劉芳馨，李軍鴿，王文龍，于智莘

長春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林長春 130117

阿昔洛韋具有抗病毒作用[1]，機制是干擾DNA聚合酶，從而抑制DNA的復(fù)制[2]，對多種皰疹病毒有選擇抑制作用，如 HSV-1、HSV-2、VZV、CMZ 病毒等。該品能改善肝功能的作用，可用于治療慢性乙型肝炎[3]。阿昔洛韋原料藥以管制抗生素瓶包裝，現(xiàn)有1g/瓶和2g/瓶兩種規(guī)格[4]，考慮到制劑單位在生產(chǎn)過程中需要原料藥量較大，進行后續(xù)處理時需要首先開啟抗生素瓶，為減少開啟次數(shù)及操作工人操作步驟，節(jié)省管制抗生素瓶用量，提高用藥安全，產(chǎn)品擬在保留原規(guī)格的基礎(chǔ)上，增加5g/瓶規(guī)格的阿昔洛韋產(chǎn)品。

為證明單瓶藥品裝量變更的合理性，為了保證藥品安全，需進行相關(guān)研究。經(jīng)檢驗，藥品規(guī)格變更后生產(chǎn)的阿昔洛韋符合質(zhì)量標準中的要求[5]，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定。

1 試藥與儀器

阿昔洛韋（英聯(lián)公司）；娃哈哈純凈水（市售）；日本島津STP-10AVP型高效液相色譜儀（浙大N2000色譜工作站）；分析天平（SartoriusBPZ110）；超聲提取器（KQ2200）；數(shù)顯鼓風(fēng)干燥箱GZX-9000；電熱恒溫水浴鍋DK-S26型；UV-2450紫外分光光度計。

2 方法與結(jié)果

2.1 堆密度試驗

該次變更為減少不確定性，擬采用原廠家生產(chǎn)的同種材質(zhì)抗生素管制西林瓶。為確定所需西林瓶的規(guī)格，首先進行了堆密度試驗。

該試驗采用傳統(tǒng)量筒法進行測量：取阿昔洛韋原料藥粉末約3 g，精密稱定，置10 mL量筒中，振搖數(shù)次，測量藥粉體積，記錄藥粉體積，由質(zhì)量和體積之比求出堆密度。重復(fù)操作3次。見表1。

表1 堆密度試驗數(shù)據(jù)

該品粉末平均堆密度為0.355 g/mL，5 g阿昔洛韋原料藥粉末體積約為14 mL。公司原包裝抗生素瓶規(guī)格為10 mL，采用原規(guī)格抗生素瓶無法承裝。根據(jù)實際情況，結(jié)合生產(chǎn)實踐，擬采用20 mL規(guī)格的管制抗生素瓶[6]。

2.2 裝樣試驗

英聯(lián)公司在生產(chǎn)阿昔洛韋原料藥時，采用手動裝樣[7]，即在D級潔凈區(qū)內(nèi)用不銹鋼勺將原料藥裝入管制抗生素瓶中。

在原生產(chǎn)環(huán)境下，取經(jīng)過預(yù)處理的管制抗生素瓶3支，置于電子天平上，去皮，用不銹鋼勺將阿昔洛韋裝入瓶內(nèi)，每瓶5 g，精密稱定，輕輕振蕩；裝入足夠量的藥粉后，觀察藥粉能否被倒出以及瓶內(nèi)阿昔洛韋殘留量；加水溶解瓶內(nèi)殘留藥粉，觀察。

表2 阿昔洛韋傾出及溶解情況

表2結(jié)果顯示，在不改變直接接觸藥品的包裝材料的前提下，改變管制抗生素瓶的體積，增加阿昔洛韋原料藥的裝量，不影響其被倒出的情況，瓶內(nèi)僅有微量阿昔洛韋粉末殘留，可用注射用水溶解。

2.3 工藝驗證研究

為確認變更阿昔洛韋藥品規(guī)格是否會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，藥廠進行了三批中試產(chǎn)品工藝驗證，驗證過程如下。

首先對阿昔洛韋生產(chǎn)系統(tǒng)要素（操作間和設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度、溫濕度、空氣壓力、生產(chǎn)用水、人員、原輔料等）生產(chǎn)工藝變量進行了評價，確認無誤后按照確定的工藝參數(shù)進行驗證，生產(chǎn)三批中試規(guī)模、規(guī)格為5 g的阿昔洛韋，并依照質(zhì)量標準對其進行測定，結(jié)果如表3所示。

表3 中試試驗產(chǎn)品檢驗結(jié)果匯總表

三批工藝驗證產(chǎn)品檢驗結(jié)果表明，改變管制抗生素瓶體積和裝藥量后，按照確定的工藝參數(shù)生產(chǎn)出的產(chǎn)品各項檢查指標均符合質(zhì)量標準要求，藥品裝量變更對產(chǎn)品質(zhì)量沒有影響。

2.4 初步穩(wěn)定性考察

加速試驗 取供試樣品，置于溫度（40±2）℃，RH70%～80%環(huán)境條件下（干燥器置于電熱恒溫培養(yǎng)箱中，干燥器中放入 Na2CrO4飽和溶液）， 按放置時間 0、1、2、3、6個月取樣，檢驗。

長期試驗：取供試樣品，置于溫度（25±2）℃，RH 50%～70%環(huán)境條件下（干燥器置于電熱恒溫培養(yǎng)箱中，干燥器中放入 Na2CrO4飽和溶液），按放置時間 0、3、6、9、12個月取樣檢驗，剩余樣品繼續(xù)留樣考察。

影響因素試驗：高溫試驗、高濕試驗、光照試驗為影響因素穩(wěn)定性研究的一般要求，在之前的申報材料中已經(jīng)提交了相關(guān)試驗數(shù)據(jù)。

因該次變更是藥品規(guī)格的變更，不涉及合成工藝的改變，對阿昔洛韋原料藥本身的理化性質(zhì)不產(chǎn)生影響，故該次不進行影響因素試驗[8]。

試驗項目：規(guī)格變更前后考察項目均為為外觀、熔點、比旋度、液相鑒別、紅外鑒別、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重和含量測定。

試驗方法依據(jù)中國藥典2010年版二部，“阿昔洛韋”質(zhì)量標準。見表4、表5。

表4 20140701批阿昔洛韋加速穩(wěn)定性結(jié)果

表5 20140701批阿昔洛韋長期穩(wěn)定性結(jié)果

觀察規(guī)格變更后三批產(chǎn)品的穩(wěn)定性試驗結(jié)果進行分析，在溫度溫度(40±2)℃，RH70%～80%環(huán)境條件下進行加速穩(wěn)定性考察6個月和溫度（25±2）℃，RH50%～70%環(huán)境條件下進行長期穩(wěn)定性考察12個月，各項質(zhì)量指標均未見明顯變化。

3 討論

該次變更僅包裝用管制抗生素瓶體積的變化和每個抗生素瓶中原料藥裝量的增加，直接接觸藥材的包裝材料、包裝材料的前處理、裝樣方法等均未發(fā)生變化。為了保證藥品安全，按照《中國藥典》2010年版二部中阿昔洛韋的質(zhì)量標準對變更后的產(chǎn)品進行檢查，結(jié)果表明所有供試品均符合標準，證明包裝材料體積和裝藥量的變化對阿昔洛韋的質(zhì)量不產(chǎn)生影響。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（2015年版二部）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2015.

[2]楊永芳.阿昔洛韋搽劑的制備及質(zhì)量控制[J].海峽藥學(xué),2013,25（12）：45.

[3]黃勝炎.國外新批準上市的藥物新制劑新劑型（187）[J].中國制藥信息,2013(8):13-16.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂版）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2011.

[5]陳淑花,張晶,于池,等.阿昔洛韋脂質(zhì)體超臨界流體逆向蒸發(fā)制備研究[J].材料導(dǎo)報，2014(28):260-262.

[6]楊光.藥品包裝用復(fù)合膜材料中的溶劑殘留和檢驗規(guī)定[J].中國包裝,2015(6):61-63.

[7]羅文卿,柴妙琳,候佳朋,等.乳化-溶媒萃取法制備阿昔洛韋生物黏附緩釋微球及其工藝影響因素[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2013,44(3):242-248.

[8]王書玉,王磊,竇佳,等.乳離心分配色譜法測定阿昔洛韋乳膏中主成分的含量[J].中國藥房,2015,26(18):2567-2568.