劉筠

茵梔黃口服液臨床應用與研究進展

劉筠

茵梔黃口服液是由茵陳蒿、梔子、黃芩、金銀花等組成的中成藥制劑。目前臨床上廣泛用于免疫性肝損傷、新生兒黃疸、母嬰血型不合引發(fā)的新生兒溶血等疾病的治療。本文就目前茵梔黃口服液在臨床上的應用、配伍和機制研究做一綜述。

茵梔黃口服液；臨床應用；聯(lián)合用藥；作用機制

茵梔黃口服液的主要成分包括菌陳蒿、梔子、黃芩和金銀花。茵陳為菊科植物茵陳蒿的干燥幼菌, 味苦性寒, 具有清熱解毒、利膽、對抗肝損傷和抗病毒作用［1］。梔子為茜草科植物梔子的干燥成熟果實, 具有涼血解毒、促進膽汁分泌和活血化瘀的作用［2］。黃芩為唇形科植物黃芩的干燥根, 兼有消炎、利膽、安胎作用［3］。金銀花消炎、解毒、利膽作用顯著［4］。各味中藥成分在肝膽和氣血運行的調理作用使得其成為臨床上免疫性肝損傷、新生兒黃疸、母嬰血型不合所致新生兒溶血等疾病的重要防治藥物。

為提高治療效果, 臨床上常將茵梔黃口服液與其他藥物聯(lián)合應用, 并且取得了不錯的治療效果。對于茵梔黃口服液的作用機制, 有學者應用現(xiàn)代藥學的方法進行了初步的研究和探討。這為進一步改善其臨床療效和開發(fā)新的臨床應用以及闡明相關疾病的發(fā)病機制提供了基礎。

1 臨床應用

1.1 新生兒黃疸 新生兒時期由于膽紅素產(chǎn)生較多, 肝臟對膽紅素攝取與轉化能力較低, 加之膽紅素腸-肝循環(huán), 易于發(fā)生新生兒高膽紅素血癥, 臨床表現(xiàn)為皮膚、鞏膜出現(xiàn)黃染現(xiàn)象, 亦稱新生兒黃疸。有報道稱新生兒中約有60% 患有黃疸, 其中5%～10%的病理性黃疸患兒需要干預治療。低水平血清膽紅素是重要的自由基清除劑, 對機體有保護作用。過高的膽紅素可進入細胞干擾細胞的能量代謝, 引發(fā)線粒體損傷。線粒體功能障礙導致細胞產(chǎn)生過多氧自由基, 積累的自由基超過細胞的清除能力, 使細胞膜結構發(fā)生脂質過氧化,最終導致細胞凋亡和壞死。嬰兒不成熟的血腦屏障功能導致此病累及神經(jīng)系統(tǒng)等造成后遺癥甚至危及生命。

新生兒黃疸中醫(yī)稱“胎黃”。中醫(yī)認為, 本病多由母體濕熱中胎毒熏蒸胎體或元氣不足, 肝氣郁結, 不能疏泄胎毒濕熱之邪, 濕熱胎毒郁結血分所致。對應于此, 茵桅黃中所含的茵陳、梔子、黃芩、金銀花, 具有清熱解毒、利濕退黃作用, 是其應用與新生兒黃疸治療的中醫(yī)理論基礎。目前,茵梔黃口服液因其安全性和良好的治療效果, 成為臨床上治療新生兒黃疸的主要藥物。其單用或是與藍光、益生菌、維生素等藥物合用用于新生兒黃疸的報道眾多［5-7］。

1.2 母嬰血型不合致新生兒溶血(hemolytic disease of the new born, HDN) 母親和胎兒間Rh血型不合和ABO血型不合是新生兒溶血病的主要病因。如果胎兒從父親遺傳來的紅細胞表面抗原是母親所沒有的, 胎兒紅細胞進入母體后使母親產(chǎn)生相應的抗體, 這些抗體再通過胎盤進入到胎兒體內, 導致免疫反應, 發(fā)生溶血。據(jù)統(tǒng)計, ABO血型不合妊娠占總出生數(shù)的27.7%, 其中20%發(fā)病, 有臨床癥狀者5%。有資料顯示,由本病所致死胎者占0.3%, 發(fā)生重度膽紅素血癥占27.2%, 在新生兒期死亡占1.4%, 發(fā)生膽紅素腦病占5.9%［8］。HDN患兒在黃疸出現(xiàn)時和黃疸消退之后都有可能出現(xiàn)不同程度的貧血。同時, 溶血會引發(fā)血中年膽紅素的升高, 引發(fā)黃疸, 嚴重的高膽紅素可導致核黃疸, 表現(xiàn)為手足徐動、智力及運動發(fā)育障礙、聽力障礙和牙釉質發(fā)育不良等。HDN患兒黃疸的出現(xiàn)和進程迅速, 應當與常規(guī)黃疸加以區(qū)分。HDN的治療主要是減輕膽紅素損傷, 糾正貧血, 必要時進行換血治療。目前,采用茵梔黃口服液預防母嬰血型不合 HDN 的研究較少。有報道稱, 茵梔黃口服液用于孕期降低血型抗體效價, 早期干預治療母嬰血型不合新生兒溶血病具有較好療效［9,10］。

1.3 免疫性肝損傷 免疫性肝損傷是一種由于免疫因素引起的進行性肝實質破壞、通過異常免疫、炎癥應答導致肝損傷的一類疾病, 表現(xiàn)為肝細胞變性壞死、纖維、結締組織增生,肝組織大量炎性細胞浸潤和出現(xiàn)大量自身抗體, 多由肝炎病毒、巨細胞病毒以及自身免疫功能紊亂等因素引發(fā)。病理學檢查可見肝細胞碎屑及小葉樣壞死, 并伴有轉氨酶和膽紅素升高。隨著疾病的發(fā)生發(fā)展, 免疫性肝損傷可導致肝纖維化、肝硬化乃至肝臟腫瘤。臨床上有對茵梔黃口服液用于黃疸型嬰兒肝炎綜合征、黃疸型戊型肝炎、慢性乙型肝炎、新生兒巨細胞病毒肝炎、非酒精性脂肪性肝炎以及藥物性肝炎的報道。需要注意的是, 相對于茵梔黃注射液用于炎性肝損傷的大量報道, 茵梔黃口服制劑用于此類疾病的報道尚少。

2 聯(lián)合用藥

2.1 用于新生兒黃疸防治的聯(lián)合用藥

2.1. 1 益生菌 當下, 對于茵梔黃口服液與益生菌聯(lián)合用藥用于新生兒黃疸治療的報道較多。觀察雙歧桿菌三聯(lián)活菌散聯(lián)合茵梔黃佐治新生兒黃疸的臨床效果, 發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥較單純茵梔黃用藥降低膽紅素水平的速度更快, 效果更強。有研究報道了加用布拉氏酵母菌對茵梔黃治療新生兒黃疸的療效影響, 發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥組第1天血清總膽紅素下降值和日均下降值均大于對照組, 顯效率和總有效率均明顯高于對照組,且不良反應發(fā)生率明顯低于對照組。觀察酪酸梭菌活菌散與茵梔黃聯(lián)合用藥的治療效果, 發(fā)現(xiàn)治療過程中無不良反應且治療效果較茵梔黃顯著提升。

2.1. 2 藍光、日光 觀察茵梔黃聯(lián)合藍光照射與單純藍光照射對新生兒高膽紅素血癥的治療效果, 發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組所需治療時間以及整體有效率顯著優(yōu)于單純藍光治療組。于光療時間長, 易出現(xiàn)脫水、發(fā)熱、腹瀉、皮疹等副作用, 而日光的獲取方便且更自然, 因而可減少治療費用和增加患兒順應性。

2.1.3 維生素 在茵梔黃用于新生兒遷延性黃疸的治療,有報道稱加用維生素C治療7 d后顯著提高了黃疸消退率。在包含茵梔黃的新生兒黃疸的常規(guī)治療方案中, 加用維生素E可顯著提高療效。

2.1.4 蒙脫石散 有研究對比了茵梔黃顆粒聯(lián)合蒙脫石散與茵梔黃聯(lián)合雙歧三聯(lián)活菌膠囊對于新生兒黃疸的治療效果, 發(fā)現(xiàn)兩者均有良好的治療效果, 且聯(lián)合蒙脫石散的治療效果優(yōu)于雙歧三聯(lián)活菌。

2.1.5 培菲康散劑 有研究表明培菲康聯(lián)合茵梔黃用于新生兒黃疸治療效果優(yōu)于培菲康單用、茵梔黃單用, 黃疸消退時間及膽紅素水平均明顯改善。

2.2 在其他疾病治療中的聯(lián)合用藥

2.2. 1 拉米夫定 拉米夫定是核苷類似物, 是臨床用于病毒性肝炎治療的重要藥物。有研究發(fā)現(xiàn), 茵梔黃與拉米夫定聯(lián)合用于慢性乙型肝炎患者3個月, 丙氨酸轉氨酶(ALT)、血清谷草氨轉氨酶(AST)改善情況及HBV-DNA轉陰率均顯著優(yōu)于拉米夫定治療組。

2.2. 2 糖皮質激素 研究表明糖皮質激素聯(lián)合茵梔黃注射液可明顯改善重癥酒精性肝炎患者的肝功能, 減少并發(fā)癥,提高患者生存率。茵梔黃常與其他如還原型谷胱甘肽、葡醛內酯、維生素等藥物聯(lián)合用于嬰兒肝炎綜合征的治療。糖皮質激素常用于重型肝炎或是肝衰竭患者的治療。與酒精性肝炎的報道不同, 研究發(fā)現(xiàn)在嬰兒肝炎綜合征常規(guī)藥物治療的基礎上, 加用糖皮質激素, 不僅不能改善療效, 反而療效有所下降, 且感染率增加。

2.2. 3 更昔洛韋 臨床上, 更昔洛韋可用于新生兒巨細胞病毒肝炎的治療。研究發(fā)現(xiàn)在更昔洛韋注射液治療的基礎上加用茵梔黃口服液, 可顯著改善ALT、AST、總膽紅素(TBIL)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、干擾素(IFN-γ)和尿巨細胞病毒DNA(CMV-DNA)轉陰率。

3 作用機制研究

現(xiàn)代藥理學研究通過在疾病動物模型的測試, 發(fā)現(xiàn)茵梔黃具有抗炎、抗氧化、保護線粒體、抑制細胞凋亡和保護肝細胞表面轉運體的作用。為便于研究, 已有的研究主要在茵梔黃注射液展開, 對于茵梔黃口服液的作用機制可作為參照。3. 1 抑制細胞凋亡 在D-氨基半乳糖(D-Ga1N)和內毒素脂多糖(LPS)誘導的大鼠急性肝衰竭模型, 茵梔黃注射液可通過上調Bcl-2蛋白表達和下調Bax蛋白表達減少急性肝功能衰竭大鼠肝細胞凋亡。

3.2 減輕炎性損傷和自由基損傷 茵梔黃注射液能降低ConA誘導的小鼠免疫性肝損傷肝內炎癥介質TNF-α、IFN-γ、IL-4的分泌, 增加調節(jié)性細胞因子IL-10的分泌,減輕肝臟細胞的炎癥反應。在Α2萘異硫氰酸酯所致大鼠黃疸模型, 茵梔黃注射液能明顯減輕肝細胞變性、壞死和肝小膽管增生, 同時ALT、AST、TBIL、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、丙二醛(MDA)含量顯著降低, 過氧化物歧化酶(SOD)含量顯著升高, 說明茵梔黃的抗肝損傷作用與其抑制炎癥反應, 加強氧化自由基的清除有關。

3.3 保護線粒體 在新生大鼠膽紅素腦損傷模型, 腹腔注射茵梔黃可劑量依賴性的保護腦組織, 其機制可能與穩(wěn)定鈉鉀ATP酶, 減少線粒體損傷有關。

4 小結

由于其組方中良好的清熱解毒、保肝利膽和活血化瘀功效, 茵梔黃口服液在臨床上新生兒黃疸、母嬰血型不合致新生兒溶血和免疫性肝損傷等疾病的治療中展示出良好療效。合理的配伍應用, 可顯著改善其臨床治療效果?，F(xiàn)代藥理學的研究表明, 茵梔黃的作用機制可能與其抗炎、抗氧化、保護線粒體、減少細胞凋亡以及保護肝細胞表面轉運蛋白有關。進一步的作用機制研究對于揭示發(fā)病機制和指導臨床用藥有重要意義。

［1］ 賈照志. 茵陳蒿的化學成分, 藥理作用及臨床應用進展. 牡丹江醫(yī)學院學報, 2010, 31(3):87-89.

［2］ 孟祥樂, 李紅偉, 李顏, 等. 梔子化學成分及其藥理作用研究進展. 中國新藥雜志, 2011(11):959-967.

［3］ 李敏, 楊瑞芳. 黃芩藥理學研究進展. 臨床和實驗醫(yī)學雜志, 2009, 8(1):137-138.

［4］ 王力川. 金銀花的化學成分及功效研究進展. 安徽農業(yè)科學, 2009, 37(5):2036-2037.

［5］ 孫智勇, 宋麗瑩, 彭峰. 茵梔黃口服液對新生兒黃疸的預防作用. 中國婦幼保健, 2014, 29(19):3185-3186.

［6］ 王漢玲, 王向農. 茵梔黃口服液治療新生兒黃疸療效觀察. 陜西中醫(yī), 2014, 35(10):1369-1370.

［7］ 胡憶芬. 茵梔黃口服液對肝炎患者退黃疸的輔助療效探究.現(xiàn)代養(yǎng)生B, 2014(11):34.

［8］ 黃德珉.新生兒黃疸.新生兒雜志, 1991(10):148-150.

［9］ 鄧志紅. 茵梔黃顆粒預防和治療母嬰ABO血型不合. 中外婦兒健康, 2011, 19(6):159.

［10］ 蔣利紅. 茵梔黃口服液預防母嬰ABO血型不合32例. 齊齊哈爾醫(yī)學院學報, 2013, 34(7):1000.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.23.202

2015-03-23］

277700 山東省臨沂市蘭陵縣婦幼保健院