孫 輝，李建生，謝 洋

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·新進(jìn)展·

重視特發(fā)性肺纖維化的并發(fā)癥

孫 輝，李建生，謝 洋

特發(fā)性肺纖維化(IPF)患者常發(fā)生肺動(dòng)脈高壓、肺氣腫等多種并發(fā)癥，上述并發(fā)癥影響IPF疾病進(jìn)程及預(yù)后。對(duì)IPF并發(fā)癥進(jìn)行及時(shí)診治可改善臨床癥狀并最終延緩疾病進(jìn)展及改善患者長(zhǎng)期預(yù)后，因此需重視IPF相關(guān)并發(fā)癥的診治新進(jìn)展。本文對(duì)IPF相關(guān)并發(fā)癥的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診療等方面進(jìn)行了總結(jié)，并提出相關(guān)思考，為完善IPF的診療提供依據(jù)。

特發(fā)性肺纖維化；并發(fā)癥；診斷；治療

孫輝，李建生，謝洋.重視特發(fā)性肺纖維化的并發(fā)癥[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2015，18(26)：3248-3252.[www.chinagp.net]

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特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一種原因不明、多發(fā)于成人、呈進(jìn)行性致纖維化的間質(zhì)性肺疾病，其病理和放射學(xué)檢查表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎。IPF發(fā)病率總體呈現(xiàn)增長(zhǎng)趨勢(shì)，且預(yù)后差(診斷后中位生存期為3～5年)。目前指南中缺乏有循證依據(jù)的藥物治療方案[1-2]。IPF患者?；级喾N并發(fā)癥，引起不良預(yù)后、加重患者醫(yī)療負(fù)擔(dān)[1,3]。針對(duì)其并發(fā)癥的及時(shí)診治可改善臨床癥狀，提高生存質(zhì)量，延緩IPF進(jìn)展并改善長(zhǎng)期預(yù)后[4]。本文對(duì)IPF相關(guān)并發(fā)癥的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診療等進(jìn)行總結(jié)，尤其是對(duì)中醫(yī)藥治療該病的優(yōu)勢(shì)和存在的問(wèn)題進(jìn)行思考，為完善IPF的臨床診療提供依據(jù)。

1 重視IPF并發(fā)癥

多種并發(fā)癥可能出現(xiàn)在IPF疾病進(jìn)程中，可分為肺內(nèi)并發(fā)癥、肺外并發(fā)癥及其他并發(fā)癥。肺內(nèi)并發(fā)癥包括肺動(dòng)脈高壓(PH)、肺氣腫和肺癌；肺外并發(fā)癥主要包括胃食管反流病(GERD)、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)、冠狀動(dòng)脈疾病、靜脈血栓栓塞癥及抑郁。還有一些并發(fā)癥報(bào)道較少，如骨質(zhì)疏松和自身免疫性溶血性貧血，需要更多的研究支持。

1.1 肺內(nèi)并發(fā)癥

1.1.1 PH PH是指靜息時(shí)肺動(dòng)脈平均壓≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)[5]。IPF患者PH發(fā)生率為8.1%～86.4%[6]。其機(jī)制可能為血管破壞、肺缺氧性血管收縮和血管重塑[7]。PH常見(jiàn)于IPF晚期患者，對(duì)其生存期有顯著影響[8]。Nadrous等[9]研究顯示，肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)>50 mm Hg的IPF患者中位生存期僅為0.7年，而PASP<35 mm Hg患者的中位生存期為4.8年。無(wú)創(chuàng)性檢查如超聲心動(dòng)圖，是檢測(cè)PH的有效工具，但靈敏度不理想[6]。右心導(dǎo)管術(shù)仍然是PH檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)。針對(duì)IPF，尤其是晚期患者，評(píng)估確診PH有助于判斷預(yù)后、監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)程并確定潛在的治療方法。當(dāng)一氧化碳彌散量(DLCO)、低氧血癥及6分鐘步行距離試驗(yàn)(6MWT) 出現(xiàn)嚴(yán)重下降時(shí)應(yīng)提高對(duì)PH的警惕[8]。藥物治療IPF合并PH的有效性尚未得到證實(shí)，但氧療可改善患者的生存質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐量[6]。

1.1.2 肺氣腫 肺纖維化合并肺氣腫(CPFE)的影像學(xué)特征為上葉肺氣腫和下葉纖維化[10]。尚不清楚CPFE是一種獨(dú)立的臨床綜合征還是僅反映兩種肺部疾病的偶然合并[11]。現(xiàn)有研究報(bào)道，其發(fā)病率為8%～28%，但尚無(wú)大型流行病學(xué)數(shù)據(jù)[11-12]。CPFE的發(fā)病人群主要為有吸煙史的男性,診斷主要依據(jù)高分辨率CT[10]。影像學(xué)上的厚壁囊性病變和膈肌運(yùn)動(dòng)的M型超聲亦有助于診斷[13-14]。CPFE患者的肺功能測(cè)試結(jié)果不同于單純的肺氣腫或纖維化，其特征為彌散功能嚴(yán)重受損，而肺通氣和肺總量可正常或接近參考值[11,15]。CPFE患者較單純IPF患者有更高的PH發(fā)病率[11],發(fā)生肺癌和肺切除術(shù)后急性肺損傷的危險(xiǎn)亦增加[16]。目前有報(bào)道其中位生存期為2.1～8.5年，尚未明確是否較IPF患者有更高或更低的病死率[16]。也有經(jīng)右心導(dǎo)管檢查證實(shí)的CPFE患者1年生存率僅為60%[17]。CPFE無(wú)特殊治療方法，最基本的措施是戒煙，氧療對(duì)于病理改變引起的低氧血癥具有重要意義，與戒煙相結(jié)合的免疫抑制治療對(duì)有活動(dòng)性炎癥(如磨玻璃影)患者可能有一定作用，但對(duì)肺氣腫和終末期IPF患者無(wú)效[18]。

1.1.3 肺癌 肺癌合并IPF的病因包括纖維化引起的淋巴管阻塞而產(chǎn)生的致癌物質(zhì)、肺部炎癥引起的缺陷以及共同的遺傳變異[19]。其臨床特征如下：(1)患病人群為吸煙的男性患者；(2)小細(xì)胞癌的組織學(xué)類型；(3)腫瘤生長(zhǎng)在肺纖維化程度相對(duì)較重的外周部位，以肺下葉為主[20]。肺癌合并IPF患者的預(yù)后較單純肺癌或IPF患者更差[4]。因此IPF診斷和治療(2013指南)提出應(yīng)突出特定高頻的支氣管肺癌[2]。目前對(duì)IPF尚無(wú)有效的治療方法，對(duì)于合并肺癌的患者更缺乏有效的臨床治療經(jīng)驗(yàn)。對(duì)IPF尤其有長(zhǎng)期吸煙史的老年男性患者，應(yīng)定期復(fù)查胸部CT以及時(shí)檢測(cè)是否合并肺癌[21]。

1.2 肺外并發(fā)癥

1.2.1 GERD GERD及繼發(fā)的誤吸與IPF的關(guān)聯(lián)已逐漸被證實(shí)[22]。Tobin等[23]研究顯示，94%的IPF患者并發(fā)GERD，但其中僅25%有胃灼熱及反流的典型癥狀。梁秀霞等[24]發(fā)現(xiàn)IPF患者的GERD發(fā)病率較高，66.7%的試驗(yàn)組患者出現(xiàn)病理性酸暴露，其中1/3具有典型的反流癥狀。兩者是否具有因果關(guān)系尚處于探索階段，Raghu[25]的動(dòng)物模型顯示，肺內(nèi)吸入胃內(nèi)容物會(huì)引起急性肺損傷，甚至發(fā)展為纖維化?？狗戳髦委煂?duì)IPF可能獲益，但缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的支持[22]。Lee等[26]研究表明，針對(duì)此類患者的抗反酸治療和更長(zhǎng)的IPF生存期有關(guān)。針對(duì)臨床上對(duì)于缺乏典型反流癥狀患者的診斷不足和應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量質(zhì)子泵抑制劑療效不佳的情況，一些學(xué)者呼吁對(duì)IPF患者進(jìn)行食管pH監(jiān)測(cè)的普查，并考慮對(duì)療效不佳患者行腹腔鏡胃底折疊術(shù)治療[25]。

1.2.2 OSAS 近年研究表明，OSAS在IPF患者中的發(fā)病率增加，為59%～88%[27-28]。體質(zhì)指數(shù)(BMI)的增加和肺功能的惡化均可作為OSAS的預(yù)測(cè)指標(biāo)[29]。有研究證實(shí)IPF患者顯著下降的夜間氧飽和度加重了肺動(dòng)脈壓力并影響患者生存質(zhì)量，同時(shí)暗示了呼吸暫停和肺損傷之間存在關(guān)聯(lián)[30]。因此應(yīng)定期篩查IPF患者的夜間氧飽和度，以檢測(cè)和治療IPF患者中未確診的夜間低氧血癥[31]。持續(xù)氣道正壓通氣(CPAP)可改善IPF合并OSAS患者的睡眠和整體生活質(zhì)量[32]。

1.2.3 冠狀動(dòng)脈疾病 多項(xiàng)研究顯示IPF患者更易合并心血管疾病并可能會(huì)影響疾病的自然病程。Hubbard等[33]觀察到920例IPF患者發(fā)生急性冠脈綜合征和心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)增加。目前IPF合并冠心病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，吸煙是其危險(xiǎn)因素，但并不能獨(dú)立地對(duì)發(fā)病機(jī)制做出解釋[34]。也有研究認(rèn)為肺纖維化可通過(guò)釋放導(dǎo)致血液高凝和慢性炎性的細(xì)胞因子及生長(zhǎng)因子來(lái)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成[34-35]。心血管疾病中抗心律失常的常用藥物胺碘酮致纖維化的病例時(shí)有報(bào)道[36]。CT對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化的診斷率較高，因此定期行CT檢查有助于IPF合并冠心病的早期診斷[37]。

1.2.4 靜脈血栓栓塞癥 流行病學(xué)結(jié)果表明，IPF患者合并靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加，接受肺移植的IPF患者更易合并肺栓塞[33,38]。有一些理論被用來(lái)解釋IPF合并靜脈血栓的機(jī)制：纖維化導(dǎo)致血流速度減低，產(chǎn)生的淤血加大了靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；凝血后的肺損傷會(huì)造成肺部的炎癥和纖維化；靜脈血栓栓塞癥、肺栓塞和IPF三者之間關(guān)系密切，互為因果[39-40]。靜脈血栓栓塞癥對(duì)IPF患者病死率有顯著影響，有3%～7%的IPF患者死于肺栓塞[41]。潑尼龍加抗凝劑的治療方案較單用潑尼龍能提高IPF患者存活率，但進(jìn)一步證明抗凝劑對(duì)IPF有效性的研究卻以失敗告終[42-43]。對(duì)于住院和高度懷疑合并靜脈血栓栓塞癥的IPF患者，建議給予適當(dāng)?shù)念A(yù)防性抗凝治療[3]。

1.2.5 抑郁 抑郁頻繁發(fā)生于呼吸困難患者[44]。忽景泰等[45]研究結(jié)果顯示，IPF患者的抑郁發(fā)病率為31.4%。IPF患者的“消極情緒”與抑郁評(píng)分高度相關(guān)[46]。此外，低睡眠質(zhì)量、疼痛和下降的用力肺活量(FVC)可預(yù)測(cè)抑郁的發(fā)生[47]。一些識(shí)別和量化抑郁的量表可作為評(píng)價(jià)抑郁癥狀的有效工具，如醫(yī)院焦慮抑郁量表(HADS)和抑郁自評(píng)量表(CES-D)[48]。Akhtar等[49]選取118例IPF患者應(yīng)用自我評(píng)估抑郁量表(WDI)進(jìn)行評(píng)估，其中58例明顯超過(guò)抑郁的評(píng)分要求，但未發(fā)現(xiàn)抑郁與IPF患者年齡及疾病嚴(yán)重程度等相關(guān)。鑒于抑郁的高發(fā)病率，應(yīng)對(duì)所有IPF患者進(jìn)行常規(guī)的篩查并考慮對(duì)合并抑郁患者進(jìn)行抗抑郁藥物和認(rèn)知行為治療。肺康復(fù)不僅能改善疲勞和肺功能，還可改善抑郁的癥狀，因此建議IPF患者進(jìn)行肺康復(fù)治療[50]。

1.3 其他并發(fā)癥

1.3.1 骨質(zhì)疏松癥 骨質(zhì)疏松癥與IPF之間的關(guān)聯(lián)已被國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)。Kochetkova等[51]選取49例等待肺移植的IPF患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示骨質(zhì)疏松癥是移植前的IPF患者常見(jiàn)的全身表現(xiàn)，而B(niǎo)MI、FVC和DLCO可被視為IPF患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的預(yù)測(cè)因素。程珺[52]于2013年開(kāi)展了老年骨質(zhì)疏松癥與肺纖維化的相關(guān)性研究，對(duì)肺纖維化的影響因素進(jìn)行回歸分析顯示，骨質(zhì)疏松癥對(duì)IPF的發(fā)病有影響，IPF患者中骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率高于非IPF患者。

1.3.2 自身免疫性溶血性貧血 IPF并發(fā)自身免疫性溶血性貧血極為少見(jiàn)，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道僅見(jiàn)9例，其中以老年男性居多。IPF常對(duì)類固醇療法無(wú)明顯反應(yīng)，但若合并自身免疫性溶血性貧血經(jīng)類固醇療法后有明顯改善。對(duì)溶血性貧血患者應(yīng)多注意有無(wú)呼吸系統(tǒng)癥狀及胸片和動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果，以確認(rèn)是否合并IPF并對(duì)其發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探討[53]。

2 對(duì)IPF及并發(fā)癥的思考

2.1 并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，各并發(fā)癥之間存在交叉 IPF合并相關(guān)疾病的發(fā)病率、臨床特征及其對(duì)IPF病程的影響已逐步證實(shí)，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。如合并肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制可能為血管破壞、肺缺氧性血管收縮和血管重塑；合并肺癌的機(jī)制包括纖維化引起的淋巴管阻塞而產(chǎn)生的致癌物質(zhì)、肺部炎癥以及共同的遺傳變異；IPF合并骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確。針對(duì)IPF并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制亟待進(jìn)行深入研究，為治療提供更多的理論支持。同時(shí)IPF各并發(fā)癥之間也不是孤立存在的，一種并發(fā)癥的出現(xiàn)常會(huì)加大另一種并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。例如CPFE患者較IPF有更高的PH和肺癌發(fā)病率[11,16]，肺癌患者靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率也明顯高于健康人[33]。

2.2 注重對(duì)并發(fā)癥的診斷與處理 IPF并發(fā)癥影響IPF疾病進(jìn)程和預(yù)后[4,41]，針對(duì)并發(fā)癥的治療可以改善臨床癥狀，提高生存質(zhì)量，延緩IPF進(jìn)展并改善長(zhǎng)期預(yù)后[54]。戒煙是針對(duì)性治療之外的一項(xiàng)重要措施，氧療和肺康復(fù)治療均被證實(shí)可改善患者生存質(zhì)量，并使生存期獲益[6,50]。在制定并發(fā)癥的治療方案時(shí)需考慮IPF患者的特殊體質(zhì)，不能等同于非IPF患者。如IPF合并肺癌一旦確診后，不論手術(shù)切除還是化療均需考慮患者的肺功能狀態(tài)以及所選治療方案對(duì)肺纖維化的影響，如需全身化療則應(yīng)避免使用可能加重或?qū)е路卫w維化的藥物[55]。

2.3 IPF的姑息治療與中醫(yī)藥治療 IPF病程呈進(jìn)行性加重，預(yù)后差且缺乏有循證依據(jù)的有效藥物[1-2]。而姑息治療可通過(guò)滿足患者的身心和精神需求以提高其生活質(zhì)量。Lewis等[56]認(rèn)為把姑息治療原則納入IPF治療至關(guān)重要，包括預(yù)先護(hù)理計(jì)劃、減輕身心的痛苦癥狀和對(duì)患者及照顧者的教育管理，可能改善疲勞和肺功能。指南指出阿片類和某些類固醇藥物可被用來(lái)減緩患者的咳嗽和呼吸困難，但仍面臨藥物不良反應(yīng)的挑戰(zhàn)[1]。IPF作為沒(méi)有明顯療效的致死性疾病，應(yīng)重視研究關(guān)于IPF的不同姑息性策略及治療效果。姑息治療和中醫(yī)藥治療之間存在契合點(diǎn)，兩者均在改善患者癥狀和提高生存質(zhì)量方面發(fā)揮著重要作用，臨床醫(yī)學(xué)也趨于把中醫(yī)藥治療列為姑息治療的范疇中，在疾病晚期發(fā)揮著不可替代的作用。

為推進(jìn)IPF中醫(yī)臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，將IPF歸屬中醫(yī)“肺萎”還是“肺痹”范疇有待進(jìn)一步的論證。對(duì)病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)歸納起來(lái)主要有上盛下虛、肺氣虛弱、肺絡(luò)淤阻和本虛標(biāo)實(shí)幾個(gè)方面[57]。基于此，臨證時(shí)要抓住該病主要病因病機(jī)，在急性加重期和慢性遷延進(jìn)展期的分期指導(dǎo)下，根據(jù)患者具體情況，按證型分證論治，或按主癥辨證論治，同時(shí)在臨床治療中也要參照近年來(lái)的IPF中醫(yī)藥研究成果，努力提高辨證論治的規(guī)范化程度[58]。

特別是近年來(lái)中醫(yī)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)日趨成熟，有報(bào)道顯示中藥成方對(duì)IPF有較好的療效[59]，也有針灸療法的嘗試[60]。但不可否認(rèn)中醫(yī)在該病的研究方面仍存在不少問(wèn)題，如缺乏規(guī)范的病名歸屬、診斷及辨證分型標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，觀察病例數(shù)量少，臨床科研缺乏嚴(yán)密科學(xué)的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，觀察指標(biāo)少，個(gè)人經(jīng)驗(yàn)性較強(qiáng)等[58]。

2.4 完善IPF中醫(yī)療效評(píng)價(jià)，更好指導(dǎo)臨床決策 中醫(yī)藥辨證治療在IPF治療中有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)頒布的IPF推薦治療方案也將“試用中醫(yī)藥治療”列為主要內(nèi)容之一，預(yù)計(jì)未來(lái)中醫(yī)藥將在本病治療中發(fā)揮更大作用。因此，建立符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的IPF相關(guān)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)顯得尤為重要。作為中西醫(yī)兩種醫(yī)學(xué)在臨床研究層面結(jié)合的范例，病證結(jié)合的模式符合中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律，是中醫(yī)藥臨床療效評(píng)價(jià)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[61]。李建生等[62]強(qiáng)調(diào)在評(píng)價(jià)病證結(jié)合模式下的中醫(yī)療效時(shí)，盡量選用客觀化的量化指標(biāo)，建立包括西醫(yī)疾病評(píng)價(jià)指標(biāo)、證候的評(píng)價(jià)指標(biāo)、生活質(zhì)量指標(biāo)等多維評(píng)價(jià)要素的評(píng)價(jià)指標(biāo)體系。

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修回日期：2015-07-10)

(本文編輯：趙躍翠)

Complications of Idiopathic Pulmonary Fibrosis Should Be Attached More Importance

SUNHui,LIJian-sheng,XIEYang.

InstituteofGeriatricMedicine,HenanUniversityofTraditionalChineseMedicine，Zhengzhou450046,China

IPF patients are always complicated with pulmonary hypertension,emphysema,and other complications.Above complications have influenced on the progress and prognosis of IPF,and the timely diagnosis and treatment of these complications could alleviate clinical symptoms,slow down IPF progress and improve the long-term prognosis.Therefore,the diagnosis and treatment of relevant complications of IPF should be attached importance.The paper made a summary of the epidemiology,pathogenesis,treatment and diagnosis of IPF complications,and made relevant analysis,in order to provide references for improving the diagnosis and treatment of IPF.

Idiopathic pulmonary fibrosis;Complications; Diagnosis；Therapy

河南省屬高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)支持計(jì)劃(2014KYYWF-YQ08)；國(guó)家科技支撐計(jì)劃課題(2014BAI10B00)；河南省教育廳科學(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(14B360024)

450046河南省鄭州市，河南中醫(yī)學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究所(孫輝，李建生)；河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸科(謝洋)；呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心(李建生，謝洋)

謝洋，450046河南省鄭州市，河南中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸科，呼吸疾病診療與新藥研發(fā)河南省協(xié)同創(chuàng)新中心；

E-mail:xieyanghn@163.com

R 563

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.26.032

2015-04-25；