王晶晶 梁廣彬 鄧凡 盧悅 張良清

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS），通過調節(jié)腎臟、心血管功能活動而維持體液平衡。在RAS中，血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）被血管緊張素轉化酶（ACE）轉化為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），其與血管緊張素1型受體（AT1R）結合后收縮血管使血壓升高、并通過腎臟和中樞維持電解質和體液的平衡。然而過度激活AT1R，則會增加機體炎癥、細胞肥大、組織纖維化的發(fā)生，導致疾病發(fā)生病理生理學改變。

Ang（1-7）發(fā)揮著與AngⅡ拮抗的生物學效應，不斷有研究者對Ang（1-7）的分子機制及其在心血管及神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用機制進行探究。ACE2、Ang（1-7）和Mas組成了RAS的新的另一通路稱為ACE2-Ang（1-7）-Mas軸[1-2]。ACE2作為一種羧肽酶裂解縮血管物質，可以將血管緊張素Ⅰ（AngiotensinⅠ，AngⅠ）水解為血管緊張素1-9（Ang1-9），也可以使AngⅡ羧基末端的苯丙氨酸產(chǎn)生舒血管肽血管緊張素1-7（Ang（1-7））。Ang（1-7）與其唯一的G蛋白偶聯(lián)受體Mas結合，可發(fā)揮與AT1R激活產(chǎn)生的生物學效應相反的作用，在一些心腦血管疾病的病理變化過程中起到重要的調節(jié)作用。迄今為止，陸續(xù)有研究證明Ang（1-7）與其受體結合后通過某些分子通路或抑制某些炎性介質的生成而發(fā)揮著心腦血管疾病的保護作用[3]。

1 ACE2-Ang（1-7）-Mas軸與心血管系統(tǒng)

1.1 血管功能調節(jié) ACE2的分布較為廣泛，主要表達于心臟的血管內皮細胞和腎小管上皮細胞，其對于血管內皮功能維持起到了關鍵性的作用。

1.1.1 ACE2與高血壓 高血壓患者往往伴有內皮功能損傷，內皮功能障礙使高血壓病理生理過程中的自我調節(jié)功能失調，導致病情惡化。Rentzsch等[4]發(fā)現(xiàn)在血管中過表達ACE2可以降低血壓，并增強高血壓大鼠對抗血管內皮功能障礙的調節(jié)能力。

1.1.2 Ang（1-7）與心血管功能 已有文獻報道，ACE2-Ang（1-7）-Mas軸的血管內皮保護作用與eNOS密切相關。Ang（1-7）與其受體結合后，通過介導NO、前列腺素和內皮源性超級化因子這3種內皮依賴性介質直接發(fā)揮擴張血管的作用。據(jù)研究表明，NO的釋放與eNOS的激活息息相關，eNOS為內皮型的一氧化氮合酶，它的激活可以催化NO的產(chǎn)生，而NO為內皮細胞產(chǎn)生的最強的舒血管因子，具有激活蛋白酪氨酸磷酸酶，降低MAPK的激活，抑制NADPH氧化酶源性ROS的生成，起到血管舒張、抗炎等作用[4-5]。此外，Ang（1-7）還通過與Mas結合后介導依賴Akt途徑激活內皮型的eNOS發(fā)揮血管內皮細胞保護作用[6-7]，對于內皮功能平衡的調節(jié)也是至關重要，這進一步完善了ACE2-Ang（1-7）-Mas軸的分子機制。

1.2 心功能調節(jié)

1.2.1 ACE2與心功能 ACE2被視為心功能調節(jié)中的一個極其重要的因子。大部分研究認為，ACE2缺陷會加重心力衰竭。最初發(fā)現(xiàn)，敲除C57BL/6小鼠ACE2基因急劇降低了小鼠的心肌收縮力，導致了主動脈壓和心室壓下降[8]。在長期注射AngⅡ的大鼠模型、自發(fā)性高血壓大鼠以及心肌梗死大鼠的心臟中過表達ACE2可以減輕大鼠心肌重塑[9-11]。

ACE2-Ang（1-7）-Mas軸與 ACE/AngⅡ/AT1軸相互制約、保持著動態(tài)平衡。ACE/AngⅡ/AT1軸是內皮功能失調發(fā)生、發(fā)展的關鍵。其主要引起內皮細胞和血管平滑肌細胞產(chǎn)生ROS產(chǎn)物[12-13]。輕度心力衰竭患者的心肌中發(fā)現(xiàn)ACE/ACE2的表達比率較重度心力衰竭病人明顯降低，可以認為這是輕度心力衰竭發(fā)生時的代償機制，然而ACE/ACE2的表達比率增加，會誘發(fā)中、重度心力衰竭病人的AngⅡ的過度激活，反而加速心室重塑?；加行难芗膊〉幕颊呖梢酝ㄟ^調節(jié)ACE/ACE2的表達比率來減緩心肌重塑這種不可逆的病理變化。

ACE2的表達與心臟疾病的發(fā)生發(fā)展相關。部分缺失ACE2的雜合子小鼠在壓力超負荷時出現(xiàn)了左心室擴張、惡性的收縮和舒張功能不全，并且伴隨著心肌纖維化、心肌肥大和病理相關基因的表達上調，可以認為ACE2的部分缺失會增加心臟疾病的易感性[12]。ACE2的過表達可以抑制高血壓患者心肌重塑的病理生理學改變，而ACE2過表達的轉基因小鼠所產(chǎn)生的心臟負性影響可能具有組織特異性[13]。

1.2.2 Ang（1-7）與心血管疾病的保護 ACE2將AngⅡ水解為Ang（1-7）后發(fā)揮抗心血管疾病的保護作用。Mercure等人證實了心肌細胞過表達Ang（1-7）可以減輕AngⅡ對心臟的負性作用[14]。但是高濃度的Ang（1-7）則引起離體心臟發(fā)生心律失常，同時低濃度的Ang（1-7）則起到了抗心律失常作用，Ang（1-7）對心臟的作用有濃度依賴性[15]。Ang（1-7）起到的心臟保護作用是通過與Mas結合所實現(xiàn)的，并且與其下游通路有關。FVB/N小鼠的心肌細胞敲除Mas，影響了NO合酶的表達，Ang（1-7）不能增加NO的水平，并且損傷了鈣調節(jié)功能[16]?？梢奙as的缺失將導致Ang（1-7）信號通路損害，加重了心血管功能失調。據(jù)此，ACE2-Ang（1-7）-Mas軸具有抗心血管疾病的保護作用[17]。

2 神經(jīng)系統(tǒng)保護

2.1 ACE2-Ang（1-7）-Mas軸與腦卒中 ACE2-Ang（1-7）-Mas軸對神經(jīng)保護的相關研究引起越來越多的關注，主要集中于缺血或出血性腦卒中患者的神經(jīng)保護機制。有研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細胞表達ACE2-Ang（1-7）-Mas復合物[18-19]。如腦卒中大鼠的延髓的腹內外側AngⅡ水平增加[20]。Lu等[21]近來發(fā)現(xiàn)在48 h出血性腦卒中大鼠的出血皮質區(qū)中Ang（1-7）、ACE2、Mas的作用水平增加。另一項研究是心源性腦卒中患者血清中，ACE2水平[18]。但至今尚未有研究證實ACE2-Ang（1-7）-Mas復合物的表達在腦卒中后續(xù)的發(fā)展過程中是否會有變化。有研究發(fā)現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，Ang（1-7）/Mas軸的激活發(fā)揮重要的保護作用。將Ang（1-7）注射入腦梗大鼠腦室內，發(fā)現(xiàn)大鼠神經(jīng)功能有更好的表現(xiàn)，而且還能減少50%的腦梗面積，這種保護作用能被MAS抑制劑A779 消除[22]。

2.2 ACE2-Ang（1-7）-Mas軸與神經(jīng)保護 ACE2–Ang（1-7）–Mas軸對神經(jīng)保護作用的機制是復雜的、多途徑的。Regenhardt等給予出血性腦卒中的大鼠Ang（1-7）處理后發(fā)現(xiàn)，其能減少促炎性介質的釋放，因此能夠減少神經(jīng)細胞的死亡[23]。在永久性腦缺血動物模型當中，Mas的活化也有類似的影響效果，即減輕氧化應激反應，同時抑制NF-kB的活化和隨之發(fā)生TNF-α信號通路[24]。因此根據(jù)研究提出假說：Ang（1-7）是通過活化Mas發(fā)揮抗炎、抗氧化作用從而抵消AngⅡ與AT1R結合對細胞的毒性作用。另一方面，Ang（1-7）可能通過血管舒張增加腦血流，從而發(fā)揮神經(jīng)保護的作用[25]。這一猜想隨后經(jīng)實驗證實，ACE2-Ang（1-7）-Mas軸可以上調一氧化氮合酶的表達，使NO產(chǎn)生增加，并改善血管內皮細胞的功能[26-29]。

在大腦神經(jīng)元、小膠質神經(jīng)細胞和腦內皮細胞中表達的Mas可以和AT1R形成異二聚體化，拮抗AT1R與AngⅡ結合后產(chǎn)生的血管收縮、內皮受損、神經(jīng)元的凋亡和活性氧的產(chǎn)生[30-32]。在腦梗死鼠模型中腦梗死面積明顯減少，可能原因是內皮素介導的腦缺血造成的損害，能夠被Ang（1-7）或是ACE2減弱；另一個方面AT2R與Mas形成的復合物可以增強神經(jīng)元和小膠質細胞中的某些配體結合和一些通路的激活從而起到保護作用[33-35]。通過AT2R與Mas直接結合，AT2R和Mas都可充當AT1R受體的阻斷劑抑制G蛋白活化信號通路和減弱AngⅡ與AT1R受體的結合[36-37]。另外也有些證據(jù)表明Mas-AT2R的相互結合有獨立的神經(jīng)保護通路，但將AT2R敲除后發(fā)現(xiàn)，Ang（1-7）還能發(fā)揮自身作用[38-39]。另一項研究則表明在Mas缺失的小鼠，AT2R激動劑也能使血管擴張[40]?？偠灾琈as-AT2R的直接相互作用或者二聚體化產(chǎn)生的保護作用也可能是激活ACE2–Ang（1-7）–Mas軸的結果。

3 總結

活化的 ACE2–Ang（1-7）–Mas軸具有心血管和神經(jīng)保護作用。對心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用，是通過激活下游通路而產(chǎn)生一些抗炎抗氧化及舒張血管的作用。雖然目前關于ACE2–Ang（1-7）–Mas軸的研究大部分集中在動物實驗模型當中，但ACE2–Ang（1-7）–Mas軸的保護作用是穩(wěn)定的，并且是顯著的。然而關于ACE2–Ang（1-7）–Mas軸的保護作用確切的分子機制還需更進一步的研究完善，以便能發(fā)現(xiàn)更為有利的治療靶點，而對臨床治療新藥的開發(fā)起到指導作用。

[1] Donoghue M，Hsieh F，Baronas E，et al.A novel angiotensinconverting enzyme-related carboxypeptidase（ACE2） converts angiotensinⅠto angiotensin 1-9[J].Circ Res，2000，87（5）：E1-E9.

[2] Santos R A，Simoes e Silva A C，Maric C，et al.Angiotensin-（1-7）is an endogenous ligand for the G protein-coupled receptor Mas[J].Proc Natl Acad Sci USA，2003，100（14）：8258-8263.

[3] Fraga-Silva1 R A，Costa-Fraga F P，Mur?a T M，et al.Angiotensinconverting enzyme 2 activation improves endothelia function[J].Hypertension，2013，61（6）：1233-1238.

[4] Rentzsch B，Todiras M，Iliescu R，et al.Transgenic angiotensinconverting enzyme 2 overexpression in vessels of SHRSP rats reduces blood pressure and improves endothelial function[J].Hypertension，2008，52（5）：967-973.

[5] Ferreira A J，Santos R A，Raizada M K.Angiotensin-（1-7）/angiotensin-converting enzyme2/mas receptor axis and related mechanisms[J].Int J Hypertens，2012，26（7）：690 785.

[6] Gomes E R，Santos R A，Guatimosim S.Angiotensin-（1-7）-mediated signaling in cardiomyocytes[J].Int J Hypertens，2012，36（6）：493 129.

[7] Sampaio W O，Henrique-de-Castro C，Santos R A，et al.Angiotensin-（1-7） counter regulates angiotensinⅠsignaling in human endothelial cells[J].Hypertension，2007，50（6）：1093-1098.

[8] Sampaio W O，Souza-dos-Santos R A，F(xiàn)aria-Silva R， et al.Angiotensin-（1-7） through receptor Mas mediates endothelial nitric oxide synthase activation via Akt-dependent pathways[J].Hypertension，2007，49（1）：185-192.

[9] Crackower M A，Sarao R，Oudit G Y，et al.Angiotensin-converting enzyme 2 is an essential regulator of heart function[J]. Nature，2002，417（6891）：822-828.

[10] Huentelman M J，Grobe J L，Vazquez J，et al.Protection from angiotensin Ⅱ-induced cardiac hypertrophy and fibrosis by systemic lentiviral delivery of ACE2 in rats[J].Exp Physiol，2005，90（5）：783-790.

[11] D í ez-Freire C，V ázquez J，Correa de Adjounian M F，et al.ACE2 gene transfer attenuates hypertension-linked pathophysiological changes in the SHR[J].Physiol Genomics，2006，27（1）：12-19.

[12] Touyz R M.Reactive oxygen species and angiotensin Ⅱ signaling in vascular cells-implications in cardiovascular disease[J]. Braz J Med Biol Res，2004，37（8）：1263-1273.

[13] Unger T.The role of the renin-angiotensin system in the development of cardiovascular disease[J].Am J Cardiol，2002，89（2）：3A-9A.

[14] Wang J，Li N，Gao F，et al.Balance between angiotensin converting enzyme and angiotensin converting enzyme 2 in patients with chronic heart failure[J].J Renin Angiotensin Aldosterone Syst，2015，16（3）：553-558.

[15] Wang W，Patel V B，Parajuli N，et al.Heterozygote loss of ACE2 is sufficient to increase the susceptibility to heart disease[J].Journal of Molecular Medicine，2014，92（8）：847-858.

[16] Donoghue M，Wakimoto H，Maguire C T，et al.Heart block，ventricular tachycardia，and sudden death in ACE2 transgenic mice with downregulated connexins[J].Journal of Molecular & Cellular Cardiology，2003，35（9）：1043-1053.

[17] Mercure C，Yogi A，Callera G E，et al.Angiotensin（1-7） blunts hypertensive cardiac remodeling by a direct effect on the heart[J].Circ Res，2008，103（11）：1319-1326.

[18] Neves L A，Almeida A P，Khosla M C，et al.Effect of angiotensin-（1-7） on reperfusion arrhythmias in isolated rat hearts[J].Brazilian Journal of Medical and Biological Research，1997，30（6）：801-809.

[19] Regenhardt R W，Bennion D M，Sumners C.Cerebroprotective action of angiotensin peptides in stroke[J].Clin Sci （Lond），2014，126（3）：195-205.

[20] Li P，Zhang F，Sun H J，et al.Angiotensin-（1-7） enhances the effects of angiotensin Ⅱ on the cardiac sympathetic afferent reflex and sympathetic activity in rostral ventrolateral medulla in renovascular hypertensive rats[J].J Am Soc Hypertens，2015，9（11）：865-877.

[21] Lu J，Jiang T，Wu L，et al.The expression of angiotensinconverting enzyme 2-angiotensin（1-7）-Mas receptor axis are upregulated after acute cerebral ischemic stroke in rats[J].Neuropeptides， 2013，47（5）：289-295.

[22] Kagiyama T，Kagiyama S，Phillips M I.Expression of angiotensin type 1 and 2 receptors in brain after transient middle cerebral artery occlusion in rats[J].Regul Pept，2003，110（3）：241-247.

[23] Jiang T，Gao L，Shi J，et al.Angiotensin-（1-7） modulates reninangiotensin system associated with reducing oxidative stress and attenuating neuronal apoptosis in the brain of hypertensive rats[J].Pharmacol Res，2013，67（1）：84-93.

[24] Regenhardt R W，Desland F，Mecca A P，et al.Anti-inflammatory effects of angiotensin-（1-7） in ischemic stroke[J].Neuropharmacology，2013，47（71C）：154-163.

[25] Jiang T，Gao L，Guo J，et al.Suppressing inflammation by inhibiting the NF-kappaB pathway contributes to the neuroprotective effect of angiotensin-（1-7） in rats with permanent cerebral ischaemia[J].Br J Pharmacol，2012，167（7）：1520-1526.

[26] Regenhardt R W，Bennion D M，Sumners C.Cerebroprotective action of angiotensin peptides in stroke[J].Clin Sci （Lond），2014，126（3）：195-205.

[27] Zhang Y，Lu J，Shi J，et al.Central administration of angiotensin-（1-7） stimulates nitric oxide release and upregulates the endothelial nitric oxide synthase expression following focal cerebral ischemia/reperfusion in rats[J].Neuropeptides，2008，42（5-6）：593-600.

[28] Jiang T，Yu J T，Zhu X C，et al.Angiotensin-（1-7） induces cerebral ischemic tolerance by promoting brain angiogenesis in a Mas/eNOS-dependent pathway[J].Br J Pharmacol，2014，171（18）：4222-4232.

[29] Rentzsch B，Todiras M，Iliescu R，et al.Transgenic angiotensinconverting enzyme 2 overexpression in vessels of SHRSP rats reduces blood pressure and improves endothelial function[J]. Hypertension ，2008，52（5）：967-973.

[30] Fraga-Silva R A，Costa-Fraga F P，Murca T M，et al. Angiotensinconverting enzyme 2 activation improves endothelial function[J].Hypertension，2013，61（6）：1233-1238.

[31] Deliu E，Brailoiu G C，Eguchi S，et al.Direct evidence of intracrine angiotensin Ⅱ signaling in neurons[J].Am J Physiol Cell Physiol，2014，306（8）：C736–C744.

[32] Lanz T V，Ding Z，Ho P P，et al.Angiotensin Ⅱ sustains brain inflammation in mice via TGF-beta[J].J Clin Invest，2010，120（8）：2782-2794.

[33] Kostenis E，Milligan G，Christopoulos A，et al.G-protein-coupled receptor Mas is a physiological antagonist of the angiotensin Ⅱ type 1 receptor[J].Circulation，2005，111（14）：1806-1813.

[34] Kuriakose S，Uzonna J E.Diminazene aceturate （Berenil），a new use for an old compound?[J].Int Immunopharmacol，2014，21（2）：342-345.

[35] Koka V，Huang X R，Chung A C，et al.Angiotensin Ⅱ upregulates angiotensinⅠ-converting enzyme（ACE），but downregulates ACE2 via the AT1-ERK/p38 MAP kinase pathway[J].Am J Pathol，2008，172（5）：1174-1183.

[36] Mecca A P，Regenhardt R W，O’Connor T E，et al.Cerebroprotection by angiotensin-（1-7） in endothelin-1-induced ischaemic stroke[J].Experimental Physiology，2011，96（10）：1084-1096.

[37] AbdAlla S，Lother H，Abdel-tawab A M，et al.The angiotensin ⅡAT2 receptor is an AT1 receptor antagonist[J].J Biol Chem，2001，276（43）：39 721-39 726.

[38] Kostenis E，Milligan G，Christopoulos A，et al.G-protein-coupled receptor Mas is a physiological antagonist of the angiotensin Ⅱ type 1 receptor[J].Circulation，2005，111（14）：1806-1813.

[39] Ohshima K，Mogi M，Nakaoka H，et al.Possible role of angiotensin-converting enzyme 2 and activation of angiotensinⅡ type 2 receptor by angiotensin-（1-7） in improvement of vascular remodeling by angiotensin Ⅱ type 1 receptor blockade[J].Hypertension，2014，63（3）：e53-e59.

[40] Gembardt F，van Veghel R，Coffman T M，et al.Hemodynamic effects of vasorelaxant compounds in mice lacking one，two or all three angiotensin Ⅱ receptors[J].Hypertens Res，2012，35（5）：547-551.