王　姝　李松波　張　穎　富曉楠　梁　健.遼寧省食品藥品監(jiān)督管理局行政服務中心,遼寧沈陽　0003;.江西中醫(yī)藥大學,江西南昌　330004

全面加強藥用輔料監(jiān)督管理

王姝1李松波1張穎1富曉楠1梁健2
1.遼寧省食品藥品監(jiān)督管理局行政服務中心,遼寧沈陽110003;2.江西中醫(yī)藥大學,江西南昌330004

藥用輔料是影響藥品質量、安全性和有效性的重要成分。該文在分析我國藥用輔料管理現(xiàn)狀的基礎上,結合該省注冊監(jiān)管的實際情況對國家食品藥品監(jiān)督管理總局出臺的《加強藥用輔料監(jiān)督管理有關規(guī)定的通知》進行進一步解讀,并對完善藥用輔料的監(jiān)督管理提出了一些思考和完善措施,以期為監(jiān)管部門和企業(yè)提供有效參考。

藥用輔料；監(jiān)督管理；供應商審計；備案

據(jù)統(tǒng)計全球目前由于藥用輔料使用不當已經引發(fā)多起藥害事件,如2006年巴拿馬某制藥公司應用被有毒物質二甘醇污染的止咳糖漿導致107人死亡；同年我國某制藥公司在生產“亮菌甲素注射液”時將有毒化工原料二甘醇取代藥用輔料丙二醇,致使21人無辜死亡；2012年曝光的“毒膠囊事件”由于鉻超標再次引起公眾關注,使得國內外監(jiān)管機構、產業(yè)界和社會對藥用輔料監(jiān)管的力度不斷加大[1]。同年8月,國家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)國內藥用輔料發(fā)展狀況頒布《加強藥用輔料監(jiān)督管理有關規(guī)定的通知》(以下簡稱《規(guī)定》),規(guī)定各地方局督促行政區(qū)域內相關企業(yè)嚴格遵照執(zhí)行并做好監(jiān)督管理工作,以期進一步加強藥用輔料生產和使用管理,確保藥品質量。

1　藥用輔料管理現(xiàn)狀

根據(jù)《藥品管理法》有關規(guī)定,藥用輔料主要是藥品生產或調配時用于賦形或者添加劑,構成藥物制劑的一個重要部分。由于它的含量在制劑中較高、樣式又多,所以也會對藥物的安全性和有效性造成一定的影響。

國務院于2004年6月發(fā)布第412號令,明確保留了藥用輔料注冊的行政許可項目,國家總局對藥用輔料自成立以來一直實施批準文號管理,但是并未單獨制定明確的《藥用輔料注冊管理辦法》。2005年6月國家總局為了暫時規(guī)范企業(yè)藥用輔料的注冊申報行為,初步制定出臺了《關于印發(fā)藥用輔料注冊申報資料要求的函》,文件僅對申報資料作以簡單要求,對藥用輔料注冊管理的指導意義非常局限。2005年7月,國家局印發(fā)了《藥用輔料管理辦法 (試行)》(征求意見稿),但正式執(zhí)行的《藥用輔料管理辦法》仍未出臺。

2006年3月國家食品藥品監(jiān)督管理總局頒布《藥用輔料生產質量管理規(guī)范》,其中對于機構、人員和職責、廠房和設施、設備、物料、衛(wèi)生、驗證、文件、生產管理、質量保證和質量控制、銷售、自檢和改進等方面明確規(guī)范,要求企業(yè)嚴格執(zhí)行。上述規(guī)定讓許多藥用輔料生產廠家誤解為文件中并未指出強制執(zhí)行,僅僅“參照執(zhí)行”,對他們而言也可以解釋為“不要求執(zhí)行”；同時對于多數(shù)規(guī)范性輔料生產企業(yè),由于沒有相關國家總局正式的實施指南出臺,他們也只能對藥用輔料參照原料藥的《藥品生產質量管理規(guī)范》(以下簡稱GMP)自行進行管理。

2　加強藥用輔料監(jiān)督管理的探討

2.1加強藥品注冊申報對藥用輔料的管理

對于藥品制劑生產企業(yè)提交的有關藥品注冊的各種供應商、藥用輔料種類、供應商審計結果還有質量標準的材料應該齊全,并且需要補充申請對于有變更輔料的藥物,還要對其進行相應的研究,只有提交的資料和供應商審計結果通過后獲得藥監(jiān)局審批才能夠使用；相應的如果供應商沒有改變輔料種類,則只需要向升級藥監(jiān)局提供相關資料界審計結果備案即可。以上規(guī)定均是國家藥監(jiān)總局在《規(guī)定》中的對于藥用輔料的規(guī)定[2]。

2.1.1嚴格審計制劑生產企業(yè)的藥用輔料供應商 《規(guī)定》在“藥品注冊”和“變更藥品處方中已有藥用要求的輔料”的兩項申請中首次增加藥用輔料的供應商審計結果資料,此舉措一方面從法規(guī)的層面上對企業(yè)行為加以約束,規(guī)定制劑生產企業(yè)應重視并加強對藥用輔料采購時供應商的審計工作,另一方面表明國家總局已日漸加強對藥用輔料管理的重視,并由簡單對資質及檢驗報告的靜態(tài)管理逐步發(fā)展為對藥用輔料生產過程以及整個供應鏈條的動態(tài)管理。

2.1.2增加藥用輔料供應商變更備案申請 國家總局首次規(guī)定對“僅變更輔料供應商不改變輔料種類”的情形在各地方省局進行備案管理,但對備案的具體資料要求并未做詳細規(guī)定,各省局可以根據(jù)轄區(qū)內藥用輔料管理的特點及具體情況,相對延伸的制定出符合轄區(qū)內品種特點及風險控制的藥用輔料變更備案的管理規(guī)定,并指導制劑生產企業(yè)依據(jù)規(guī)定貫徹執(zhí)行。

該省自2013年2月1日起執(zhí)行《規(guī)定》,至今共受理31件藥用輔料變更備案申請。2013年受理的變更備案申請為1 件,2014年為30件,受理數(shù)量上的大幅度增加表明藥品生產企業(yè)已逐漸增強對藥用輔料變更供應商審計的重視,企業(yè)已經由初期被動的在GMP檢查后整改申報,逐步上升為在輔料供應商擬變更時的自主性申報。目前我省的藥用輔料供應商的變更備案申請事項已逐漸步入正軌,并已確定為我省常態(tài)化的備案事項之一。

2.2加強藥用輔料生產使用全程監(jiān)管

2.2.1各級地方藥品監(jiān)管部門嚴格落實監(jiān)管責任 藥品制劑生產企業(yè)是藥品質量的第一責任人,因此地方各級藥品監(jiān)督管理部門對轄區(qū)內的藥品制劑生產企業(yè)的日常監(jiān)管至關重要。該省逐級加強相關監(jiān)管人員的培訓,在GMP檢查、現(xiàn)場核查和日常監(jiān)督時主要是檢查藥品制劑生產廠家有沒有按照核準的工藝處方生產藥品；有沒有嚴格按照供應商審計規(guī)定詳細審計藥用輔料生產廠家；有沒有按規(guī)定對所使用的藥用輔料進行全面的質量標準檢查；有沒有私自更換藥用輔料種類；供應商更換時有沒有按規(guī)定要求到當?shù)厥【謧浒傅?通過對藥品制劑生產企業(yè)的嚴格監(jiān)管加強對藥用輔料在生產使用全過程的控制。

2.2.2地方各級藥品監(jiān)管部門應加強藥用輔料生產監(jiān)管 藥用輔料生產是安全風險最高監(jiān)管難度最大的環(huán)節(jié)。據(jù)了解,在我國的550多家藥品生產企業(yè)一共應用的輔料品種有540多個,其中有187中藥品獲得了批準文號,占到了藥用輔料標準總數(shù)的32%；其中獲得藥品生產許可證的藥品生產企業(yè)制造的輔料品種占19%(包括自制自用的注射用水),剩下的是化工廠生產占45%,食品生產企業(yè)占22%,其他生產為14%[3]。由此可知,擁有藥品監(jiān)督管理部門頒發(fā)的《 藥品生產許可證》僅僅是很少的企業(yè),另外執(zhí)行《 藥用輔料生產質量管理規(guī)范》的輔料生產廠家也是少之又少,目前各級藥品監(jiān)管部門還沒有能力有效的監(jiān)管所有的藥用輔料生產企業(yè),因此盡快制定一個完善的符合我國國情的輔料安全保障體制至關重要。

此次《規(guī)定》第一次指出藥用輔料生產企業(yè)需強制執(zhí)行《 藥用輔料生產質量管理規(guī)范》,完善自身質量管理體系。我省依據(jù)國家總局的要求,預初步制定省內的《藥用輔料生產質量管理規(guī)范指南》,主要審查轄區(qū)內藥用輔料的生產是否有違《藥用輔料生產質量管理規(guī)范》；原材料質量是否能夠過關；有沒有嚴格依照核準或備案的工藝進行生產；批號管理制度和出廠檢驗制度是否完善。拒絕接受檢查的企業(yè),建議藥品制劑生產企業(yè)不能使用其生產的藥用輔料。

2.3統(tǒng)一藥用輔料批準文號管理

目前國產藥用輔料普遍以4種批準文號的形式存在。1998年以前,藥用輔料由衛(wèi)生部和省級衛(wèi)生局審查批準“,衛(wèi)藥準字”是藥用輔料的批準文號形式；國家藥監(jiān)局組建后,藥用輔料交由國家藥監(jiān)局和省級藥監(jiān)局負責審批或備案,批準文號的形式分別為“國藥準字F”和“省藥準字F”[1]；同時,國家局對于按照原料藥管理的藥用輔料依照藥品管理,發(fā)給“國藥準字”的批準文號；許多藥用輔料目前沒有取得任何批準文號。嚴重的還有化工試劑、食品添加劑等。

藥用輔料批準文號管理的混亂必然導致質量控制標準的不一致、市場違法違規(guī)無統(tǒng)一處罰標準等一系列問題。期望有關部門在加強藥用輔料監(jiān)督管理的同時,加快對藥用輔料批文的進行清理整頓并出臺完善《藥用輔料注冊管理辦法》,分級分類的對不同種類的輔料以及其他高風險輔料產品建成行之有效的注冊管理體系,同時加快建立藥用輔料的全文號管理制度,以真正確保其后續(xù)產品的質量安全。

2.4加強藥用輔料標準管理

據(jù)調查顯示,我國現(xiàn)有的藥用輔料使用標準還不到所有使用藥用輔料的30%,目前所有藥品生產企業(yè)一共有543種可以使用的藥用輔料,占藥用輔料標準的26.9%[4]。2010版中國藥典與2005版相比,收載藥品輔料品種的數(shù)量原來的72個變成132個,逐漸規(guī)范化,輔料的質量標準不斷提高,但依然有品種數(shù)量不足、品種系列化不夠、系列化品種未分型收載、收載項目不全、級別不清、表述不一、不夠完善等問題[1]。建議相關部門組織國家藥典委員會和各級藥品檢驗部門積極開展藥用輔料質量標準制修訂工作,使藥用輔料國家藥品標準及時發(fā)布,研究制定出數(shù)量更多、質量更規(guī)范的符合中國實際情況的藥用輔料推薦標準。

2.5規(guī)范藥用輔料經營企業(yè)監(jiān)管

目前,我國藥用輔料供應流通環(huán)節(jié)較為混亂, 缺乏對藥用輔料經營商資質、輔料經營行為的相關規(guī)范,造成了相當大的安全問題給藥用輔料使用者。以“齊二藥”為例,該事故出現(xiàn)的主要原因正是由于輔料經營企業(yè)進行違規(guī)銷售所造成的。

我國《藥品經營質量管理規(guī)范》的主要監(jiān)管企業(yè)涵蓋藥品批發(fā)企業(yè)和藥品零售企業(yè),幾乎不包含適合于藥用輔料經營企業(yè)的管理制度[5]。目前,我國《藥品經營許可證》和GSP證書上經營范圍包括中藥材、中藥飲品、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素原料藥及其制劑、生化藥品、生物制品、麻醉藥品、精神藥品和醫(yī)療用毒性藥品,在經營范圍上尚未體現(xiàn)藥用輔料的經營項目。在此呼吁國家總局及時擬定出臺配套的《藥用輔料經營許可證管理辦法》和《藥用輔料經營質量管理規(guī)范》,真正實現(xiàn)其在生產、經營和使用等各個環(huán)節(jié)的全過程監(jiān)管。

2.6注重基礎數(shù)據(jù)庫建設,建立誠信管理機制

目前國家總局網站在“數(shù)據(jù)查詢”模塊中未設立藥用輔料的查詢端口,各省局監(jiān)管人員和制劑生產企業(yè)對國內現(xiàn)有的藥用輔料品種信息知之甚少,這樣就導致省局工作人員在制劑生產企業(yè)的藥用輔料監(jiān)管上存在盲點以及制劑生產企業(yè)在獲悉藥用輔料生產相關行業(yè)真正信息方面的匱乏。這就需要國家總局和各省局指導藥用輔料生產企業(yè)積極填報藥用輔料生產信息,將信息及時用于健全國家級的藥用輔料數(shù)據(jù)庫,為日后指導各藥品行業(yè)全面掌握藥用輔料生產和使用提供動態(tài)數(shù)據(jù)。

建議國家總局在建立藥用輔料基礎數(shù)據(jù)庫的同時,還應加強在公眾平臺上提供藥用輔料生產商的信用檔案,將各級監(jiān)管部門對藥用輔料生產廠家的檢查和抽驗情況及時準確的公布,為藥品制劑生產企業(yè)和相關行業(yè)在選用輔料時方便信息參考,同時也變相制約了藥用輔料生產企業(yè)的不法行為。同時還應鼓勵社會公眾參積極地參與監(jiān)督管理工作,支持行業(yè)協(xié)會的發(fā)展、鼓勵公眾和第三方機構對所獲悉的藥用輔料的違法違規(guī)行為實施長期有效監(jiān)督并舉報,使藥品及藥用輔料的質量安全得到維護。

[1] 馬蘭,王歡,Justin Uratani.中美歐藥用輔料監(jiān)管比較分析[J].中國新藥雜志,2012,21(22):2612-2622.

[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理局.國家食品藥品監(jiān)督管理局關于印發(fā)加強藥用輔料監(jiān)督管理有關規(guī)定的通知[Z].2012-08-01.

[3] 肖盼盼,劉雁鳴.我國藥用輔料現(xiàn)狀及國內外監(jiān)管對比[J].中國藥事,2014,28(2)：128-133.

[4] 白彥明.我國藥用輔料的現(xiàn)狀及對策[J].北方藥學,2014,11(10):95-97.

[5] 劉曉丹,楊悅.我國藥用輔料管理中存在的問題及應對策略[J].中國新藥雜志,2012,21(13):1448-1452.

Comprehensively Strengthening the Supervision and Management of Pharmaceutic Adjuvant

WANG Shu1LI Songbo1ZHANG Ying1FU Xiaonan1LIANG Jian2★
1.Administrative Service Center, Liaoning Food and Drug Administration,Shenyang,Liaoning Province,110003,China;2.Jiangxi University of traditional Chinese Medicine,Nanchang,Jiangxi Province,330004,China

Pharmaceutic adjuvant is the impact of drug quality, safety and effectiveness of important components.Based on the analysis of management status of pharmaceutic adjuvant of our country,Combined with the actual situation of the province registered supervision, the State Food and Drug Supervision Administration issued《 strengthening the supervision and management of pharmaceutic adjuvant relevant provisions of the notice》further reading,And some thinking and improvement measures are put forward to improve the supervision and administration of pharmaceutic adjuvant,In order to provide effective reference for the regulatory authorities and enterprises.

Pharmaceutic adjuvant;Supervision and administration;Supplier audit;Keep on record

R19

A

1672-5654(2015)02(b)-0070-03

王姝(1982-),女,天津人,碩士研究生,主管藥師,從事藥品、藥用輔料、保健食品研究工作。

梁健(1982-),男,博士,講師,從事藥物分析研究工作。

2014-11-09)