趙佳

紅河衛(wèi)生職業(yè)學院，云南蒙自 661100

個舊地處云南南部，是全國最大的錫產(chǎn)地，也是世界最早的產(chǎn)錫基地之一，因此被譽為錫都。同時個舊也是世界上肺癌發(fā)生率較高的地區(qū)之一。從1975年周總理指示“一定要解決云南錫礦工人的肺癌防治”到現(xiàn)今已過去40年，對個舊肺癌的研究一直未曾間斷過。

1 對錫礦工人肺癌的病因?qū)W研究

1.1 錫礦工人患肺癌的歷史

個舊采礦史可追溯到西漢時期，長久的井下采礦，個舊肺癌的發(fā)病率高由來已久。1964年,相關醫(yī)學專家和當時云錫醫(yī)院院長譚文肅采用回顧性調(diào)查，收集了從1957—1964年期間的83例肺癌病例，這些患者均在云錫公司所屬廠礦工作。經(jīng)過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)肺癌患者有相同的職業(yè)暴露史，即井下采礦工作經(jīng)歷，所以專家們初步推斷，個舊肺癌的發(fā)病率高主要與工人井下作業(yè)環(huán)境有關。

但當時由于樣本數(shù)量較小，不能提供充分的科學證據(jù)來進一步說明井下作業(yè)環(huán)境就是引起個舊礦工肺癌高發(fā)的病因[1]。

1.2 病因?qū)W調(diào)查

1975年2月在周恩來總理的特別關懷下，國內(nèi)科研機構和大專院校及美國國立癌癥研究所等國內(nèi)外機構開始進行大規(guī)模協(xié)作，并把個舊肺癌列為國家“六五、七五、八五”和“十五”醫(yī)學科技攻關項目，全力進行個舊肺癌難題的攻克研究。姚樹祥等[2]采用隊列研究得出結(jié)論：云錫礦工肺癌的主要危險因素是礦井下的氡子體、金屬礦中的砷及粉塵等。張輔銘等[3]通過病例-對照研究發(fā)現(xiàn)氡子體及砷的累積暴露量與肺癌發(fā)病存在劑量-反應關系。當氡子體暴露＞100WLM，砷暴露＞5 mg/m3×月時，肺癌的發(fā)病率就會逐漸增加。經(jīng)過多年的調(diào)查分析、實驗研究，科研人員初步證實了云錫礦工肺癌的病因是由于井下作業(yè)環(huán)境中含有有害物質(zhì)如氡，氡子體及含砷過多的金屬礦塵等。

1.3 對錫礦工人肺癌的防治措施

為使個舊肺癌發(fā)病及死亡率下降，政府和企業(yè)投入數(shù)千萬的資金，在礦山井下作業(yè)環(huán)境中建立通風系統(tǒng)，使礦塵和氡濃度降低，同時定期開展對礦工胸部X線、痰液脫落細胞涂片等檢查。通過采取這一系列措施，個舊地區(qū)肺癌死亡率明顯下降，據(jù)第3次中國死因回顧調(diào)查個舊肺癌死亡率已經(jīng)低于云南省肺癌的死亡率并且接近了中國肺癌平均死亡率[4-5]。1984年個舊建立了肺腺癌細胞系(GLC-82)，為研究個舊肺癌的病因及免疫特性提供了便利。王秦秦等[6]利用抗人肺癌單克隆抗體N-35作免疫探針，經(jīng)免疫沉淀和免疫印跡法測定了其相關抗原在肺癌細胞系GLC-82的存在及分布情況，分析和確定云南個舊肺腺癌細胞系GLC-82腫瘤相關蛋白N35有可能是一種只存在于腫瘤細胞并與其增殖活動密切相關的重要的腫瘤細胞生長調(diào)節(jié)蛋白。李定彪等[7]應用免疫組織化學的方法檢測個舊肺癌細胞株中Wnt-1蛋白的表達證實了個舊肺癌細胞株中存在功能性的Wnt-1信號通路并可作為個舊肺癌治療的新的靶點。個舊地區(qū)肺癌的防治工作取得了初步成效。

2 對肺癌早期篩查的研究

2.1 流行病學的變化

2008年，全國肺癌死亡病例數(shù)約45.3萬，占所有惡性腫瘤死亡例數(shù)的23.1%，發(fā)病率和死亡率均居所有惡性腫瘤之首[8]。2005年進行的第3次中國死因回顧性抽樣調(diào)查顯示，個舊市前五位死因為：腦血管疾?。?96.68/10萬）、惡性腫瘤（92.65/10萬）、呼吸系統(tǒng)疾?。?3.93/10 萬）、損傷和中毒（77.12/10 萬）、傳染?。?1.57/10萬）[9]。與前兩次全國死因調(diào)查比較，個舊市居民惡性腫瘤死因由第4位上升為第2位。王建寧等[10]以個舊市2010年惡性腫瘤登記數(shù)據(jù)計算出2010年個舊市惡性腫瘤粗發(fā)病率為177.00/10萬，中標率為95.51/10萬，世標率為120.04/10萬。發(fā)病前5位癌種分別為肺癌、女性乳腺癌、肝癌、結(jié)直腸癌和淋巴瘤；男性分別為肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌和淋巴瘤；女性分別為乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌和肝癌。從上述數(shù)據(jù)中可以看出個舊地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率仍然較高，肺癌發(fā)病仍居惡性腫瘤首位，肺癌防治工作不能松懈。因此，應繼續(xù)加強對錫礦工人的職業(yè)防護和定期體檢，同時加強肺癌的早期篩查，早期診斷和早期治療。大多數(shù)患者在肺癌檢出的時候往往已經(jīng)是晚期，喪失做手術的機會，肺癌的5年生存率大約僅為15%左右。從另一個層面上來說，肺癌死亡率高的一個重要原因是我們目前缺乏方便可靠，經(jīng)濟可行的檢測手段，能在癌癥患者沒有出現(xiàn)臨床癥狀的時候就把他們篩查出來。據(jù)統(tǒng)計，早期手術切除治療的肺癌患者生存率很高，如行外科手術切除的Ⅰ期肺癌患者10年生存率可大于90%，所以早期篩查是提高肺癌生存率的有效手段，而尋找腫瘤標志物就顯得尤為重要。

2.2 腫瘤標志物篩查肺癌

目前臨床上常用的肺腫瘤標志物有癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21－1)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)及癌胚抗原125(CA125)等，這些腫瘤標志物可作為診斷肺癌的重要輔助手段之一，白云輝[1]通過在A組肺癌組、B組肺良性疾病組和C組健康對照組抽外周血檢測了上述四個腫瘤標志物發(fā)現(xiàn)，A組的腫瘤標志物水平結(jié)果明顯高于B組和C組并且具有統(tǒng)計學差異，但后兩組的血清腫瘤標志物水平不存在差異；同時還發(fā)現(xiàn)對腫瘤標志物的監(jiān)測中，單項檢測與聯(lián)合檢測的準確度及靈敏度存在差異[11]。提運山等[12]發(fā)現(xiàn)早期小細胞肺癌患者血清NSE陽性率及濃度水平顯著高于肺部良性病變組、健康組及早期肺腺鱗癌，差異均有統(tǒng)計學意義，NSE可作為小細胞肺癌的早期診斷。

隨著分子生物學技術的發(fā)展，基因二代測序、PCR、實時定量PCR等技術應用于支氣管肺泡灌洗液（BALF）、外周血血漿、胸水和痰液等，越來越多的分子標志物被發(fā)現(xiàn)?；蛲蛔冊诤芏喾N類的癌癥中被發(fā)現(xiàn)，肺癌患者中以K-ras和p53的基因突變率較高；甲基化是肺癌的早期事件，p16啟動子、MGMT、DAPK和RASSF1的甲基化，均可作為肺癌早期篩查的標志物，聯(lián)合檢測血漿中4種基因是否發(fā)生了甲基化，可提高對肺癌早期診斷的特異性。上述這些分子標志物的監(jiān)測均可以用于肺癌的早期檢測，并且聯(lián)合多項分子標志物檢測高于單項分子標志物檢測的檢出率。

最近幾年，一種新的“液體活檢”方式正在興起，即從外周血中分離循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）和從血漿中提取游離DNA(cfDNA)，因為惡性腫瘤患者血清中有高于正常人10倍以上的游離DNA[13]。這種方式的優(yōu)點是無創(chuàng)、簡便可行，血樣本比肺組織樣本便于收集。缺點是循環(huán)腫瘤細胞和游離DNA的量太少，7.5 mL血中最多僅能找到2～5個腫瘤細胞；1 mL血漿中僅能提取cfDNA的量為幾納克。

盡管對肺癌腫瘤標志物的檢測方法很多，但目前仍然缺乏靈敏度高、特異性強的腫瘤標志物進行早期診斷，因此尋找合適的腫瘤標志物正逐漸成為肺癌早期篩查的研究熱點。

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