費新平，鮑鷹

（1.浙江省湖州市南潯區(qū)千金鎮(zhèn)衛(wèi)生院 外科；2.浙江省湖州師范學院附屬第一人民醫(yī)院 外科，浙江湖州，313000）

原發(fā)性肝細胞癌（primary hepatocellular carcinoma，HCC）的主要治療方法是根治性手術切除。但根治切除術后復發(fā)率仍居高不下，遠期療效仍不理想[1]，根治術后5年復發(fā)率可高達60%以上，即使小肝癌術后復發(fā)率亦可達40%左右[2]。肝癌術后復發(fā)約90%發(fā)生于肝內[3]，從臨床角度分析腫瘤直徑、數(shù)目以及有無鏡下癌栓是目前公認的能夠影響術后復發(fā)的主要危險因素[4]，伴有這些因素越多的患者，其術后早期復發(fā)的可能性也越大。當患者的腫瘤體積較大、存在多個癌灶以及鏡下癌栓等情況時，即使腫瘤完整切除，也可能因為術前腫瘤形成微衛(wèi)星病灶、術中癌栓脫落、術后微量癌細胞殘留、術后機體免疫抑制等原因，造成術后早期復發(fā)[5-9]。因此如何抑制或者殺滅這些肝內微小癌灶、消除術后高危因素，是提高術后無瘤生存率，改善手術療效尤其是遠期療效，進一步提高長期生存率的關鍵[10-11]。我們回顧性分析預防性肝動脈灌注化療（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）對HCC患者術后3年肝內復發(fā)及生存率的影響，取得良好效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2006年6月至2010年6月收治的行根治性手術及病理證實為原發(fā)性肝細胞癌的患者。納入標準：①年齡≤75歲；②經(jīng)根治性手術及病理證實為原發(fā)性肝細胞癌；③肝功能Child評分A～B級；④未接受過其他抗腫瘤治療；⑤生存期＞3個月；⑥取得書面同意。本研究共納入83例患者：其中術后行預防性HAIC 42例（HAIC組），未行HAIC 43例（對照組）。兩組患者在術后均接受必要的抗病毒（恩替卡韋等）及免疫（胸腺肽等）治療。兩組性別、年齡、肝功能Child分級、AFP水平、腫瘤部位、腫瘤大小等差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

1.2 HAIC方法

術后3周采用Seldinger法經(jīng)股動脈穿刺插管，將導管送至肝固有動脈或左右肝動脈后進行造影檢查，明確后固定導管，經(jīng)肝動脈注入5-FU 1000 mg/m2、奧沙利鉑85 mg/m2和吉西他濱1000 mg/m2。每4周一次，共行2個療程。

1.3 復查和隨訪

術后1年內每月隨訪1次，1年以后每3月隨訪一次。常規(guī)復查血清AFP、肝臟超聲和胸部X線檢查，若常規(guī)檢查懷疑有復發(fā)，則進一步行增強CT、磁共振成像（MRI）、數(shù)字減影血管造影（DSA）或者穿刺活檢確認是否有復發(fā)。如影像學及病理學檢查均未發(fā)現(xiàn)肝占位性病變，但術后血清AFP持續(xù)上升超過400μg/L，排除活動性肝病、肝外復發(fā)或妊娠，也認為肝內復發(fā)。HAIC組每周期治療前后查肝腎功能、心電圖，并對HAIC組患者行毒副反應的評估。

1.4 統(tǒng)計學分析

所有資料應用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料用（±s）表示，用t檢驗；計數(shù)資料用x2檢驗，用Kaplan-Meier法統(tǒng)計患者生存率。P＜0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

表1 兩組患者一般資料的比較

2 結果

所有研究對象均獲得隨訪，無失訪病例，隨訪率100%，HAIC組患者均耐受化療，無III度以上毒性發(fā)生，無中途退出病例。

2.1 兩組3年無肝內復發(fā)生存率的比較

HAIC組42例中有8例術后不同時間出現(xiàn)肝內復發(fā)，3年無肝內復發(fā)生存率為80.95%；對照組43例有17例出現(xiàn)肝內復發(fā)，3年無肝內復發(fā)生存率為60.47%，差異統(tǒng)計學意義（x2=4.8081，P=0.0283）（圖1）。

2.2 兩組3年無瘤生存率的比較

HAIC組42例中有14例術后不同時間出現(xiàn)復發(fā)或者轉移，發(fā)生率為33.33%；對照組43例有24例出現(xiàn)復發(fā)或者轉移，發(fā)生率為55.81%，兩組3年無瘤生存率分別為HAIC組66.67%，對照組44.19%，差異統(tǒng)計學意義（x2=5.5718，P=0.0183）（圖2）。

圖1 兩組3年無肝內復發(fā)生存率比較

2.3 兩組3年總生存率的比較

HAIC組42例中有14例術后不同時間出現(xiàn)死亡，對照組43例有23例出現(xiàn)死亡，3年總生存率分別為66.67%和46.51%，差異統(tǒng)計學意義（x2=4.0203，P=0.0283）（圖3）。

圖2 兩組3年無瘤生存率比較

圖3 兩組3年總生存率比較

3 討論

近幾十年來隨著肝癌的外科治療技術取得長足進步，肝癌手術切除術后的5年生存率較前有明顯提升，但由于肝癌根治術后復發(fā)原因取決于其惡性生物學特性，其分子機制尚不完全明了，對肝癌復發(fā)無可靠的防治手段，因此根治切除術后復發(fā)率仍居高不下，術后2年和5年復發(fā)率接近60%和80%，即使是小肝癌行根治術后5年復發(fā)率也接近40%[1-2]，所以肝癌總體遠期療效仍不理想。張智堅等[12]報道肝細胞癌術后中位無瘤生存期僅為13.7個月，而術后復發(fā)是影響患者生存期的主要原因之一。

肝癌術后復發(fā)約90%發(fā)生于肝內[3]，從臨床角度分析，術前腫瘤細胞在肝實質內侵襲性生長形成微衛(wèi)星病灶、肝切緣距腫瘤邊緣較近或肝癌的邊界不清使術后微量癌細胞殘留；術中操作時對腫瘤的擠壓使原局限于腫瘤內的癌栓脫落，沿門靜脈形成肝內轉移；術后機體免疫抑制等可能是術后早期復發(fā)的原因[5-7]。另外，多中心起源的肝癌亦易在術后引起肝癌復發(fā)[13]，但在術前或術中因其微小而不易被發(fā)現(xiàn)。另一方面，腫瘤直徑、數(shù)目以及有無鏡下癌栓是目前公認的能夠影響術后復發(fā)的主要危險因素[4]，伴有這些因素越多的患者，其術后早期復發(fā)的可能性也越大。當患者的腫瘤體積較大、存在多個癌灶以及鏡下癌栓等情況時，即使腫瘤完整切除，其術后的復發(fā)的風險也是非常高的。因此如何抑制或者殺滅這些肝內微小癌灶、消除術后高危因素，是提高術后無瘤生存率改善手術療效尤其是遠期療效的一個重要問題[10-11， 14]。

為預防肝癌術后復發(fā)，各國學者采用了多種手段：超引導下經(jīng)皮門靜脈穿刺化療、術中肝動脈插管或肝動脈與門靜脈雙插管放置全植入式藥物輸注裝置定期化療栓塞、中醫(yī)藥治療和免疫治療等[15-18]，但均未取得良好的效果。自肝動脈灌注栓塞化療（TACE）被用于治療無法切除的原發(fā)性肝癌，并取得巨大成功，其療效已得到多數(shù)學者的認可。藥代動力學研究證明，經(jīng)肝動脈途徑給藥時，由于首過效應肝臟中藥物濃度為全身的100～400倍，藥物與血漿蛋白的結合量也明顯減少，因此有助于消滅術后殘存擴散的癌細胞，減少復發(fā)，同時減少化療的全身副作用[19]。但是目前對肝癌術后預防性TACE的價值尚無共識，國內學者多報道術后預防性TACE在發(fā)現(xiàn)和治療殘癌上具有較好的療效，可以顯著降低術后復發(fā)率[14]，但在數(shù)個前瞻性、小樣本隨機對照研究中，所得出的結論并不一致甚至相反[20-21]。支持者的觀點是：術后的TACE有助于清理由于術中擠壓腫瘤而擴散的腫瘤細胞以及殘存的難以發(fā)現(xiàn)的微小病灶，減少復發(fā)[2]。反對者觀點是術后患者正處于一個虛弱狀態(tài)，免疫功能和肝功能處于恢復階段，而TACE在灌注化療的同時進行肝動脈栓塞，有可能進一步損害尚未恢復的免疫功能和殘余的肝功能，從而有利于腫瘤的復發(fā)[22]。因此本研究通過對TACE手段進行改良，考慮到肝癌術后，病灶已經(jīng)完整切除，我們僅行HAIC而不進行動脈栓塞，減少了對肝功能的損害，提高了患者對治療的耐受性。

本研究發(fā)現(xiàn)， 肝癌手術后行預防性肝動脈灌注化療可以較好地抑制肝內腫瘤細胞，提高3年無肝內復發(fā)生存率（HAIC組80.95% vs 對照組60.47%，P=0.0283），并明顯提高了術后3年內的無瘤生存率（HAIC組66.67% vs 對照組44.19%，P=0.0183），從而有效改善了3年總生存率（HAIC組66.67% vs 對照組46.51%，P=0.0283）。同時，在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)患者對術后肝動脈灌注化療耐受性良好，無III度以上毒性發(fā)生。因此，對肝癌患者，有必要在術后行預防性肝動脈灌注化療，以減少術后復發(fā)，延長術后生存時間。

[1] Malek NP, Schmidt S, Huber P, et al. The diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma [J]. Dtsch Arztebl Int, 2014,111(7): 101-106.

[2] 奚韜, 沈鋒, 吳孟超. 肝癌術后預防性肝動脈化療栓塞對延緩復發(fā)的意義 [J]. 中國腫瘤, 2005, 14(3): 161-163.

[3] Mancuso A. Management of hepatocellular carcinoma: Enlightening the gray zones [J]. World J Hepatol, 2013, 5(6):302-310.

[4] Borzio M, Fornari F, De Sio I, et al. Adherence to American Association for the Study of Liver Diseases guidelines for the management of hepatocellular carcinoma: results of an Italian field practice multicenter study [J]. Future Oncol, 2013, 9(2):283-294.

[5] Liao KF, Lai SW, Lin CY, et al. Risk factors of recurrence after curative resection of hepatocellular carcinoma in Taiwan [J].Am J Med Sci, 2011, 341(4): 301-304.

[6] Portolani N, Coniglio A, Ghidoni S, et al. Early and late recurrence after liver resection for hepatocellular carcinoma: prognostic and therapeutic implications [J]. Ann Surg, 2006, 243(2): 229-235.

[7] Chen L, Zhang Q, Chang W, et al. Viral and host inflammationrelated factors that can predict the prognosis of hepatocellular carcinoma [J]. Eur J Cancer, 2012, 48(13): 1977-1987.

[8] Zhong JH, Ma L, Li LQ. Postoperative therapy options for hepatocellular carcinoma [J]. Scand J Gastroentero, 2014, 49(6): 649-661.

[9] Talenfeld AD, Sista AK, Madoff DC. Transarterial therapies for primary liver tumors [J]. Surg Oncol Clin N Am, 2014, 23(2): 323-351.

[10] 孫建, 簡志祥, 區(qū)應亮, 等. 術后預防性TACE對具有不同高危復發(fā)因素肝癌患者的臨床價值 [J]. 實用醫(yī)學雜志, 2011, 27(12):2148-2150.

[11] 任正剛, 林芷英, 葉勝龍, 等. 肝臟殘留癌的動脈化療栓塞及預后因素分析 [J]. 中華腫瘤雜志, 2001, 23(4): 332-334.

[12] 張智堅, 吳孟超, 賀佳. 肝細胞癌術后無瘤生存影響因素的分析 [J]. 中華醫(yī)學雜志, 2000, 80(1): 42-43.

[13]Poon RT, Fan ST, Ng IO, et al. Different risk factors and prognosis for early and late intrahepatic recurrence after resection of hepatocellular carcinoma [J]. Cancer, 2000, 89(3): 500-507.

[14] 蔡曉東, 謝承佳. 原發(fā)性肝癌手術切除聯(lián)合TACE與單純手術切除療效對比分析 [J]. 安徽醫(yī)藥, 2012, 16(11): 1623-1625.

[15] Li F, Guo Z, Zhang Y, et al. Postoperative adjuvant arterial chemoembolization improves the survival of hepatitis B virusrelated hepatocellular carcinoma: a retrospective control study[J]. Ir J Med Sci, 2014, Epub ahead of print.

[16] Li Q, Wang J, Sun Y, et al. Postoperative transhepatic arterial chemoembolization and portal vein chemotherapy for patients with hepatocellular carcinoma: a randomized study with 131 cases [J]. Dig Surg, 2006, 23(4): 235-240.

[17]Li KW, Li X, Wen TF, et al. The effect of postoperative TACE on prognosis of HCC: an update [J]. Hepatogastroenterology,2013, 60(122): 248-251.

[18] 葉曉明, 徐驍, 凌琪, 等. 預防性肝動脈栓塞化療在大肝癌切除術后治療中的價值 [J]. 浙江醫(yī)學, 2012, 34(6): 415-416, 477.

[19] Czaja AJ. Current management strategies for hepatocellular carcinoma [J]. Minerva Gastroenterol Dietol, 2013, 59(2): 143-159.

[20] 陸進, 王衛(wèi)東, 徐平, 等. 肝動脈化療栓塞對肝癌術后高危復發(fā)患者的療效分析 [J]. 現(xiàn)代消化及介入診療, 2011, 16(4): 239-241.

[21] 劉鵬飛, 劉榮華, 徐荷, 等. 原發(fā)性肝癌術后預防性TACE的意義(附433例病例隨訪) [J]. 中華肝膽外科雜志, 2005, 11(2): 81-82.

[22] 楊甲梅, 胡明華. 應重視肝癌綜合治療的模式及其療效 [J]. 中華醫(yī)學雜志, 2008, 88(36): 2521-2523.