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·綜述·

老年人群亞臨床甲狀腺功能異常的意義及干預策略

岳玲，胡皓璐，倪秀石

(上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院老年科，上海 200085)

亞臨床型甲狀腺功能異常是目前老年醫(yī)學界和內分泌學界共同關注的熱點領域。由于老年人亞臨床甲狀腺功能異常者起病隱匿，臨床表現不典型，知曉率低，對機體造成潛在危害，常因得不到及時診治而影響預后。故本文就老年人群亞臨床甲狀腺功能異常的流行病學、疾病特征、臨床意義以及干預措施做一綜述，期望能為臨床治療亞臨床甲狀腺功能異常尤其是老年患者提供更多依據。

1老年人群亞臨床甲狀腺功能異常的流行病學

亞臨床甲狀腺功能異常通常用來描述輕微的甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退。老年人亞臨床甲狀腺功能減退/亢進的表現更為隱匿，其發(fā)病率隨年齡增加而增加，且較臨床型甲狀腺功能紊亂更高。

根據現有的流行病學調查，亞臨床甲狀腺功能減退癥(SCH)患病率隨年齡增加而升高[1],而在老年人尤其是老年女性中最為常見[2-3]。日本Suita研究中，70~80歲的人群亞臨床甲減患病率為14.6%，而80歲以下人群總患病率為20.1%[4]。Cappola調查了3233例大于65歲的老年人，發(fā)現亞臨床甲減496例(15%)，亞臨床甲亢47例(1.5%)[5]。Hollowell等[3]對美國人口大規(guī)模調查發(fā)現亞臨床甲狀腺功能亢進的發(fā)病率為0.7%。我國目前尚缺乏有關老年人甲狀腺功能異常的大規(guī)模普查數據。

甲狀腺功能異?；疾÷适艿貐^(qū)、種族、年齡、性別、食物中含碘量的不同等多種因素影響，另外某些疾病加重期(如慢性心功能不全、慢性阻塞性肺病)或某些藥物應用(如糖皮質激素、胺碘酮、鋰鹽等)也會影響甲狀腺功能，而這些疾病和藥物因素在老年人中并不少見。

2老年人群亞臨床甲狀腺功能異常的特征

亞臨床甲減/甲亢即血清促甲狀腺激素(TSH)升高/降低而血清FT4/FT3正常的一種狀態(tài)。老年甲狀腺疾病的臨床表現與年輕人相比有很大差別，年齡越大臨床癥狀和體征越不典型。

老年人群亞臨床甲減病情隱匿，通常沒有或僅有輕微的臨床癥狀，并缺乏典型性，表現為畏寒、無力、淡漠、食欲減退等，這些癥狀常與衰老本身伴隨的癥狀混淆而不易引起足夠重視。這可能與衰老過程本身伴隨甲狀腺激素不足，產熱減少、中樞神經及外周交感神經興奮性降低，以及糖、脂肪、蛋白質代謝異常有一定關系。有研究表明[6]，對55歲以上的中老年人群，每年有高達8%的亞臨床甲減會演變?yōu)轱@性甲減。

老年人群亞臨床甲亢也往往缺乏高代謝癥群的典型表現，多以乏力、抑郁、嗜睡、體質量明顯下降，甚至惡液質等為突出表現，少見食欲亢進而大多食欲減退。這是由于老年人甲狀腺分泌功能隨增齡而降低，甲亢時甲狀腺素分泌雖有所增加，但老年人機體消耗嚴重，兒茶酚胺耗竭，交感神經對甲狀腺激素的反應不敏感，易致臨床誤診或漏診。

3老年人群亞臨床甲狀腺功能異常的臨床意義

老年人亞臨床甲狀腺疾病的發(fā)生率較高，雖然其甲狀腺激素水平在正常范圍，但已經造成了一些臨床及生化指標的改變。越來越多的研究提示，亞臨床甲減和甲亢不僅是進展為臨床甲減和甲亢的危險因素，而且還是加速老年人骨代謝異常、加重老年人心臟疾患、促進老年人脂質代謝異常并導致認知功能障礙和情感異常的重要隱患。

3.1老年人亞臨床甲狀腺功能異常對血脂的影響亞臨床甲減對血脂的影響可能與TSH水平及年齡相關。一項韓國研究顯示，TSH水平與血清TC、TG和LDL-C呈顯著正相關[7]。Cooper等[8]針對絕經后女性的研究表明TSH水平與總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)相關，輕度升高的TSH會引起致動脈粥樣硬化脂質的升高。Luboshitzky等[9]研究表明，亞臨床甲減的中老年婦女有明顯的高血壓、高三酰甘油血癥及升高的總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇比值，從而促進動脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)生。目前亞臨床甲減引起高脂血癥的機制尚不明確。有學者認為亞臨床甲減使肝細胞表面脂蛋白脂酶(LPL)受體數目和活性下降，從而使LDL-C的降解減少。

3.2老年人亞臨床甲狀腺功能異常與心血管疾病流行病學和臨床研究證實了亞臨床甲減是動脈硬化和心血管疾病進展的相關危險因子。Kahaly[10]提出，亞臨床甲減患者內皮功能受損為動脈粥樣硬化及冠心病的促發(fā)因素。但亞臨床甲減患者加速動脈硬化進程的機制尚不明確，可能是人血管平滑肌細胞中存在TH作用的靶點，TH的缺乏影響了血管內皮功能，從而導致了血管內膜增厚[11]。Hak等[12]在荷蘭鹿特丹地區(qū)隨機抽取了1149名年齡大于55歲的女性，其亞臨床甲減的患病率為10.8%；進一步研究發(fā)現，在老年女性中亞臨床甲減為冠心病的獨立危險因素。

亞臨床甲減主要以左室舒張功能受損為主，表現為心肌松弛延緩和心室充盈受損，在心力衰竭中也起著重要的作用[13]。亞臨床甲減會增加心臟對氧化應激的敏感性，引發(fā)DNA損傷、線粒體功能障礙、活性氧自由基生成和細胞損傷，進而引發(fā)心肌重構和心力衰竭[14]。美國學者Rodondi等[15]研究發(fā)現，老年人中TSH≥7.0 mU/L的亞臨床甲減患者充血性心功能不全發(fā)生風險顯著增高。對美國和歐洲的25 390例患者進行甲狀腺功能檢查和隨后的心力衰竭事件隨訪結果進行匯總分析顯示，TSH水平升高導致心力衰竭風險增加，尤其是在TSH≥10 mIU/L時[16]。姚曉璐等[17]證實，亞臨床甲減增加冠心病患者心肌重構并影響其心功能。

迄今大多數研究表明老年亞臨床甲亢與心血管事件及死亡風險增加相關。心房顫動的發(fā)生率與血清TSH濃度顯著相關，大于60歲而血清TSH水平<0.1 mIU/L的患者發(fā)生心房顫動的危險性較健康對照組升高3倍之多。65歲以上的老人中，亞臨床甲亢患者與甲狀腺功能正常者相比，發(fā)生心房顫動的風險比為1.98[5]。未治療的亞臨床甲亢患者從85歲隨訪到89歲時，心血管和全因死亡率均增加[18]。

3.3亞臨床甲狀腺功能異常對老年人預期壽命的影響甲狀腺功能狀態(tài)與老年人預期壽命密切相關，不少研究者對此進行過探索。有證據表明亞臨床甲亢可能使死亡率增高，Haentjens等[19]提出亞臨床甲亢全因死亡率的風險在超過60歲后隨年齡而遞增，以老年男性為著。

而甲狀腺激素水平低可能對老年人長壽有利。TSH水平是判斷甲狀腺功能的一項敏感指標，與甲狀腺激素水平呈負相關。近年報道證實，無論是否存在抗甲狀腺抗體，血清TSH水平隨增齡而增加。美國70歲以上老年人15%TSH高于正常值，在80歲及80歲以上的老人中TSH值分布的第97.5百分位數為7.5mU/L[20]。已證實壽命特長者(百歲老人，中位數年齡為98歲)的TSH水平高于對照者?；谏鲜鲅芯拷Y果，有人認為對TSH水平增高的長壽老年人予以治療益處甚微或反而有害。TSH水平增高為何與長壽有關?一種可能的解釋是，TSH水平在正常范圍內的升高可能仍然代表了甲狀腺激素生物活性的輕度下降。甲狀腺激素活性下降，進而使基礎代謝率降低，可能是老年人防止分解代謝的一種適應機制。此外，氧化代謝的降低可減少損傷DNA的活性氧簇。老年人TSH的增加還與其基礎水平有關，基礎水平低者老年后TSH增加較多。Atzmon等[21]的研究證明，百歲老人中TSH水平增高至少部分是由于其遺傳背景，這對于現有的認識是一項很有價值的補充。

3.4亞臨床甲狀腺功能異常與老年人群認知功能損害越來越多的研究提示亞臨床甲亢或亞臨床甲減不僅是進展為甲亢和甲減的危險因素，而且可能對老年人的認知功能具有潛在危害[22-23]。

新近一項以大樣本人口為基礎的隊列研究評價了亞臨床甲減與輕度認知功能障礙的關聯性，2050例年齡為70~89歲的老年人，無老年癡呆癥病史，結果顯示亞臨床甲減不與輕度認知功能障礙相關[24]。PROSPER前瞻性研究評估了老年人群亞臨床甲狀腺功能減退與Barthel指數及日常生活能力之間的關聯，顯示亞臨床甲減并不降低在社區(qū)居住老年人的生活能力[25]。而另一些研究結果與之相反，Chueire等[26]認為亞臨床甲減會增加60歲以上老年人患抑郁癥的風險。白靜等[27]通過蒙特利爾認知評估量表(MoCA)、詞語再認和無意義圖形再認，以及瑞文標準推理測驗等觀察老年亞臨床甲減患者認知功能障礙的特點，推測患者的記憶障礙可能是由于左側顥葉內側的海馬在記憶編碼時出現異常所致，研究者認為及時、合理地治療，可能有利于老年人認知能力的恢復。

3.5亞臨床甲狀腺功能異常與老年人群骨質疏松亞臨床甲減不僅能導致血脂異常、動脈粥樣硬化、心功能不全等，而且造成骨組織的病理變化，主要表現為骨礦物質水平下降，嚴重時導致骨質疏松[28]。

國外Nagata等[29]通過骨密度測定右腳跟骨的評價指標(OSI)的研究結果顯示隨著TSH濃度的增加，OSI是下降的，這表明甲狀腺功能的減退影響骨骼結構。國內戴耀宗等文獻報道，老年亞臨床甲減患者骨密度測定結果顯示均有不同程度的骨質疏松改變，進一步表明TSH與骨密度之間呈負相關[30]。Abe等[31]研究表明，TSH可以通過結合前成骨細胞和破骨細胞上的TSH受體(TSHR)，抑制破骨細胞的形成和存活，并抑制成骨細胞的分化和I型膠原的產生，對骨重建過程發(fā)揮負性調節(jié)作用，TSH抑制破骨細胞骨吸收陷窩，促進其凋亡[32]。TSH對骨的轉化和礦化可能發(fā)揮著獨立于甲狀腺激素的直接作用。因此，亞臨床甲減的老年患者應早期行骨密度檢查，預防骨質疏松，避免骨折的發(fā)生。

4老年人群亞臨床甲狀腺功能異常的干預策略

雖然亞臨床甲狀腺疾病能夠導致多種臨床表現，對患者的健康可產生不利的影響，然而在亞臨床階段實施干預對脆弱的高齡老年患者也存在一定風險，因此是否需要治療仍存在爭議。

多數學者主張，對于老年亞臨床甲亢患者，若有輕度高代謝癥狀，或早搏、心房顫動、心肌供血不足等心血管疾病的表現以及骨質疏松危險因素者應積極予以抗甲狀腺藥物治療。治療指南的建立是基于患者年齡、TSH被抑制的程度、有無與甲亢一致的癥狀、以及整體心血管疾病和骨質疏松性骨折風險[33]。美國甲狀腺協會的指南推薦，在65歲以上老人中TSH<0.1 mlU/L應給予治療，0.1 mlU/L≤TSH≤0.5 mlU/L老年患者有與甲亢一致的癥狀、心房顫動、不能解釋的體質量減輕、骨質疏松的患者應該治療，對于使用外源性甲狀腺素作為替代或抑制治療的亞臨床甲亢患者，則應酌情減量或停用，并根據患者情況進行隨訪[34]。血清TSH恢復正常后，心血管功能可能會顯著改善。如無上述合并癥狀和體征則無需治療，而是定期檢查甲狀腺功能[35]。

亞臨床甲減和甲狀腺功能減退一樣具有較高的冠心病發(fā)病率、全因病死率，并可損害心功能，左旋甲狀腺激素替代療法可以顯著改善亞臨床甲減患者的心血管危險因素和生活質量。Bégin等[36]發(fā)現患者經過左甲狀腺素治療之后，其注意力、記憶、語言流暢性和執(zhí)行功能均顯著改善，提示此類患者需要治療。也有研究認為甲狀腺激素替代治療對TSH較高的老年人并無益處，甚至可能有害[37]。有研究顯示[18]，老年患者接受替代治療的效果遠較其他人群復雜，甲狀腺激素不足對于老年人可能存在保護效應，可能與低甲狀腺激素水平帶來的低代謝率及降低的交感神經活性有關；另一方面，85歲以上的高齡老人與普通六七十歲的老年人存在生物學差異，如高血壓及高脂血癥這種心血管事件的獨立危險因素并不適用于這種高齡老人，他們的TSH正常參考值范圍可能也需要更多研究來重新定義[8]。

盡管對于亞臨床甲減的老年患者是否采用左旋甲狀腺素的替代治療仍有爭論[38]。但基于循證醫(yī)學證據強調采取個體化處理策略，目前認為血清TSH>10mU/L者應在嚴密觀察下從小劑量開始予以甲狀腺素補充治療，尤其是合并甲狀腺過氧化物酶抗體陽性及已經有血脂代謝紊亂的患者,但治療應依賴于患者存在的相關疾病和生活質量，其替代治療應個體化。血清TSH在4~10 mlU/L者予以觀察性等待，合并甲狀腺自身抗體陽性者則監(jiān)測需較為密切。尤其是血清TSH在4~10 mU/L的85歲以上高齡老年患者，不建議行常規(guī)替代治療，但是應在6~12個月之間復測TSH水平有無改善或進展。對于60~75歲的患者，合理的TSH目標應該在3~4 mU/L之間；75歲以上的老年患者進行替代治療的目標是將TSH控制在4~6 mU/L。目前證據支持對于TSH<10 mU/L的長壽老人一般不予甲狀腺素替代治療。

但是，目前對于左旋甲狀腺素治療改善血脂紊亂、降低骨質疏松疾病發(fā)生危險的研究報道不一致，對亞臨床甲減的干預治療也未形成統一的觀點，是否需要治療必須考慮老年患者的特殊性、臨床特點、并發(fā)疾病等，權衡治療的利弊來指導臨床方案的選擇。未來還需要更多大規(guī)模的臨床研究，從而為指導臨床篩查和治療工作提供依據。

5小結

在積累循證醫(yī)學證據基礎上，制定老年人甲狀腺疾病與其他常見病、尤其與各種老年綜合征共病的診治規(guī)范和指南，以符合老齡化社會的疾病譜特點。同時建立年齡特異的甲狀腺功能參數參考值范圍對于準確評價老年人群甲狀腺功能，避免亞臨床甲狀腺功能異常的誤診誤治尤其必不可少。老年人甲狀腺疾病的臨床表現隱匿，臨床癥狀和主訴均較少，并缺乏典型性，易與衰老本身伴隨的癥狀混淆。因此應對老年患者進行甲狀腺功能的篩查，以便早期診斷、妥善處理并密切觀察預后，這將有利于提高對老年人甲狀腺疾病的診治水平。

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(收稿日期:2015-04-21)

通信作者：倪秀石，主任醫(yī)師，教授，碩士生導師，Email：drnixiushi@sina.com

作者簡介：岳玲，副主任醫(yī)師，Email：pl13386259636@163.com

中圖分類號：R581

文獻標識碼：A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.03.038