田瑞敏， 宋永硯、2

（1.川北醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，四川 南充637000；2.川北醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室，四川南充637000）

大蒜提取物降血脂作用及其分子機制

田瑞敏1， 宋永硯1、2

（1.川北醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理學(xué)教研室，四川 南充637000；2.川北醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)教研室，四川南充637000）

基礎(chǔ)和臨床研究均顯示大蒜提取物具有降低血脂水平的作用，主要的分子機制是抑制脂質(zhì)從頭合成途徑中的關(guān)鍵酶及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝相關(guān)的蛋白因子，如羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶、脂肪酸合酶 （FAS）和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP-1）等。

動脈粥樣硬化；高脂血癥；大蒜提取物

動脈粥樣硬化（atherosclerosis）是嚴重危害人類健康的多因素疾病，高脂血癥是最主要的危險因素，占人群歸因危險度的50%［1］。隨著我國人群老齡化以及膳食結(jié)構(gòu)的改變，高脂血癥已呈現(xiàn)高發(fā)趨勢［2］。降低血脂水平，除了調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、增強體力活動、改善生活方式等外，藥物治療仍是最重要的手段。在目前使用的化學(xué)合成類降脂藥物中，存在藥物種類較少，成本較高，有毒副作用等缺點。研究和應(yīng)用天然產(chǎn)物藥物可能是一條潛在的有效途徑。

大蒜（Allium sativum L.）為百合科蔥屬植物，其鱗莖用于疾病防治已有幾千年的歷史。現(xiàn)今它仍然是我國中藥寶庫中的重要成員之一。大量研究表明，大蒜提取物具有降低血漿總膽固醇（total cholesterol，TC）及甘油三酯（triglyceride，TG）水平，預(yù)防動脈粥樣硬化的顯著功效［3-4］。

1 大蒜提取物中的活性成分［5-6］

大蒜提取物中的活性成分多達30余種，可分為水溶性和脂溶性兩大類。水溶性組分［5］主要有N-乙酰半胱氨酸、S-烯丙基半胱氨酸、S-乙烷基半胱氨酸、S-丙烷基半胱氨酸、S-甲基半胱氨酸、γ-谷氨酰-S-烯丙基半胱氨酸、γ-谷氨酰-S-甲基半胱氨酸、γ-谷氨酰-S-丙烷基半胱氨酸和烯丙基半胱氨酸亞砜等。脂溶性組分［6］主要有二烯丙基硫代亞磺酸酯（大蒜素，diallyl thiosulfinate）、二烯丙基硫化物、二烯丙基二硫化物、二烯丙基三硫化物、二丙基硫化物、二丙基二硫化物、二丙基三硫化物、烯丙基硫醇和乙烯基二噻英等。

2 大蒜提取物的降血脂作用

對大蒜提取物降血脂作用的研究早在上世紀40年代就有報道。隨著歐美國家心血管病發(fā)病率的逐年攀升以及化學(xué)合成藥物毒副作用的凸顯，對大蒜等天然藥用植物的研究越來越多。目前國際上對大蒜提取物降血脂的研究十分活躍。下面從細胞、動物和臨床研究三個層次上歸納近年來大蒜提取物降血脂作用的研究進展。

2.1 細胞研究 肝臟是人體脂質(zhì)合成的主要場所，肝細胞含有豐富的膽固醇及脂肪酸從頭合成酶系。因此，肝細胞是體外研究大蒜提取物降脂作用的最佳細胞模型。

研究表明，大蒜提取物對肝細胞膽固醇及脂肪酸從頭合成均有抑制作用［7-10］。Yeh等［7］以培養(yǎng)的大鼠肝實質(zhì)細胞為實驗對象，研究大蒜提取物對肝細胞脂質(zhì)合成的影響，發(fā)現(xiàn)大蒜提取物對膽固醇合成的抑制率為37%～64%，脂肪酸合成的抑制率為28%～64%。分離和純化各個組分進行研究，發(fā)現(xiàn)水溶性組分和脂溶性組分對大鼠肝細胞膽固醇合成均有抑制作用，但水溶性組分的抑制作用更強，細胞耐受性也更好。水溶性組分中，S-烯丙基半胱氨酸、S-乙烷基半胱氨酸和S-丙烷基半胱氨酸對膽固醇合成的抑制率為40%～60%；GS-烯丙基半胱氨酸、GS-甲基半胱氨酸和GS-丙烷基半胱氨酸對膽固醇合成的抑制率為20%～35%。脂溶性組分中，二烯丙基硫化物、二烯丙基二硫化物、二烯丙基三硫化物、二丙基硫化物和二丙基三硫化物在低濃度時（0.05～0.5 mol/L）對膽固醇合成的抑制率為10%～15%；高濃度時 （1～4 mol/L）出現(xiàn)細胞毒性［8］。另兩項研究［9-10］中，發(fā)現(xiàn)脂溶性組分大蒜素對大鼠肝細胞和人肝細胞HepG2膽固醇合成均有較強的抑制作用，其在7μmol/L就可顯著抑制膽固醇合成，而二烯丙基二硫化物和烯丙基硫醇要在100μmol/L以上、乙烯基二噻英要在500μmol/L以上才可有效地抑制肝細胞膽固醇合成。

2.2 動物研究 動物水平的研究可以直接為臨床試驗提供理論基礎(chǔ)。在大鼠、小鼠和雞等實驗動物中，一系列研究結(jié)果［11-19］顯示大蒜提取物具有降低血漿TC、LDL-C及TG的作用。

大蒜粉 （含總提取物）對實驗動物的降脂作用。Heidarian等［11］以Wistar雄性大鼠為實驗對象，發(fā)現(xiàn)在飼料中添加4%的大蒜粉能顯著降低其血漿TC、TG和低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）的水平。Choi等［12］將大蒜粉以1%、3%和5%的比例添加到肉雞飼料中，干預(yù)五周后，與對照組比較，隨著大蒜粉濃度的增加，血清TC和LDL-C水平逐漸降低，高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）水平逐漸升高，其中5%大蒜粉組變化最為顯著。

水溶性組分對實驗動物的降脂作用。Korou等［13］對C57bl/6雄性小鼠飼以高膽固醇飼料，同時每日給予230 mg/kg的N-乙酰半胱氨酸劑量進行干預(yù)。八周后，與高膽固醇飼料對照組比較，N-乙酰半胱氨酸組血清TC和LDL-C均顯著降低，提示N-乙酰半胱氨酸有效地抑制了高膽固醇飼料導(dǎo)致的血清膽固醇升高。除N-乙酰半胱氨酸外，S-烯丙基半胱氨酸、S-乙烷基半胱氨酸、S-甲基半胱氨酸和S-丙烷基半胱氨酸等其他水溶性組分對小鼠脂質(zhì)合成也有抑制作用。Lin等［14］以高飽和脂肪飼料建立Balb/cA小鼠高脂血癥模型，分組給予N-乙酰半胱氨酸、S-烯丙基半胱氨酸、S-乙烷基半胱氨酸、S-甲基半胱氨酸或S-丙烷基半胱氨酸等水溶性大蒜提取物進行干預(yù)。四周后，所有干預(yù)組血漿TG水平均顯著低于對照組，其中N-乙酰半胱氨酸、S-烯丙基半胱氨酸和S-甲基半胱氨酸干預(yù)組血漿TC水平顯著低于對照組。

脂溶性組分對實驗動物的降脂作用。大蒜素是降脂活性較高的脂溶性組分，將大蒜素以每日80 mg/kg的劑量添加到自發(fā)性高血壓大鼠飼料中，六周后血漿TG水平從（96±25）mg/dL顯著降低至 （71±19）mg/dL［15］；將大蒜素以20mg/（kg）的劑量每日給動脈粥樣硬化模型小鼠灌胃，12周后血清LDL-C較對照組顯著降低［16］。

高溫處理可能會破壞大蒜提取物的生物活性。Thomson等［17］將大蒜提取液煮沸10 min后，給予SD雌性大鼠灌胃或腹腔注射干預(yù)。四周后與對照組比較，未煮沸組在低劑量（50mg/kg）和高劑量（500 mg/kg）均顯著地降低了TC和TG的血清水平，而煮沸組僅在高劑量 （500 mg/kg）時血清TC和TG水平顯著降低，且降低幅度較未煮沸組減小，說明高溫處理對大蒜提取物的生物活性有一定的破壞作用。但在其他兩項研究［18-19］中，并沒有觀察到高溫處理后大蒜提取物的降脂活性受到影響。因此，高溫處理是否確實影響大蒜提取物的降脂活性有待進一步研究。

2.3 臨床研究 以高脂血癥患者為研究對象的臨床試驗，可以為大蒜提取物應(yīng)用于臨床提供更為直接的依據(jù)。自上世紀80年代以來，一系列臨床研究表明大蒜提取物及制劑具有顯著的降血脂作用［20-31］。Mahmoodi等［23］用生蒜以10 g/d的劑量對30例高膽固醇血癥患者 （TC≥245 mg/dL）進行干預(yù)性治療6周，血漿TC和TG顯著降低，HDL-C顯著升高。停止干預(yù)6周后，所有指標再次升高到基線值水平。Jain等［24］用大蒜粉以900 mg/d的劑量對42例高膽固醇血癥患者（TC≥220 mg/dL）進行干預(yù)性治療，12周后血清TC顯著降低5.7%，LDL-C顯著降低11.0%。Kojuri等［25］用大蒜粉以800mg/d的劑量對150例高脂血癥患者（TC≥200 mg/dL）進行干預(yù)性治療，6周后血清TC顯著降低12.1%，LDL-C顯著降低17.3%，HDL-C顯著升高15.7%，TG降低6.3%。

Allicor是大蒜粉類藥物緩釋片。Sobenin等［26］用Allicor以600 mg/d的劑量對42例血漿膽固醇水平輕度升高的男性患者（TC≥5.8 mmol/L）進行干預(yù)性治療，12周后血清TC顯著降低7.6%，LDL-C顯著降低11.8%，HDL-C顯著升高11.5%。Sobenin等［27］用Allicor以300 mg/d的劑量對51例冠心病患者 （TC≥200 mg/dL）進行干預(yù)性治療，12個月后血清TC顯著性降低12.4%，LDL-C顯著性降低16.3%，TG水平降低11.8%。

魚油可降低血漿TG水平，但同時會升高LDL-C水平［28］。Jeyaraj等［29］在對16例高膽固醇血癥患者 （TC≥220 mg/dL）進行600 mg/d魚油干預(yù)治療的同時給予500 mg/d的大蒜油，2個月后干預(yù)組較對照組血清TC降低20%，LDL降低21%，TG降低37%，VLDL降低36.7%，而HDL升高5.1%。Morcos等［30］在對40例高膽固醇血癥患者（TC＞200 mg/dL）進行1 800 mg/d魚油干預(yù)治療的同時給予1 200 mg/d的大蒜粉，1個月后TC顯著降低11%，TG顯著降低34%，LDL-C顯著降低10%，HDL-C無顯著變化。雖然魚油和大蒜粉結(jié)合使用可同時降低血漿TC和TG水平，但各自在其中所發(fā)揮的作用不甚清楚。Adler等［31］將50例血漿膽固醇輕度升高的男性患者隨機分成對照組、大蒜粉組 （900 mg/d）、魚油組 （12 g/d）、大蒜粉 （900 mg/d）+魚油 （12 g/d）組。12周后大蒜粉組血清TC顯著降低11.5%，LDL-C顯著降低14.2%，TG沒有明顯變化；魚油組血清TG顯著降低37.3%，TC沒有明顯變化，LDL-C顯著升高8.5%；大蒜粉+魚油組血清TC顯著降低12.2%，LDL-C顯著降低9.5%，TG顯著降低34.3%。結(jié)果提示，大蒜粉可顯著降低血漿TC和LDL-C水平，魚油可顯著降低血漿TG水平，組合使用可同時降低血漿膽固醇和甘油三酯水平。

3 大蒜提取物降血脂的分子機制

近年來世界各國對大蒜提取物降血脂的生化機制進行了一系列探索，相關(guān)研究集中報道了提取物對膽固醇及脂肪酸從頭合成途徑中關(guān)鍵酶的抑制作用及調(diào)控機制。

3.1 對膽固醇合成關(guān)鍵酶的調(diào)控 羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶是膽固醇從頭合成途徑中的限速酶，與高膽固醇血癥的發(fā)病機制密切相關(guān)。一系列研究顯示大蒜提取物通過抑制HMG-CoA還原酶的活性及基因表達而減少膽固醇的合成［9-10，32-33］。Gebhardt等［9］發(fā)現(xiàn)大蒜提取物對大鼠肝細胞HMG-CoA還原酶活性有抑制作用，不同組分的抑制強度不同，其中大蒜素的抑制作用最強，10μmol/L的濃度就可顯著抑制HMG-CoA還原酶的活性。另有研究報道在人肝細胞HepG2中，僅7μmol/L的大蒜素就可顯著抑制HMG-CoA還原酶的活性［10］。Liu等［32］研究發(fā)現(xiàn)S-烯丙基半胱氨酸通過改變大鼠肝細胞HMG-CoA還原酶的磷酸化修飾狀態(tài)而影響其活性，其基因表達水平?jīng)]有發(fā)生變化。然而，Lin等［33］發(fā)現(xiàn)N-乙酰半胱氨酸、S-乙烷基半胱氨酸和S-丙烷基半胱氨酸不僅使小鼠肝HMG-CoA還原酶的酶活性顯著降低，其基因表達水平也顯著降低，這種差異可能來自于實驗對象的不同及提取物組分的不同。

3.2 對脂肪酸合成關(guān)鍵酶的調(diào)控 脂肪酸合酶 （FAS）是體內(nèi)從頭合成脂肪酸的多功能酶，包含6種酶活性和一個?；d體蛋白 （ACP）。乙酰輔酶A羧化酶（ACC）是另一個調(diào)節(jié)脂肪酸從頭合成的限速酶，其功能是將乙酰輔酶A羧化成丙二酰輔酶A，然后進入脂肪酸合成途徑。對脂肪酸合酶和乙酰輔酶A羧化酶的調(diào)控會直接影響到肝臟脂肪酸的合成速率及血漿TG水平。研究表面，大蒜提取物能抑制脂肪酸合酶和乙酰輔酶A羧化酶的酶活性及表達水平［14，33-36］。

小鼠攝入高脂膳食后其脂肪酸合酶mRNA轉(zhuǎn)錄水平顯著增強，但給予N-乙酰半胱氨酸、S-烯丙基半胱氨酸、S-乙烷基半胱氨酸、S-甲基半胱氨酸和S-丙烷基半胱氨酸干預(yù)后脂肪酸合酶mRNA轉(zhuǎn)錄活性較非干預(yù)組顯著降低［14，33］。其調(diào)控機制涉及到固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白 1（SREBP-1），有研究表明S-烯丙基半胱氨酸通過下調(diào)SREBP-1而下調(diào)其下游基因脂肪酸合酶基因的表達水平［34］。大蒜提取物不僅調(diào)控脂肪酸合酶的表達，也直接抑制其酶活性［35-36］。Liu等［36］研究發(fā)現(xiàn)4.0 mmol/L的S-烯丙基半胱氨酸和S-丙烷基半胱氨酸對大鼠肝細胞脂肪酸合酶的抑制率分別是32%和27%。大蒜提取物對乙酰輔酶A羧化酶也有抑制作用。Hwang等［34］發(fā)現(xiàn)S-烯丙基半胱氨酸能增強乙酰輔酶A羧化酶的磷酸化修飾而降低其酶活性，還通過下調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP-1）而下調(diào)其基因表達水平。

3.3 對其它脂代謝相關(guān)蛋白因子的調(diào)控 研究表面，大蒜提取物除了對HMG-CoA還原酶、脂肪酸合酶和乙酰輔酶A羧化酶有調(diào)節(jié)作用外，對其它參與脂代謝的相關(guān)酶和蛋白質(zhì)因子也有調(diào)節(jié)作用。羊毛甾醇14α-去甲基化酶 （lanosterol14α-demethylase）是膽固醇合成途徑中第三階段的一個重要酶。Gebhardt等［9-10］發(fā)現(xiàn)大蒜素等大蒜提取物除了抑制HMG-CoA還原酶外，還抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶的活性。細胞漿6-磷酸葡萄糖脫氫酶和蘋果酸酶分別催化6-磷酸葡萄糖和蘋果酸脫氫生成NADPH，NADPH是脂肪酸及膽固醇從頭合成的重要原料。6-磷酸葡萄糖脫氫酶和蘋果酸酶表達活性降低可抑制脂質(zhì)生成。Lin等［33，35］研究發(fā)現(xiàn)S-乙烷基半胱氨酸等大蒜提取物可顯著抑制小鼠6-磷酸葡萄糖脫氫酶和蘋果酸酶的mRNA轉(zhuǎn)錄水平及酶活性。血清卵磷脂膽固醇脂?；D(zhuǎn)移酶 （LCAT）催化游離膽固醇酯化，促進高密度脂蛋白 （HDL）的成熟和膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運；脂蛋白酯酶 （LPL）是血漿中催化富含甘油三酯脂蛋白酯解的主要酶；肝脂酶 （HL）促進肝臟攝取和清除富含甘油三酯脂蛋白殘粒，這些酶蛋白活性增強會促進脂質(zhì)的代謝和轉(zhuǎn)變，降低血脂水平。張庭廷等［37］研究發(fā)現(xiàn)大蒜素可增強血清LCAT、LPL和HL的活性，從而降低血漿TG和TC水平。

4 結(jié)語

隨著大量的細胞、動物及臨床研究的深入，大蒜提取物有可能成為新一代療效好、持續(xù)穩(wěn)定、無毒副作用的降脂藥物。但是還有許多問題有待進一步探索，比如大蒜提取物各組分的分離純化和理化性質(zhì)研究，各組分的臨床試驗以及體內(nèi)的毒副作用、藥代動力學(xué)研究等。亦有相關(guān)臨床報道并沒有發(fā)現(xiàn)大蒜提取物具有降脂活性［38-41］。因此，還需要多學(xué)科的通力合作以開發(fā)出新一代的大蒜源降脂藥物。

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R285.5

A

1001-1528（2015）04-0850-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.04.035

2014-04-17

四川省應(yīng)用基礎(chǔ)研究計劃 （2013JY0072）；四川省教育廳重點項目資助 （12ZA232）

田瑞敏（1987—），女，助教，研究方向為分子藥理學(xué)。Tel：15082786213，E-mail：truimin@126.com

*通信作者：宋永硯（1979—），男，副教授，研究方向為高血脂與動脈粥樣硬化。E-mail：songyongy@gmail.com