季小麗 包芳芳

·綜述·

乳腺癌的分子靶向治療進展研究

季小麗 包芳芳

傳統(tǒng)的抗腫瘤治療已無法滿足醫(yī)學發(fā)展的需要和患者對治療的需求, 因為傳統(tǒng)藥物治療雖然具有一定治療效果, 但其毒副作用比較大, 會對患者治療產(chǎn)生一定的影響, 而且其耐受性也比較差。而采用靶向治療則有可能改善這些缺點, 因為其直接作用于腫瘤細胞, 能輕易地殺傷腫瘤細胞, 并能提高治療效率。本文對三種藥物治療乳腺癌的效果進行了分析, 它們都有一定的優(yōu)缺點, 需要根據(jù)患者的具體情況來選擇合理的治療方式。

乳腺癌；靶向治療；進展

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤, 此疾病嚴重威脅著女性的健康。根據(jù)國際癌癥研究中心統(tǒng)計, 全球每年女性乳腺癌的發(fā)病率約在150萬人次, 占女性惡性腫瘤的30%。乳腺癌主要治療方法包括：內分泌治療、化療及分子靶向藥物治療。其中分子靶向藥物治療的效果最好, 因為其毒副反應最小, 所以在臨床上受到了越來越多的關注。傳統(tǒng)的乳腺癌治療方式已滿足不了患者病情的需求, 因為抗腫瘤治療的細胞毒性較強, 其副作用非常大, 易導致患者產(chǎn)生一系列的不良反應。而分子靶向治療則有可以改善傳統(tǒng)治療的缺點,其可通過作用于腫瘤細胞特有的靶點, 具有特異性地殺傷腫瘤細胞, 從而提高治愈率和減少正常細胞的死亡率。這種新型的治療方式為腫瘤治療提供了新的方向。目前臨床上運用的靶向藥物共有幾十種, 其中對乳腺癌進行治療的藥物應用廣泛的是貝伐珠單抗、曲妥珠單抗和拉帕替尼。

1 曲妥珠單抗

通過研究發(fā)現(xiàn), 乳腺癌最重要的分子是人表皮生長因子受體-2(HER-2), 是乳腺癌診斷主要標準, 其中HER2陽性是指免疫組化檢測為+++或通過FISH證實, HER2基因大量的擴增。一般表現(xiàn)為：腫瘤生長迅速, 對化療產(chǎn)生抵抗且易發(fā)生轉移。HER-2陽性乳腺癌患者比陰性乳腺癌患者病情更難控制, 因為其病情發(fā)展迅速, 而且生存時間比較短, 已成為乳腺癌患者死亡的主要原因。

人源化的重組抗HER-2單克隆抗體主要來自曲妥珠單抗, 其中5%來自鼠的IgG抗體, 95%來自人。曲妥珠單抗能在HER2 細胞外部發(fā)生作用, 將HER-2介導的信號傳遞的通路有效阻斷, 加速HER-2受體蛋白的降解和降低HER-2蛋白的濃度。它能抑制新血管生成, 阻止細胞凋亡和病細胞生長, 并通過ADCC誘導機體將腫瘤細胞殺死。

2 拉帕替尼

拉帕替尼能有效抑制HER-1和HER-2兩種受體分子的酪氨酸酶。其作為一種小分子藥物, 能直接進入細胞內, 并阻止磷酸激酶在表皮生長因子受體中發(fā)生反應。除此之外,它還可以通過血腦屏障, 有效地對腦轉移進行治療。

根據(jù)相關報道顯示［1］, 拉帕替尼能有效地治療顱腦放療的腦轉移患者, 但前提條件是, 患者必須接受過蒽環(huán)類、紫杉類、曲妥珠單抗藥物治療。其治療的有率為10%。

拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱是也治療HER-2陽性患者的方法之一。由于HER-2與ER之間能起到互補作用, 所以, 用拉帕替尼聯(lián)卡培他濱來治療晚期轉移性乳腺癌, 能取得較好的治療效果。拉帕替尼在治療乳腺癌患者時也會發(fā)生不良反應, 患者一般會出現(xiàn)腹瀉癥狀, 若聯(lián)合紫杉醇治療, 患者易發(fā)生Ⅲ/Ⅳ級腹瀉, 發(fā)生的比例約在18%, 但聯(lián)合他濱治療時腹瀉發(fā)生的機率有所下降, 約在15%。如患者出現(xiàn)嚴重腹瀉時, 且時間持續(xù)了24 h, 此時利用抗生素并聯(lián)合使用洛哌丁胺來控制患者的癥狀。若控制效果不明顯, 再可用奧曲肽來進行治療。

3 貝伐珠單抗

腫瘤的快速生長與“新生血管生成”密切相關, 新生血管生成會導致腫瘤變大, 使病情更加嚴重。其中血管內皮生長因子對腫瘤的生長影響大, 它能與血管內皮細胞上的VEGF受體進行結合, 形成新的血管, 促使腫瘤快速生長。采取貝伐珠單抗治療能有效地抑制該分子與VEGF受體結合而形成新的血管, 從而控制了腫瘤的生長。但伐珠單抗自身不具有殺死腫瘤細胞的能力, 而是通過破壞腫血管的形成,導致腫瘤生長受到限制, 從而間接地殺死腫瘤細胞, 在臨床上聯(lián)合化療進行治療, 效果更加顯著。

轉移性乳腺癌治療的關鍵時期主要在Ⅲ期, 據(jù)相關臨床實驗結果顯示, 紫杉醇周療聯(lián)合貝伐單抗, 其臨床效果較為顯著, 能有效提高PFS, HR值為0.70在一定程度上改善患者的臨床癥狀, 病情得到了有效控制。根據(jù)亞組分析得出的結論可知, 貝伐單抗治療三陰性患者效果較為顯著, 也有效提高其治療的療效, HR值為0.54。貝伐單抗具有很好的臨床作用, 如能聯(lián)合其他藥物治療, 其療效更佳顯著。

治療時, 相對于曲妥珠單抗和拉帕替尼來說, 貝伐單抗的毒副反應更大, 患者發(fā)生毒副反應的主要表現(xiàn)一般為:血壓升高, 并出現(xiàn)大量出血和蛋白尿。有研究證實, 晚期乳腺癌患者采用貝伐單抗治療, 易患Ⅲ級高血壓, 其發(fā)生的比例為18%, 各種不良事件的發(fā)生率為25.1%, 其中Ⅲ級蛋白尿就占了10%, 其危險程度非常之高。雖然蛋白尿道不需要進行處理, 但過多的蛋白尿和血壓的升高, 會進一步加重患者的病情, 影響治療的效果。采用貝伐單抗治療的出血癥狀一般會出現(xiàn)在化道腫瘤時期, 不會出現(xiàn)在治療時期, 因為乳腺癌治療時期能有效抑制出血, 所以發(fā)生的幾率比較小。

4 三陰性乳腺癌

ER、PR、HER-2均呈陰性的為三陰性乳腺癌, 約占全部乳腺癌的15%～20%, 其中基底細胞樣乳腺癌的80%都是三陰性乳腺癌。其并發(fā)率和轉移率都高于其他類型乳腺癌［2］, 而且預后效果也較差。針對TNBC獨特的分子病理學特征, 一些潛在的靶向藥物治療顯示了較好的前景。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1在細胞復制中發(fā)揮著積極作用。由于BRCA基因缺陷TNBC細胞對多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1的抑制劑敏感, 所以臨床上做了Ⅱ期實驗, 結果顯示, 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1聯(lián)合吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療, 能有效抑制患者病情惡化, 延長患者的生存時間。通過實驗研究表明, 伊沙匹隆聯(lián)合卡培他濱治療轉移性乳腺癌的效果明顯優(yōu)于單純使用卡培他濱治療的效果。對三陰性乳腺癌患者而言,聯(lián)合治療是首選方式, 其能明顯延長PFS的效果。此項研究說明, 該聯(lián)合治療的方法對治療三陰性乳腺癌患者具有重要意義。對于三陰性乳腺癌, 聯(lián)合治療較單藥治療, 有顯著延長PFS的效果, 此項研究說明, 該聯(lián)合方案在三陰性乳腺癌中具有重要價值。

5 小結

綜上所述, 乳腺癌分子靶向治療進展迅速［3］, 雖然傳統(tǒng)的靶向藥物治療能顯示很好的治療效果, 但新的靶向藥物治療更能顯示出廣闊的前景。兩者在乳腺癌的治療中都發(fā)揮著積極重要的作用。希望在不久的將來, 隨著科學技術的發(fā)展以及人類對基因學更加透徹的了解, 科學人員能研究出支配腫瘤基因的高新技術和高通量藥物篩選的手段, 用來提高乳腺癌治療效率, 讓腫瘤治療實現(xiàn)治愈的可能。

［1］ 王濤, 江澤飛.乳腺癌分子靶向治療進展、困境和出路.中華乳腺病雜志(電子版), 2011, 5(5):517-524.

［2］ 胡夕春, 賈臻.乳腺癌分子靶向治療進展.中國腫瘤外科雜志, 2011, 3(2):65-68.

［3］ 徐兵河.乳腺癌的分子靶向治療進展.中國醫(yī)科大學學報, 2013, 42(12):1057-1060, 1064.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.05.198

2014-10-16］

300000 解放軍第254醫(yī)院腫瘤科