劉寧寧

澳大利亞莫納什大學(xué)傳染病系負(fù)責(zé)人沙龍·列文（Sharon Lewin）等人在2014年7月4日的英國(guó)《柳葉刀》雜志上發(fā)表文章稱(chēng)，在過(guò)去10年里科學(xué)家們?cè)陂_(kāi)發(fā)艾滋病療法和預(yù)防手段上取得了很大進(jìn)步，但是截至目前為止依然沒(méi)有治愈艾滋病的療法以及預(yù)防艾滋病的疫苗誕生。當(dāng)然，由于新型干預(yù)療法的相繼開(kāi)發(fā)，艾滋病病毒（HIV）感染者的壽命得到了極大延長(zhǎng)，新感染者的數(shù)量由2002年的330萬(wàn)人降低到了2012年的230萬(wàn)人，全球艾滋病相關(guān)的死亡人數(shù)在2005年時(shí)達(dá)到了巔峰，為230萬(wàn)人，但到2012年降低到了160萬(wàn)人。

2008年，加拿大英屬哥倫比亞省卓越中心的羅伯特·霍格（Robert Hogg）等人在英國(guó)《柳葉刀》雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果就顯示，那些在患病早期就開(kāi)始治療的HIV感染者和艾滋病病人預(yù)期壽命可長(zhǎng)達(dá)70.4歲。但是，如果要達(dá)到與正常人一樣的壽命，HIV感染者和艾滋病病人就需要終生服藥。

“密西西比嬰兒”的HIV復(fù)活

2013年3月3日，美國(guó)約翰斯·霍普金斯兒童醫(yī)療中心、密西西比大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員在美國(guó)亞特蘭大舉行的“2013年逆轉(zhuǎn)錄病毒與機(jī)會(huì)性感染大會(huì)”上發(fā)表報(bào)告稱(chēng)，他們?cè)趦赡昵斑x取一名通過(guò)母嬰傳播感染HIV的女?huà)胱鳛橹委煂?duì)象，在該嬰兒出生30小時(shí)后對(duì)其進(jìn)行組合式抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療。在女?huà)氤錾?9天后，其體內(nèi)的HIV已經(jīng)檢測(cè)不到。研究人員隨后又對(duì)其進(jìn)行了18個(gè)月的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，在停止治療10個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，女?huà)塍w內(nèi)的HIV抗體仍為陰性，常規(guī)血液檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)HIV存在。

這名嬰兒被稱(chēng)為“密西西比嬰兒”。根據(jù)“密西西比嬰兒”這一病例，研究人員得出結(jié)論，“對(duì)新生兒進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療后可以阻止體內(nèi)藏匿的HIV感染宿主細(xì)胞，該療法能夠清除、抑制HIV，在非終生治療的情況下實(shí)現(xiàn)‘功能性治愈”。

然而，在“密西西比嬰兒”還差2個(gè)月就要滿4歲時(shí)，美國(guó)艾滋病專(zhuān)家和衛(wèi)生官員于2014年7月10日宣布，曾被認(rèn)為“治愈”的“密西西比嬰兒”在停藥兩年多后體內(nèi)再次檢測(cè)出HIV。

艾滋病專(zhuān)家和臨床醫(yī)生并不知道是什么原因?qū)е铝薍IV在小女孩體內(nèi)再次復(fù)蘇。在“密西西比嬰兒”被宣布功能性治愈后，每6～8周會(huì)對(duì)她進(jìn)行一次HIV檢測(cè)。2014年7月初，這名女童在例行檢查時(shí)在體內(nèi)檢測(cè)出HIV，此后復(fù)查又證實(shí)了這一結(jié)果。檢測(cè)還表明，她體內(nèi)的CD4+T免疫細(xì)胞水平在下降，而HIV抗體數(shù)量在增加。這說(shuō)明HIV正在她體內(nèi)積極復(fù)制。

此事最值得關(guān)注的是，女童體內(nèi)的HIV基因序列與兩年前采自其母親的HIV的基因序列相匹配。這說(shuō)明女童的HIV來(lái)自其母親，源頭沒(méi)有變化，也因此說(shuō)明HIV隱藏的時(shí)間極其長(zhǎng)久，而且目前的抗御艾滋病的藥物并不能完全殺滅HIV。這也意味著，人類(lèi)靠藥物治愈艾滋病的目標(biāo)只達(dá)到了一半。因?yàn)?，停藥之后，HIV就會(huì)復(fù)活。因此，HIV感染者和艾滋病病人需要終生服藥。

密西西比大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的兒科艾滋病專(zhuān)家蓋伊（Hannah Gay）在“密西西比嬰兒”出生30個(gè)小時(shí)后就對(duì)其使用了3種大劑量的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，現(xiàn)在蓋伊不得不再對(duì)“密西西比嬰兒”重新進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療。對(duì)小女孩重啟治療3天后，其體內(nèi)的HIV含量下降了5倍，說(shuō)明她對(duì)治療反應(yīng)良好。

現(xiàn)在，留給研究人員和醫(yī)生的有兩大疑問(wèn)：一是HIV藏身在人體內(nèi)的什么地方，二是為何HIV能耐受藥物和免疫系統(tǒng)的攻擊。這兩個(gè)問(wèn)題很可能是聯(lián)系在一起的。只有這兩個(gè)問(wèn)題得到解答，才有可能向征服艾滋病的最終目標(biāo)進(jìn)一步邁進(jìn)。

HIV藏身何處？

過(guò)去研究人員推測(cè)，HIV可能會(huì)在人體的內(nèi)臟和腦部找到藏身之處?，F(xiàn)在，位于美國(guó)波士頓貝思以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心（BIDMC）和美國(guó)軍方艾滋病研究項(xiàng)目的研究人員組成的一個(gè)研究小組對(duì)患艾滋病的獼猴進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，獼猴直腸內(nèi)感染猴免疫缺陷病毒（SIV）之后，就建立了早期的病毒儲(chǔ)存庫(kù)，而且這個(gè)病毒儲(chǔ)存庫(kù)的建立是在SIV可以在血液中檢查出來(lái)之前。

研究人員認(rèn)為，HIV感染人后也會(huì)產(chǎn)生相同的情況，即進(jìn)入人體的HIV會(huì)形成一種病毒休眠體，并躲在腸道中的病毒儲(chǔ)存庫(kù)內(nèi)，一旦外部環(huán)境適宜，例如，沒(méi)有藥物的進(jìn)攻和抑制，這種病毒休眠體就會(huì)源源不斷產(chǎn)生新的HIV。而且，這種病毒休眠體的形成甚至早于HIV可被檢測(cè)到的時(shí)間。這說(shuō)明，人的腸道是HIV一進(jìn)入人體就首選的病毒儲(chǔ)存庫(kù)之一。研究的參與者之一、波士頓貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的巴魯奇指出，不幸的是，臨床檢查顯示，“密西西比嬰兒”感染的HIV與猴子的病毒版本來(lái)源一致，因此，這能解釋為何“密西西比嬰兒”體內(nèi)的HIV會(huì)復(fù)活，因?yàn)樗鼈冊(cè)谶M(jìn)入“密西西比嬰兒”體內(nèi)后就有相當(dāng)多的病毒躲藏了起來(lái)，并建立了病毒儲(chǔ)存庫(kù)。

研究人員分別在獼猴直腸內(nèi)感染SIV后的第3、7、10和14天啟動(dòng)了抑制SIV的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療。感染后第3天接受治療的獼猴血液中未顯示出任何病毒跡象，也沒(méi)有產(chǎn)生任何對(duì)SIV的特異性免疫反應(yīng)。然而在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療6個(gè)月并終止治療后，所有獼猴體內(nèi)都發(fā)現(xiàn)了SIV的復(fù)蘇。因此，研究人員確信，在獼猴感染SIV的最初幾天內(nèi)，血液中能夠檢測(cè)到病毒之前，獼猴的腸道或其他組織中就已建立了病毒儲(chǔ)存庫(kù)。

不過(guò)，這個(gè)研究也證明，較早接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的猴子體內(nèi)病毒復(fù)制較慢。這提示，對(duì)HIV感染者和艾滋病病人治療時(shí)，雖然抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物能夠抑制HIV在血液中的活動(dòng)，而且可以在一定程度顯著減緩并限制HIV的藏身地，但并非一勞永逸。雖然藥物治療不能根除HIV，但早期治療還是能夠減少潛伏病毒的數(shù)量。而且，如果感染者接受了早期治療，在未來(lái)根治方案出現(xiàn)時(shí)，他們也會(huì)更容易被治愈。

從這些情況看，治療艾滋病需要多種手段并舉。例如，需要早期使用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，越早越好，同時(shí)要延長(zhǎng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療的時(shí)間，還要找到其他可能的干預(yù)病毒儲(chǔ)存庫(kù)激活的措施。endprint

HIV如何躲避免疫系統(tǒng)攻擊？

HIV躲避藥物的攻擊與躲避機(jī)體免疫系統(tǒng)的攻擊有相似之處，因此，研究HIV如何躲避免疫系統(tǒng)的攻擊有助于研發(fā)新的有效的抗HIV藥物，反之，研究HIV如何躲避藥物的攻擊也有助于喚醒和增強(qiáng)人體的免疫系統(tǒng)以清除HIV。

人體的免疫系統(tǒng)不能清除HIV一直讓研究人員困惑不已，其中最大的責(zé)任在于免疫系統(tǒng)中的CD8+T細(xì)胞，這種細(xì)胞能保護(hù)人免受癌癥和病毒的侵?jǐn)_，也包括HIV的攻擊?，F(xiàn)在，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，CD8+T細(xì)胞不能發(fā)力殺死HIV是因?yàn)槿梭w的整個(gè)免疫系統(tǒng)還不能啟動(dòng)CD8+T細(xì)胞來(lái)殺死感染HIV的細(xì)胞，因?yàn)镠IV不是單獨(dú)寄宿于人體，而是寄存于人體免疫系統(tǒng)中另一種重要的CD4+T細(xì)胞，HIV通過(guò)損傷CD4+T細(xì)胞的細(xì)胞膜、干擾細(xì)胞自身蛋白的合成而直接殺傷CD4+T細(xì)胞。因此，人體免疫系統(tǒng)要?dú)鏗IV，就要連同消滅被HIV寄生的CD4+T細(xì)胞。

但是，卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的研究人員對(duì)在卡羅林斯卡大學(xué)醫(yī)院和斯德哥爾摩南部總醫(yī)院性健康診所進(jìn)行治療的64名HIV感染者進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，他們中的絕大多數(shù)人的CD8+T細(xì)胞的靶向功能缺失或減弱，不能瞄準(zhǔn)被HIV感染的細(xì)胞進(jìn)行清除。原因在于，人體免疫系統(tǒng)中有兩個(gè)重要的“智能鑰匙”不能有效引導(dǎo)CD8+T細(xì)胞瞄準(zhǔn)被HIV感染的T細(xì)胞。這兩種智能鑰匙是兩個(gè)非常重要的轉(zhuǎn)錄因子T-bet和Eomes，正常情況下它們能夠正確指導(dǎo)CD8+T細(xì)胞對(duì)抗特定的疾病。T-bet負(fù)責(zé)誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞的分化成熟，Eomes更多的是監(jiān)管作用，主要是針對(duì)感染建立一種記憶聯(lián)系。

2012年，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員在一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)中有兩種不同類(lèi)型的病毒特異性CD8+T細(xì)胞。一種表達(dá)高水平的T-bet蛋白，另一種表達(dá)高水平的Eomes蛋白，這兩種細(xì)胞協(xié)同作用控制病毒，如丙型肝炎病毒和HIV的感染。而且，這兩種細(xì)胞亞群往往將自身局限在感染動(dòng)物的不同解剖部位。T-bet陽(yáng)性細(xì)胞存在于血液和脾臟中，而Eomes陽(yáng)性細(xì)胞存在于肝臟、骨髓和腸道中。

現(xiàn)在，卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，在CD8+T細(xì)胞接近被HIV感染的T細(xì)胞并加以清除時(shí)，存在T-bet量表達(dá)低，但有監(jiān)管作用的Eomes卻會(huì)增強(qiáng)表達(dá)的現(xiàn)象。這就導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞不能夠正常發(fā)育并且會(huì)抑制它們殺死被HIV感染的T細(xì)胞的能力。

這就決定了艾滋病、丙型肝炎和瘧疾等疾病的特點(diǎn)，人們?nèi)旧线@類(lèi)疾病時(shí)，身體的免疫系統(tǒng)與病原體基本上會(huì)長(zhǎng)期處于一種僵持的對(duì)抗?fàn)顟B(tài)，任何一方都無(wú)法獲得優(yōu)勢(shì)。隨著時(shí)間的推移，免疫細(xì)胞被耗盡，免疫系統(tǒng)崩潰，最終病原體會(huì)占據(jù)優(yōu)勢(shì)。這也是為何艾滋病難以被治愈的原因。

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