崔香淑 金 夢(mèng) 崔常雷 韓樹(shù)海 金立民 (吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院麻醉科，吉林 長(zhǎng)春 3002)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)多數(shù)患者是一過(guò)性的，但部分患者可以出現(xiàn)長(zhǎng)期的POCD，少數(shù)患者可能發(fā)生永久POCD〔1〕。老年患者由于體質(zhì)減退，對(duì)手術(shù)的耐受能力降低，術(shù)后更易發(fā)生POCD。從Bedford〔2〕于1955年首次發(fā)現(xiàn)并報(bào)道了認(rèn)知功能下降以來(lái)，許多研究表明POCD可發(fā)生在各個(gè)年齡組，其中老年人發(fā)病率最高。異氟烷具有麻醉效果好、麻醉深度易于調(diào)節(jié)、對(duì)循環(huán)影響輕、毒性小、誘導(dǎo)和蘇醒迅速等特點(diǎn)，因此廣泛應(yīng)用于臨床麻醉。然而，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)異氟烷可導(dǎo)致認(rèn)知功能下降〔3～5〕，甚至引起POCD。本文就異氟烷對(duì)老年患者全身麻醉術(shù)后發(fā)生POCD的可能機(jī)制作一綜述。

1 POCD的研究現(xiàn)狀

1.1 年齡 年齡是目前在POCD的發(fā)生發(fā)展中被廣泛接受的危險(xiǎn)因素。Cui等〔6〕對(duì)102例行非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者的研究發(fā)現(xiàn)，年齡是POCD的主要危險(xiǎn)因素。同樣Laalou等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)60～69歲患者術(shù)后1 w POCD的發(fā)生率為23%，70歲以上29%，術(shù)后3個(gè)月，超過(guò)70歲的患者中POCD的發(fā)生率仍有14%。提示隨著年齡的增加POCD的風(fēng)險(xiǎn)也增加。有研究〔8〕對(duì)各年齡段發(fā)病率進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)＞65歲老年患者POCD發(fā)生率是年輕人的2～10倍，＞75歲患者POCD發(fā)生率比65～75歲高3倍。推測(cè)原因主要是與老年患者中樞膽堿能系統(tǒng)的功能隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸降低及血流動(dòng)力學(xué)調(diào)控能力下降有關(guān)，故老年患者更易發(fā)生POCD。

1.2 手術(shù) 老年P(guān)OCD患者更易受到手術(shù)類型及侵襲程度的影響。Muller等〔9〕認(rèn)為手術(shù)類型及侵襲程度的不同對(duì)術(shù)后患者認(rèn)知功能造成不同影響。侵襲程度越大，患者越容易出現(xiàn)認(rèn)知及生活障礙。目前大多數(shù)研究〔10〕認(rèn)為POCD多發(fā)生于心臟手術(shù)、髓關(guān)節(jié)置換術(shù)、矯形手術(shù)等侵襲性較大的手術(shù)，可能與腦部微栓塞有關(guān)。心臟手術(shù)更容易發(fā)生POCD，體外循環(huán)下心臟手術(shù)高達(dá)75%，冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)約50%，髓關(guān)節(jié)置換等創(chuàng)傷大的骨科手術(shù)達(dá)41%，上腹部手術(shù)約17%。

1.3 炎癥 老年患者全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血清促炎性標(biāo)志物白細(xì)胞介素(IL)-6和血清S-100B蛋白增加，而這種增加可作為預(yù)測(cè)發(fā)生POCD參數(shù)〔11〕。而越來(lái)越多的研究顯示炎癥反應(yīng)尤其是與認(rèn)知相關(guān)的海馬炎癥與POCD密切相關(guān)，可能基于應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)海馬區(qū)白細(xì)胞介素(IL)-1β異常表達(dá)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)〔12〕提示，手術(shù)刺激大鼠后，海馬區(qū)的炎性因子表達(dá)明顯增高，進(jìn)而導(dǎo)致海馬區(qū)細(xì)胞損害，促使產(chǎn)生POCD。臨床上給予氟比洛芬酯通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)，降低了老年患者術(shù)后早期促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子(TNF)-α、IL-1B、IL-6的釋放，降低POCD的發(fā)生率〔13〕。因此認(rèn)為，炎癥在POCD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。一些積極的抗炎措施(包括炎性細(xì)胞因子拮抗劑或非甾體類抗炎藥)可以改善認(rèn)知功能。米諾環(huán)素在老年患者預(yù)防和治療術(shù)后認(rèn)知功能下降可能是有作用〔14〕。

1.4 麻醉

1.4.1 麻醉類型 既往研究認(rèn)為，全身麻醉患者POCD的發(fā)生率要低于椎管內(nèi)麻醉和局部麻醉患者。Rasmussen等〔15〕對(duì)438例老年患者研究顯示，全麻組與局麻組術(shù)后1 w發(fā)病率為19.7%和12.5%，然而術(shù)后3個(gè)月POCD的發(fā)病率為14.3%和13.9%，結(jié)果顯示局麻可能降低術(shù)后早期的POCD的發(fā)病率，然而對(duì)于長(zhǎng)期(＞3個(gè)月)的POCD的發(fā)生率影響分析，局麻和全麻沒(méi)有差別。此研究結(jié)果提示POCD與麻醉方式并無(wú)直接關(guān)系。國(guó)際POCD研究協(xié)作組(IsPoCD)觀察了438例60歲以上的非心臟手術(shù)患者，隨機(jī)采用全身麻醉或局部麻醉，觀察患者術(shù)后1 w和3個(gè)月認(rèn)知功能情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同麻醉方式對(duì)老年患者術(shù)后3個(gè)月認(rèn)知功能的影響沒(méi)有差別。而局部麻醉可減少術(shù)后1 w POCD的發(fā)生率。此外，有研究比較了椎管內(nèi)麻醉與全麻對(duì)老年患者POCD的影響，發(fā)現(xiàn)兩種麻醉方法對(duì)短期和長(zhǎng)期POCD的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔16〕。

1.4.2 麻醉藥 應(yīng)用苯二氮艸卓類藥品可導(dǎo)致短暫的POCD，亦有報(bào)道〔17〕認(rèn)為苯二氮艸卓類藥物與POCD無(wú)關(guān);國(guó)際POCD研究小組進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)老年患者應(yīng)用苯二氮艸卓類不增加POCD的發(fā)生率。越來(lái)越多的證據(jù)表明，吸入性麻醉劑可能會(huì)導(dǎo)致或增加發(fā)展POCD的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在老年人群中。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，吸入性麻醉劑可能會(huì)改變認(rèn)知功能，通過(guò)淀粉樣蛋白β積累、神經(jīng)傳導(dǎo)改變、突觸的變化和鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)〔18〕，Culley等〔19〕發(fā)現(xiàn)大鼠吸入異氟烷后，老年大鼠的記憶障礙可持續(xù)數(shù)周。推測(cè)對(duì)大鼠記憶產(chǎn)生影響的原因是異氟烷。研究〔20〕顯示，異氟烷通過(guò)抑制海馬區(qū)a4B2亞型乙酰膽堿受體來(lái)抑制長(zhǎng)時(shí)程記憶(LTP)，推測(cè)這是異氟烷導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的主要原因。

2 異氟烷導(dǎo)致老年人發(fā)生POCD的可能機(jī)制

異氟烷作為常用的一種吸入麻醉藥，能誘導(dǎo)腦部神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的增強(qiáng)。老年人POCD可能與腦內(nèi)乙酰膽堿含量降低、膽堿能神經(jīng)退化及突觸前膽堿受體數(shù)目減少、神經(jīng)炎性反應(yīng)、鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡、海馬蛋白質(zhì)改變及相關(guān)細(xì)胞凋亡等有關(guān)。

2.1 中樞膽堿能系統(tǒng)異常 乙酰膽堿(Ach)是腦內(nèi)廣泛分布的一種重要神經(jīng)遞質(zhì)，在學(xué)習(xí)記憶中有重要作用。中樞膽堿能系統(tǒng)的損害會(huì)導(dǎo)致POCD的發(fā)生。Dickerson〔21〕利用正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像術(shù)(PET)放射配基顯影技術(shù)檢測(cè)到認(rèn)知功能損傷與Ach受體異常改變有關(guān)。Wang等〔22〕的研究顯示，17個(gè)月齡的老年大鼠吸入1.4%～1.7%異氟烷2 h后出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶損害，其損害程度與腦內(nèi)乙酰膽堿含量的減少?gòu)亩种浦袠心憠A能系統(tǒng)的功能有關(guān)。吳安石等〔23〕通過(guò)對(duì)6只大鼠吸入異氟烷麻醉前后大腦皮層透析液的成分分析發(fā)現(xiàn)，隨著吸入異氟烷濃度的增加，大鼠大腦皮質(zhì)Ach含量下降。而Su等〔24〕研究表明:異氟烷可能通過(guò)抑制乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)活性引起認(rèn)知障礙，而膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊能預(yù)防異氟烷誘導(dǎo)的記憶損傷。雖然有許多實(shí)驗(yàn)〔25〕結(jié)果表明異氟烷損害學(xué)習(xí)記憶能力，但也有報(bào)道〔26〕認(rèn)為異氟烷對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力有較弱的促進(jìn)作用。如Butterfield等〔27〕對(duì)老年鼠和青年鼠單用異氟烷進(jìn)行多次麻醉，其空間記憶能力得到了增強(qiáng)。

2.2 突觸可塑性異常 突觸可塑性是突觸對(duì)內(nèi)、外環(huán)境變化作出反應(yīng)的能力，是學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)，與記憶的形成和維持有關(guān)，兩者協(xié)調(diào)表達(dá)是學(xué)習(xí)和記憶能正常表達(dá)的基礎(chǔ)。吸入麻醉藥可能通過(guò)拮抗NMDA受體及興奮γ-氨基丁酸受體干擾神經(jīng)元和突觸發(fā)育，誘發(fā)神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致大腦神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，影響突觸可塑性，最終造成認(rèn)知功能的損害。Mawhinney等〔28〕通過(guò)對(duì)3個(gè)月齡和18個(gè)月齡雄性Fischer大鼠吸入1.8%異氟烷和70%N2O麻醉4 h或不麻醉，通過(guò)檢測(cè)大鼠海馬和皮質(zhì)中的NMDA受體和大鼠的空間學(xué)習(xí)能力，結(jié)果顯示大鼠海馬和皮質(zhì)中的NMDA受體信號(hào)傳導(dǎo)通路被阻斷，大鼠的空間學(xué)習(xí)能力下降。研究〔29〕已證實(shí)用異氟烷拮抗NMDA受體可導(dǎo)致神經(jīng)元變性和細(xì)胞凋亡，從而阻礙了谷氨酸對(duì)大腦的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持。然而Rammes等〔30〕發(fā)現(xiàn)異氟烷麻醉可以增加海馬NMDA受體NR2B型亞單位表達(dá)，增強(qiáng)CA1神經(jīng)元的LTP和提高海馬依賴的認(rèn)知功能，推測(cè)異氟烷濃度、麻醉時(shí)間、指標(biāo)檢測(cè)時(shí)間的不同可能是造成結(jié)果差異的主要原因。

2.3 神經(jīng)炎癥反應(yīng) 神經(jīng)炎癥已經(jīng)證明在中樞神經(jīng)退行性病變中發(fā)揮重要作用，并且會(huì)引起人類和動(dòng)物的認(rèn)知功能下降。圍術(shù)期不同的促炎細(xì)胞因子比如TNFα、IL-1β，IL-6等釋放到血液中，促使了大腦中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，這在POCD的發(fā)展中起到了至關(guān)重要的作用。Cibelli等〔31〕研究認(rèn)為IL-1β與小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用不僅影響中樞神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)，還抑制海馬的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)作用，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。Wu等〔32〕應(yīng)用蛋白印跡、免疫組織化學(xué)、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)和反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)吸入異氟烷增加了鼠腦組織(大部分是神經(jīng)元)TNF-α、IL-6和IL-β的蛋白和mRNA的表達(dá)水平。表明異氟烷促進(jìn)了神經(jīng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。而異氟烷調(diào)節(jié)增加TNF-α和其他促炎癥因子的確切機(jī)制尚不明確，但已有研究證實(shí)核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB依賴途徑和高級(jí)糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)在炎癥因子的產(chǎn)生過(guò)程扮演重要角色〔33〕。沈智文等〔34〕的研究也表明異氟烷麻醉引起老齡大鼠認(rèn)知功能下降可能與RAGE表達(dá)上調(diào)有關(guān)。

2.4 海馬蛋白質(zhì)組改變 海馬與記憶有著密切的聯(lián)系，是腦內(nèi)具有學(xué)習(xí)和記憶功能的重要結(jié)構(gòu)。近來(lái)有研究證實(shí)大鼠記憶保持能力與海馬CA3區(qū)突觸結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。異氟烷主要對(duì)突觸后膜致密物質(zhì)(PSD)和突觸間隙寬度產(chǎn)生影響。異氟烷通過(guò)使突觸后膜的受體通道及蛋白(包括酶)成分和蛋白質(zhì)分子構(gòu)象的轉(zhuǎn)變及蛋白質(zhì)分子單體(亞基)的聚合和解聚，引起其亞微形態(tài)的變化(增厚或變薄)。PSD的這種形態(tài)變化導(dǎo)致突觸功能活動(dòng)的變化，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信息傳導(dǎo)。異氟烷還可導(dǎo)致突觸間隙明顯增寬，影響間隙內(nèi)某些包含物的合成及其與遞質(zhì)間的結(jié)合，并且影響S-100蛋白質(zhì)。與鈣離子的接觸，導(dǎo)致神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)受阻，學(xué)習(xí)記憶能力下降。Kalenka等〔35〕用1.0最低有效濃度(MAC)異氟烷+21%氧氣麻醉Wistar大鼠3 h，利用雙向凝膠電泳、質(zhì)譜分析和功能網(wǎng)絡(luò)映射分析海馬蛋白質(zhì)改變發(fā)現(xiàn)有12種海馬蛋白質(zhì)發(fā)生改變，對(duì)其進(jìn)行功能分類發(fā)現(xiàn)這些蛋白主要為參與突觸可塑性、應(yīng)激反應(yīng)、解毒作用和細(xì)胞骨架的功能蛋白。胡中華等〔36〕的研究表明異氟烷麻醉導(dǎo)致老齡大鼠認(rèn)知功能低下可能與海馬突觸部位能量代謝相關(guān)蛋白、突觸部位的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)及調(diào)節(jié)蛋白的改變有關(guān)。大量實(shí)驗(yàn)表明，異氟烷麻醉導(dǎo)致老齡大鼠認(rèn)知功能低下的原因可能是海馬突觸部的線粒體功能受損，影響了能量代謝。

2.5 鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡 近年來(lái)越來(lái)越多的證據(jù)表明，吸入麻醉藥可改變細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度而導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病，如POCD、阿爾茨海默病(AD)〔37〕。吸入麻醉藥誘導(dǎo)的神經(jīng)病變和凋亡是通過(guò)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上過(guò)度激活三磷酸肌醇受體及蘭尼堿受體，從而影響鈣的釋放。在細(xì)胞試驗(yàn)研究中，翟文慧等〔38〕用1.2%異氟烷處理神經(jīng)元PCI-2細(xì)胞12 h發(fā)現(xiàn)異氟烷可異常重新啟動(dòng)細(xì)胞周期，誘發(fā)細(xì)胞凋亡，且與Ca2+，增加有關(guān);王秋筠等〔39〕用1.2%和2.4%異氟烷處理原代培養(yǎng)新生大鼠皮層神經(jīng)元引起神經(jīng)元的Ca2+升高，發(fā)現(xiàn)異氟烷不但可通過(guò)細(xì)胞膜鈣通道引起Ca2+升高，也可通過(guò)神經(jīng)元內(nèi)鈣庫(kù)釋放Ca2+導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+，升高從而降低神經(jīng)元活力。而Liang等〔40〕表明異氟烷麻醉可通過(guò)于擾海馬細(xì)胞內(nèi)Ca2+，尤其是通過(guò)引起IP3受體過(guò)度激活，導(dǎo)致Ca2+從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放增加。大量證據(jù)指出Ca2+穩(wěn)態(tài)在神經(jīng)退行性變過(guò)程中扮演調(diào)控者的重要角色，且Ca2+的釋放對(duì)神經(jīng)傳遞也發(fā)揮重要作用。因此它的失調(diào)可能通過(guò)影響神經(jīng)傳遞間接對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響。

2.6 細(xì)胞凋亡和神經(jīng)退行性變 吸入麻醉藥異氟烷已被證實(shí)能產(chǎn)生Caspase-3的激活和增加β淀粉樣蛋白的聚集及Tau蛋白過(guò)度磷酸化等神經(jīng)退行性變〔41〕，這些病理學(xué)過(guò)程都與術(shù)后認(rèn)知功能下降有關(guān)。Caspase家族在介導(dǎo)細(xì)胞凋亡過(guò)程中起重要作用，其中Caspase-3為關(guān)鍵的執(zhí)行分子。有研究〔42〕表明小鼠暴露于異氟烷2 h，麻醉6 h后在海馬區(qū)檢測(cè)到凋亡標(biāo)記物Caspase-3表達(dá)增加。張靜等〔43〕的研究顯示用1.1%異氟烷麻醉新生大鼠可引起其腦皮質(zhì)Caspase-3表達(dá)增加。Xie等〔44〕指出異氟烷能增加Aβ水平，降低β淀粉樣前體蛋白C端末端片段與全長(zhǎng)比率，導(dǎo)致Caspase-3的激活，引起神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)APP，同時(shí)進(jìn)一步指出異氟烷導(dǎo)致細(xì)胞凋亡不依賴Aβ改變和APP水平。在一項(xiàng)近期的研究中Planel等〔45〕在研究中發(fā)現(xiàn)使用1.0肺泡氣MAC異氟烷對(duì)小鼠麻醉4 h，能加速其體內(nèi)Tau蛋白過(guò)度磷酸化，導(dǎo)致POCD。而Yeh等〔46〕通過(guò)果蠅在體研究提出尚未磷酸化的Tau蛋白比過(guò)度磷酸化Tau蛋白對(duì)突觸的損傷更嚴(yán)重，而磷酸化作用可以延長(zhǎng)果蠅的壽命。因此部分研究者〔47〕認(rèn)為Tau蛋白過(guò)度磷酸化無(wú)神經(jīng)毒性作用甚至有神經(jīng)保護(hù)作用。因此目前對(duì)于Tau蛋白神經(jīng)毒性形式仍有爭(zhēng)議，仍需進(jìn)一步研究。然而并不是所有的數(shù)據(jù)都支持神經(jīng)退行性變的Aβ聚集機(jī)制作為POCD的一種可能的病因。轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠每天暴露于異氟烷后淀粉樣斑塊生成增加但相關(guān)的認(rèn)知功能并沒(méi)有下降，而野生型小鼠反復(fù)暴露于異氟烷后卻出現(xiàn)了認(rèn)知的損傷，產(chǎn)生差異的原因仍需進(jìn)一步研究探索。

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