李崢璟 柏素萍

糖尿病足發(fā)病機制的研究進展

李崢璟 柏素萍

糖尿病足；發(fā)病機制；進展

糖尿病(diabetes mellitus, DM)發(fā)病機制復(fù)雜, 是由多種遺傳因素、免疫紊亂、病原體感染等各種致病因子作用于機體, 導(dǎo)致胰島β細胞功能受損、胰島素抵抗等引發(fā)的葡萄糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征, 臨床上以血糖升高為主要特點。糖尿病所帶來的慢性并發(fā)癥是糖尿病患者的首要死亡原因, 全球每年超過300多萬人因糖尿病慢性并發(fā)癥死亡。在糖尿病多種慢性并發(fā)癥中, 糖尿病足發(fā)病病程長、病情復(fù)雜, 目前病因仍未闡明, 其診斷、治療較為困難, 給患者和社會帶來了沉重的負擔(dān), 導(dǎo)致大量醫(yī)療資源的浪費。本文就目前糖尿病足發(fā)病機制的研究進展做一綜述, 望部分闡明糖尿病足發(fā)病機制, 為糖尿病足的診斷及治療提供可能思路。

1 糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)

糖尿病足的發(fā)病機制十分復(fù)雜, 涉及遺傳因素、環(huán)境因素、高血糖、AGEs等多種致病因子［1］。高血糖環(huán)境是糖尿病腎病發(fā)生的始動因子, 但是近年研究發(fā)現(xiàn)AGEs與糖尿病足發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。AGEs是在非酶促條件下, 蛋白質(zhì)、氨基酸、脂類或核酸等大分子物質(zhì)的游離氨基與還原糖的醛基經(jīng)過縮合、重排、裂解、氧化修飾后產(chǎn)生的一組穩(wěn)定的終末產(chǎn)物［2］。正常情況下, 隨著年齡的增長, AGEs在體內(nèi)蓄積往往增多, 但形成速度非常緩慢, 含量也較低。發(fā)生糖尿病時, 長期血糖控制不佳及氧化應(yīng)激均會導(dǎo)致AGEs蓄積大量增多［3］。

研究顯示：增多的AGEs會導(dǎo)致細胞損傷, 主要涉及以下幾種方式：①對神經(jīng)組織的直接損傷作用。AGEs的沉積促進神經(jīng)細胞骨架蛋白相互之間交聯(lián), 從而抑制了軸漿運輸,導(dǎo)致細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻, 蛋白質(zhì)磷酸化或去磷酸化作用減弱, 引發(fā)軸索變性, 神經(jīng)組織再生能力及傳導(dǎo)速度下降。在糖尿病患者腓腸神經(jīng)和股神經(jīng)的神經(jīng)軸突和髓鞘中均發(fā)現(xiàn)有AGEs的沉積, 其程度與神經(jīng)病變的嚴(yán)重性呈正相關(guān)［4］。②激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)?；罨腘F-κB進入細胞核,促進血栓素-l、組織因子的基因轉(zhuǎn)錄, 同時也調(diào)節(jié)多種炎性細胞因子如腫瘤壞死因子α、白介素-1、白介素-6的產(chǎn)生, 還使細胞間粘附分子、血管細胞粘附分子的表達增加,增加血管通透性, 促進局部形成血栓［5］。③增強氧化應(yīng)激。AGEs與其受體結(jié)合后, 提高NADPH氧化劑的活性, 可促進活性氧族(reactive oxygen species, ROS)生成, 增強氧化應(yīng)激。過量的ROS產(chǎn)生后超過細胞抗氧化能力, 就會對正常脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA等氧化作用增強, 這些損傷最終會抑制細胞的功能, 破壞細胞整體性［6］。此外, AGEs介導(dǎo)的細胞損傷還涉及促進蛋白激酶C(PKC)活化［7］、參與多元醇途徑等［8］相關(guān)機制。至此可以推斷AGEs在高血糖引起的細胞損傷中發(fā)揮重要的作用, 參與糖尿病足的發(fā)生、發(fā)展。因此, 糖尿病足的治療除緩解癥狀、嚴(yán)格控制血糖等措施外, 必須高度重視針對AGEs的治療。

2 免疫

體液及細胞免疫缺陷是糖尿病的發(fā)病機制之一［9］, 糖尿病足作為糖尿病的常見及嚴(yán)重并發(fā)癥之一, 其發(fā)病也與免疫反應(yīng)密切相關(guān)。研究表明, 我國的糖尿病患者多數(shù)病因為自身免疫性疾病, 通過對糖尿病患者血清的檢測發(fā)現(xiàn), 糖尿病患者血清中存在多種自身抗體, 如谷氨酸脫羧酶抗體、胰島細胞抗體、胰島素抗體, 這些自身抗體還能與神經(jīng)生長因子發(fā)生交叉反應(yīng), 引起糖尿病患者神經(jīng)及組織損傷。免疫相關(guān)蛋白、細胞：免疫球蛋白IgM、IgG 和IgA, T淋巴細胞亞型(CD3、CD4、CD8、CD4/CD8)等, 其免疫失衡也可以作為糖尿病足檢測的免疫指標(biāo), 研究發(fā)現(xiàn)單純糖尿病組(SDM組)和糖尿病足部感染組(DF組)血清IgG較健康老年人(NC組)明顯下降, CD4/CD8顯著低于NC組［10］。此外在機體免疫反應(yīng)體系中, 參與炎癥反應(yīng)的細胞因子(如腫瘤壞死因子α、白介素-1、白介素-6)、補體系統(tǒng)也在糖尿病足的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。Weigelt 等［11］研究顯示, ①潰瘍足患者的細胞因子與高危足相比顯著上調(diào)；②潰瘍足患者有較高的C反應(yīng)蛋白和白介素-6, 并且與足潰瘍程度呈正相關(guān)；③C反應(yīng)蛋白和白介素-6水平與白介素-8無關(guān)；④潰瘍足患者中巨噬細胞炎性蛋白1α、巨噬細胞移動抑制因子、白介素-10升高,白介素-8、單核細胞趨化蛋白1 不變。補體系統(tǒng)是體內(nèi)的一個重要的固有免疫防御體系, 研究顯示在糖尿病足的發(fā)病中, 其與微血管的病變高度相關(guān), 其中在糖尿病合并微血管病變的患者中, 補體成分C3、C4水平增高, 這就導(dǎo)致具有細胞毒和促炎作用的膜攻擊復(fù)合物(MAC)沉積, 引起細胞溶解、凋亡、死亡［12］。

隨著糖尿病足免疫相關(guān)機制研究的不斷深入, 免疫治療開始運用到糖尿病足的治療中。目前研究發(fā)現(xiàn)使用外源性生長因子可促進內(nèi)源性生長因子釋放, 從而直接啟動修復(fù)過程的原理治療糖尿病足［13］;對糖尿病合并下肢缺血性潰瘍急需截肢患者給予皮下注射粒細胞集落刺激因子, 可明顯改善患者癥狀, 恢復(fù)患肢體溫［14］, 但對于糖尿病足潰瘍感染患者,粒細胞集落刺激因子作用則不明顯。

3 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指機體受到各種有害刺激時, ROS、活性氮族(reactive nitrogen species, RNS)等活性分子生成增多或抗氧化劑清除防御作用減弱引起的體內(nèi)氧化與抗氧化的平衡紊亂, 從而導(dǎo)致的組織損傷［15］。高血糖刺激能引起細胞線粒體產(chǎn)生ROS增多, 使氧化應(yīng)激水平增高, 氧化蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸, 損傷細胞線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等重要細胞器, 最終導(dǎo)致內(nèi)皮細胞、組織細胞功能受損, 促進炎性反應(yīng)等, 加重糖尿病足的發(fā)展。ROS是線粒體在生理和病理條件下都能產(chǎn)生的,而·O2是ROS中最主要的自由基并且能被Mn-SOD轉(zhuǎn)換為相對穩(wěn)定的H2O2［16］。H2O2的毒性作用不強, 但其能通過細胞膜進入細胞, 從而使其毒性效應(yīng)增強, 此外, H2O2還能與游離Fe2+反應(yīng)會產(chǎn)生更具細胞毒性的·OH。線粒體ROS合成可能受到一氧化氮(NO)調(diào)控, 而過量的NO會產(chǎn)生細胞毒性作用, 造成微血管損傷、軸突變性和神經(jīng)性疼痛, 從而參與糖尿病足的發(fā)展［17］。

研究發(fā)現(xiàn), 氧化應(yīng)激除通過ROS、RNS直接對細胞造成損傷外, 還可通過激活異常代謝途徑從而影響糖尿病足病情的發(fā)展, 如Brownlee提出的多元醇通路激活、AGEs增加、蛋白激酶C(PKC)激活和氨基己糖途經(jīng)［18］, 這幾條異常代謝途徑彼此間又相互作用, 從而加重氧化應(yīng)激對組織造成的損傷。除此之外, 氧化應(yīng)激同樣對炎癥有著重要的影響, 例如血液中的C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α和熱休克蛋白27等炎性蛋白質(zhì)［19］。在高血糖環(huán)境刺激下, 過氧化物過度蓄積,導(dǎo)致細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)增強及抗氧化能力減弱, 持續(xù)的氧化應(yīng)激狀態(tài)又可通過刺激細胞凋亡, 損傷神經(jīng)細胞、血管內(nèi)皮細胞, 削弱組織修復(fù)功能, 增強炎性反應(yīng), 加重皮膚病變, 促進糖尿病足皮膚的“內(nèi)源性損害”, 從而加重糖尿病足損傷。

糖尿病潰瘍的發(fā)病機制非常復(fù)雜、治療困難、預(yù)后較差,目前仍沒有有效預(yù)防及治療措施。隨著對糖尿病足發(fā)病機制的深入研究, 糖基化終末產(chǎn)物、免疫及氧化應(yīng)激反應(yīng)對糖尿病足病情加重的作用已逐漸揭示。通過對上述糖尿病足發(fā)病機制的采取有效干預(yù)措施, 有望避免糖尿病足的發(fā)生, 從而減輕患者的痛苦, 減少病人的經(jīng)濟負擔(dān), 節(jié)約大量的社會醫(yī)療資源。

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10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.05.199

2014-12-24］

212001 江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院燒傷科

柏素萍