劉艷兵

哈藥集團(tuán)生物工程有限公司

淺談注射劑不溶性微粒檢測(cè)的研究進(jìn)展

劉艷兵

哈藥集團(tuán)生物工程有限公司

目的：提高對(duì)不溶性微粒檢測(cè)項(xiàng)目的重視程度及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。方法：通過(guò)定義不溶性微粒、闡述注射劑中不溶性微粒給患者帶來(lái)的危害、以及注射劑中不溶性微粒的來(lái)源，并對(duì)國(guó)內(nèi)外藥典關(guān)于不溶性微粒檢測(cè)方法及判定結(jié)果的進(jìn)行了比較，體現(xiàn)了不溶性微粒項(xiàng)目的發(fā)展及不足。結(jié)論：提高藥品質(zhì)量，保證患者用藥安全。

不溶性微粒；光阻法；微孔濾膜-顯微鏡法

定義：注射劑中的不溶性微粒是指在生產(chǎn)和應(yīng)用過(guò)程中經(jīng)過(guò)各種途徑污染的微小顆粒雜質(zhì)，其粒徑在1-50微米之間，肉眼不可見(jiàn)，易動(dòng)性非代謝性的有害粒子，大量的人體解剖和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，微?？梢援a(chǎn)生難以發(fā)現(xiàn)的潛在危害，在注射劑生產(chǎn)企業(yè)通常采用光阻法和顯微技術(shù)法進(jìn)行質(zhì)量控制。

來(lái)源：注射劑中不溶性微粒主要來(lái)源為外源污染和內(nèi)源污染。外源污染主要指金屬屑、玻璃屑、纖毛和塊狀物；內(nèi)源性污染主要指藥品中產(chǎn)生的或存在的不溶物，析出的沉淀、結(jié)晶等。這些不溶物不僅會(huì)影響患者的用藥安全，也間接反映了藥品生產(chǎn)工藝、劑型、包裝材料選擇的合理性以及藥品生產(chǎn)過(guò)程中是否嚴(yán)格遵循GMP的規(guī)定。

不良影響：注射劑中的不溶性微粒其粒徑僅有1-50微米大小，看似不會(huì)產(chǎn)生重大影響，其實(shí)不然。早在19世紀(jì)30年代，就有學(xué)者提出微粒的危害，60年代微粒帶來(lái)重大危害的報(bào)道就屢見(jiàn)不鮮，70年代國(guó)家就已經(jīng)開(kāi)始重視微粒給人體帶來(lái)的重大影響，并將不溶性微粒引入國(guó)家藥典，進(jìn)行質(zhì)量控制。以下例數(shù)不溶性微?？赡軒Ыo機(jī)體的不良影響（1）輸液可引起動(dòng)脈炎、靜脈炎等炎性反應(yīng)，輸液引起的靜脈炎原因是多方面的，其實(shí)最主要的是輸液中微粒過(guò)多造成的，微粒在血管內(nèi)可形成血栓，引起血管阻塞，由于局部供血不足而造成組織缺氧，引起水腫和炎癥。（2）輸液可引起肉芽腫1955年曾報(bào)道過(guò)，210例患肺血管肉芽腫的小兒尸檢中發(fā)現(xiàn)有19例是纖維造成的，而大量輸液可能會(huì)引入纖維，專家認(rèn)為纖維隨血流進(jìn)入肺毛細(xì)血管，引起巨噬細(xì)胞增殖而形成肉芽腫。另?yè)?jù)研究，微粒的危害程度不僅與微粒的大小和數(shù)目有關(guān)，還與微粒的理化性質(zhì)、空間結(jié)構(gòu)有關(guān)。小于毛細(xì)血管直徑的細(xì)小微粒也可引起肉芽腫，且肺臟是主要受害部位。（3）栓塞微?？稍斐刹煌课坏淖枞?，尤其是腦、肺、腎、肝、眼底等部位，會(huì)造成這些部位的不同程度的損傷。（4）腫瘤、癌癥據(jù)報(bào)道，靜脈中有7-12微米的微粒會(huì)引起癌癥反應(yīng)，1978年，有關(guān)于注射液中細(xì)小石棉纖維經(jīng)注射后在體內(nèi)沉積，引起肺纖維化和癌癥的報(bào)道。（5）熱原樣反應(yīng)研究人員將含有纖維的注射液注入實(shí)驗(yàn)家兔體內(nèi)，引起家兔提問(wèn)改變。（6）臟器衰竭在我國(guó)就曾有過(guò)注射含纖維的注射液而造成患者臟器衰竭的報(bào)道。

中國(guó)藥典中不溶性微粒的發(fā)展：不溶性微粒不是可有可無(wú)的小檢測(cè)項(xiàng)目，而是關(guān)乎用藥者生命安全的重要項(xiàng)目，越來(lái)越受到重視，重視程度從藥典這幾年的變化就可見(jiàn)一斑了。1977年版中國(guó)藥典僅規(guī)定對(duì)注射液做澄明度檢測(cè)，使用目視燈檢法，只能檢測(cè)較大微粒（50微米）；1985年版中國(guó)藥典增訂了對(duì)100ml以上大容量注射液的不溶性微粒檢查法，采用的檢測(cè)方法是微孔濾膜-顯微鏡法：2000年版中國(guó)藥典增訂了光阻法：2005年中國(guó)藥典增加對(duì)100m l以下靜脈注射液，靜脈注射用無(wú)菌粉末及注射用濃溶液中的不溶性微粒檢測(cè)。

國(guó)外藥典中不溶性微粒的發(fā)展：從一向重視藥品安全，并且以對(duì)藥品質(zhì)量把關(guān)嚴(yán)苛著稱的美國(guó)、歐洲藥典也可見(jiàn)一二。美國(guó)藥典（19）僅規(guī)定對(duì)注射液做澄明度檢測(cè)，使用目視燈檢法，只能檢測(cè)較大微粒（50微米）；美國(guó)藥典（19）第一增補(bǔ)本對(duì)100m l以上大容量注射液的不溶性微粒檢查法，采用的檢測(cè)方法是微孔濾膜-顯微鏡法：美國(guó)藥典（23）增訂光阻法，增加了小容量注射液的不溶性微粒的檢查法。歐洲藥典第四版收載了光阻法和顯微鏡法兩種方法，檢查大容量注射液及小容量注射液。英國(guó)藥典1968年版僅規(guī)定對(duì)注射液做澄明度檢測(cè)，使用目視燈檢發(fā)，僅對(duì)較大粒子做控制，1973年版收載了不溶性微粒檢測(cè)發(fā)，采用的是電阻法，1993年版規(guī)定，如果出現(xiàn)電阻法不適用的情況，可采用光阻法，1998年版，修訂為光阻法，2000年版，增加了100ml及100m l一下注射液的檢查。日本藥局方（第九改正版）僅規(guī)定對(duì)注射液做澄明度檢測(cè)，使用目視燈檢發(fā)，僅對(duì)較大粒子做控制，第十改正版中收載了100m l以上大容量注射液的不溶性微粒檢查法，采用微孔濾膜-顯微鏡法，第十四改正版增訂光阻法，增訂小容量注射劑的不溶性微粒檢測(cè)法。

盡管我國(guó)藥典對(duì)不溶性微粒的限定在歷史同期曾落后于美國(guó)藥典、歐洲藥典、英國(guó)藥典及日本藥局方，但到了2010年，已經(jīng)與同期的外國(guó)藥典基本一致，僅略有差別。

盡管我國(guó)藥典對(duì)不溶性微粒已經(jīng)加大了控制力度，但是自1985年至2010年，我國(guó)藥典只對(duì)10微米及25微米以下的微粒做了控制，卻沒(méi)有對(duì)10微米以下微粒做監(jiān)控，而10微米以下的微粒對(duì)人體的危害是長(zhǎng)期的，潛在的，不可以被忽視，我想這也是我國(guó)藥典關(guān)于不溶性微粒控制發(fā)展的下一步吧。

從各國(guó)不同階段確定的檢測(cè)方法及對(duì)注射劑控制范圍的增加，可以確定注射劑中不溶性微粒對(duì)于用藥者的危害已經(jīng)被大多數(shù)人認(rèn)知，并且得到各國(guó)藥品生產(chǎn)檢測(cè)機(jī)構(gòu)的重視。盡管各國(guó)越來(lái)越嚴(yán)格的限定，對(duì)監(jiān)控起到了重要作用，但是藥典的標(biāo)準(zhǔn)總是滯后于臨床的需求，因此，一方面我們希望藥典對(duì)不溶性微粒提高要求，另一方面生產(chǎn)、銷售、使用等個(gè)環(huán)節(jié)都需要采取適當(dāng)措施，最大程度的減少污染的機(jī)會(huì)，更好的保護(hù)患者的權(quán)益跟健康。我們相信，隨著各個(gè)環(huán)節(jié)的技術(shù)進(jìn)步，不溶性微粒一定會(huì)達(dá)到更嚴(yán)格的控制。

[1]黃芳華;從中藥注射劑的不良反應(yīng)淺析中藥注射劑研發(fā)中的若干問(wèn)題[J];世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化;2004年03期

[2]王瑞芳,杜國(guó)安;輸液中微粒污染的原因及預(yù)防[J];時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥;2003年07期

[3]雍小蘭,曾仁杰,張勤;靜脈輸液相關(guān)的不良反應(yīng)及其原因[J];藥物不良反應(yīng)雜志;2004年03期

劉艷兵（1988-），女，黑龍江哈爾濱市，哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，化驗(yàn)員，助理工程師，本科。