。應(yīng)用抗氧化劑可以延緩胰島細胞凋亡的進程［7］。許多抗氧化劑, 包括丹參片、維生素C 和維生素 E, 其抗氧化作用均得到肯定。

動物實驗?zāi)Ｐ脱芯堪l(fā)現(xiàn), 硫辛酸可降低胚胎神經(jīng)管缺陷發(fā)生率, 避免胎盤脈管系統(tǒng)受到氧化損傷。因此, 硫辛酸可能對預(yù)防GDM及其并發(fā)癥的發(fā)生有一定作用。富含過氧化物酶體增殖因子活化受體-γ(PPAR-γ) (過氧化物酶增殖體活化受體, 一種核轉(zhuǎn)錄因子)配基的飲食, 可防止高血糖誘導(dǎo)胚胎產(chǎn)生大量NO, 降低先天性畸形發(fā)生率［8］。

7 中藥干預(yù)糖尿病氧化應(yīng)激機制的研究進展

隨著現(xiàn)代醫(yī)學相關(guān)研究的不斷深入, 臨床上抗氧化藥物逐漸成為治療糖尿病及其慢性并發(fā)癥的熱點, 但均無法完全阻斷氧化應(yīng)激通路, 而中藥抗氧化劑則逐漸被重視。燈盞花素已被證實能提高抗氧化酶活性, 減少脂質(zhì)過氧化物含量,是單味中藥中比較好的抗氧化劑。加味補肝湯是目前治療糖尿病周圍神經(jīng)病變較為有效的中藥復(fù)方。但是這些藥物是否可以應(yīng)用于妊娠期糖尿病患者及如何應(yīng)用還有待于大量臨床研究。

［1］ 王全偉,凡文博,王智昊,等.氧化應(yīng)激與心血管疾病關(guān)系的研究進展.中國老年學雜志, 2014, 34(1):8.

［2］ Sak ME, Deveci E, Evsen MS, et al.Expression of β human chorionic gonadotropin in the placenta of gestational diabetic mothers: an immunohisto chemistry and ultrastructural study.Anal Quant Cytol Histol, 2013, 35(1):52-56.

［3］ Coughlan MT, Vervaart PP.Altered placental oxidative stress status in gestational diabetes mellitus.Placenta, 2004, 25(1):78-84.

［4］ Lund DD, Faraci FM, Miller Jr FJ, et al.Gene transfer of endothelial nitric oxide synthase improves relaxation of carotid arteries from diabetic rabbits.Circulatio, 2000(101):1027-1033.

［5］ Liang C, DeCourcy K, Prater MR.High-saturated-fat diet induces gestational diabetes and placental vasculopathy in C57BL/6 mice.Metabolism, 2010, 59(7):943-950.

［6］ López-Tinoco C, Roca M, García-Valero A, et al.xidative stress and antioxidant status in patients with late-onset gestationaldiabetes mellitus.Acta Diabetol,2013 ,50(2):201-208.

［7］ Boisvert M R, Koski KG, Skinner CD.Increased oxidative modifications of amniotic fluid albumin in pregnancies associated with gestational diabetes mellitus.Anal Chem,2010,82(3):1133-1137.

［8］ Higa R, White V, Martinez N, et al.Safilower and olive oil dietary treatments rescue aberrant embryonic arachidonic acid and nitric oxide metabolism and prevent diabetic embryopathyin rats.Mol Hum Reprod, 2010, 16(4):286-295.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.11.204

2014-10-28］

250000 山東省濟南市歷下區(qū)經(jīng)十路山東中醫(yī)藥大學

鄒雪梅