難治性肝性胸水的治療

聶深鈺時宇高普均

(吉林大學第一醫(yī)院，吉林長春130021)

關(guān)鍵詞〔〕難治性肝性胸水;連續(xù)胸腔穿刺術(shù);經(jīng)頸靜脈門體分流術(shù);胸腔置管引流術(shù);肝移植

中圖分類號〔〕R575.2〔文獻標識碼〕A〔

通訊作者：高普均(1962-)，男，主任醫(yī)師，教授，博士，博士生導師，主要從事肝病診療研究。

第一作者：聶深鈺(1985-)，女，在讀碩士，主要從事肝病診療研究。

肝性胸水是肝硬化患者難治的并發(fā)癥之一。其在國外的發(fā)生率為5%～12%，國內(nèi)2.1%～30.3%〔1〕。多數(shù)患者經(jīng)保肝、補充白蛋白、利尿等對癥支持治療后，胸水可減少或消失，大約有25%的肝性胸水患者對限鹽飲食及應用利尿劑無效〔2〕，成為難治性肝性胸水，由于復發(fā)速度快，其治療仍是巨大的挑戰(zhàn)，本文旨在對難治性胸水治療方案的選擇進行闡述。

1肝性胸水的發(fā)生機制

肝性胸水的發(fā)病機制目前仍不十分清楚，肝性胸腔積液的發(fā)生，可能和以下因素有關(guān)〔3〕：(1)橫膈裂孔，目前普遍認為它是導致肝性胸腔積液發(fā)生的主要因素。肝硬化腹腔積液時，腹腔的內(nèi)壓較高，橫膈腱索部處的膠原囊會分開，覆蓋于膈肌表層的漿膜會變得較薄，并且會外翻形成小泡，如果小泡發(fā)生破裂，正壓腹內(nèi)壓便會驅(qū)使腹腔積液進入到負壓胸腔，便形成例胸腔積液。(2)肝硬化會導致門靜脈高壓，而一旦門靜脈與奇靜脈的壓力變高，隨時有可能由于淋巴液外溢、淋巴瘀滯導致胸腔積液的形成。(3)胸腔積液淋巴管發(fā)生破裂，當出現(xiàn)肝硬化的情況時，肝淋巴液會較多，包括縱隔淋巴、后縱隔淋巴處的淋巴液都會明顯增多；同時，橫膈處吸收的腹腔積液也會使膈淋巴液量增多，進而導致胸內(nèi)淋巴管壓力增高，利用管壁外滲或者直接導致管壁破裂的方法，淋巴液得以進入胸腔。(4)低蛋白血癥，也是引起肝性胸腔積液的一個重要原因，肝硬化患者會由于肝功能受損出現(xiàn)蛋白合成障礙，進而導致低蛋白血癥的發(fā)生，使血漿膠體滲透壓出現(xiàn)下降，體液漏出進入到胸膜腔。

2肝性胸水的治療

肝性胸水的治療為階梯式的，其一線治療為限制鈉鹽攝入，應用利尿劑，胸腔穿刺引流，一旦出現(xiàn)難治性胸水，就需要二線治療方案。肝性胸水的一線治療方案類似于腹水治療：包括戒酒，肝臟疾病本身的基礎治療，避免應用降壓或降低腎灌注的藥物，每日鈉攝入量限制在2g以內(nèi)，口服利尿劑(螺內(nèi)酯和呋塞米以每日100∶40mg的比例口服，通過滴定直至達到最大劑量每日400∶160mg)，呼吸困難的患者，可進行胸腔穿刺術(shù)，如果患者伴有頑固性腹水，應同時行腹腔穿刺排液。

3難治性肝性胸水的治療

難治性胸水是指肝性胸水患者低鈉飲食及應用利尿劑無效。其發(fā)病率尚無明確數(shù)據(jù)，在一項關(guān)于5年內(nèi)405例肝硬化腹水分析的回顧性研究中，有27例為肝性胸水，其中有7例為頑固性胸水，占25.9%〔4〕。另一項納入了60例合并有肝性胸水的肝硬化患者的前瞻性研究中，難治性胸腔積液有13例，占21.7%〔5〕。藥物治療無效的頑固性胸水大多是因為肝臟本身疾病進展導致尿鈉排泄明顯減少，另有一部分患者因為出現(xiàn)利尿劑相關(guān)的并發(fā)癥而無法繼續(xù)應用利尿劑。難治性胸水的診斷，必須要排除未低鈉飲食和利尿劑依從性差、應用非甾體類抗炎藥、原發(fā)性肝細胞和門靜脈血癥形成等情況。

難治性肝性胸腔積液的治療方案包括連續(xù)胸腔穿刺術(shù)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)、胸腔置管引流術(shù)(IPC)和其他不常用的治療方案，比如化學胸膜固定術(shù)、經(jīng)胸腔鏡橫隔裂孔修補術(shù)、應用血管收縮藥物、持續(xù)正壓通氣、胸膜靜脈分流術(shù)等，但其最終的治療方法是肝移植。

3.1低鈉飲食通過檢測尿鈉排泄可以確定是否為低鈉飲食。如果患者每天尿鈉排泄≥1.7g(或尿鈉>尿鉀)，體重無明顯減輕，說明其每天攝入鈉>2g，并未遵循低鈉飲食。相反，利尿劑抵抗是指24h尿鈉排泄<1.7g或隨機尿鈉/尿鉀<1，體重增加或不變。真正的利尿劑抵抗的肝性胸水的患者，若其每日尿鈉排泄<0.68g，應該停止利尿，但仍應低鈉飲食。

3.2避免應用β-受體阻滯劑懷疑或確診為利尿劑抵抗的難治性胸水患者應禁用降低血壓、減少心輸出量、降低腎血流量的藥物。其中，非選擇性的β-受體阻滯劑，可以一級或二級預防曲張靜脈出血，但可能會使血流動力學不穩(wěn)定，從而降低晚期肝硬化患者的生存率。盡管β-受體阻滯劑對難治性胸水的影響尚未引起關(guān)注，但從一些關(guān)于頑固性腹水的初步研究的數(shù)據(jù)可以推斷其潛在的危害性。因此，一旦明確為難治性胸水，應立即停用β-受體阻滯劑，食管胃曲張靜脈套扎術(shù)可作為預防消化道出血的治療。

3.3連續(xù)胸腔穿刺術(shù)胸腔穿刺放水可快速解決大量肝性胸水引起的呼吸困難。如果患者同時存在大量的腹水，為了提高呼吸順應性，減少肝性胸腔積液再發(fā)生率，在胸腔穿刺后，應立即進行腹穿。其主要問題是，難治性胸水患者的胸水增長很快，通常在幾天以內(nèi)，這就需要反復穿刺，增加了患者的返院頻率，降低了其生活質(zhì)量。在一項小樣本量研究中〔6〕，有19例肝性胸水的患者共進行了76次胸腔穿刺術(shù)，其醫(yī)源性氣胸達到了9%。連續(xù)胸腔穿刺適用于那些每2周或以上進行1次胸腔穿刺，以及生存期望較小或無法進行其他治療方式的患者。

3.4TIPSTIPS是指經(jīng)皮沿右側(cè)頸靜脈途徑植入支架，連接肝靜脈分支與門靜脈。它可以有效地降低門脈壓力，被認為是難治性胸水的標準治療方案，也可以作為肝移植前的治療。TIPS的禁忌證包括年齡>70歲，嚴重的肝功能衰竭，持續(xù)性肝性腦病，右心功能衰竭或射血分數(shù)<60%，肺動脈高壓，完全的門靜脈血栓形成?；谝陨蠘藴?，最近的一項回顧性研究表明〔7〕，77個頑固性肝性胸腔積液患者中只有15%可以行TIPS。TIPS手術(shù)最常見的并發(fā)癥為肝性腦病和分流處血栓形成或狹窄。第一種情況大約占27%〔8〕，可以通過乳果糖聯(lián)合利福昔明治療。如藥物治療無效，可以減小分流支架的內(nèi)徑。聚四氟乙烯浸支架已經(jīng)替代了裸金屬支架，因為其能減少TIPS術(shù)后狹窄的發(fā)生率。

3.5IPC盡管IPC在治療全身惡性積液中已經(jīng)成為一種常規(guī)的治療方法，越來越多報道表明其可以治療良性胸腔積液，包括肝性胸水。這可能與傳統(tǒng)的避免胸腔長期置管引流的觀念相反，因為其可能會引起蛋白丟失、繼發(fā)感染、氣胸、血胸和肝腎綜合征等并發(fā)癥。但事實上，IPC是一種可以控制性的排放胸水，比反復住院進行胸腔穿刺術(shù)更加舒服、風險更低的治療方案。對于那些每2周需要1次以上胸腔穿刺的患者，不管是作為最終的治療方案，還是TIPS和肝移植的前的橋梁治療，IPC都是一種合理的治療方案。但其有效性和長期的安全性僅限于一些個案報道和一些小樣本量的研究，尚缺乏足夠的研究證據(jù)。一項對8個行IPC的肝性胸水患者的回顧性研究中〔9〕，有6例患者在平均第(74±9)天時發(fā)生自發(fā)的胸膜固定，拔除胸腔引流管，隨訪3個月，未再出現(xiàn)胸水。1例患者出現(xiàn)引流口局部感染，通過全身及局部應用抗生素后好轉(zhuǎn)。

3.6胸膜固定術(shù)胸膜固定術(shù)指通過胸腔引流管或胸腔鏡注入硬化劑而引起胸膜固定粘連，通常適用于極少數(shù)無腹水的、無法行其他治療方案的肝性胸水患者。其推薦理由是合并腹水的患者，腹水很快進入胸腔，胸膜沒有足夠的時間保持固定并黏附。因此對于擬行胸膜固定術(shù)的肝性胸水患者，只要有足夠的腹水，就行在胸膜固定術(shù)前予以腹水穿刺排液。需要注意的是，門脈高壓患者進行胸腔手術(shù)，其死亡率較高。普遍共識是Child-C級和羥末期肝病模型(MELD)>15分或美國麻醉師協(xié)會(ASA)4級以上的患者應避免手術(shù)，包括電視輔助胸腔鏡手術(shù)(VATS)。這個事實，連同成功率較低的胸膜固定術(shù)，嚴重的限制了治療性VATS在肝性胸腔積液患者中的治療效果。而且，關(guān)于通過小胸導管的簡單的床邊硬化療法的研究數(shù)據(jù)很少。最近的一項研究中〔7〕，5例床邊多西環(huán)素胸膜固定術(shù)中4例均以失敗而告終。

3.7其他的治療方法難治性肝性胸水的低血壓患者，應給予收縮內(nèi)臟和外周血管藥物，比如口服的米多君(起始劑量為5mg，3次/d)，它可以升高血壓，增加腎血流量，促進尿鈉排泄。米多君是α-腎上腺素受體激動劑，可以用于治療體位性低血壓。選擇性的血管收縮藥物還有奧曲肽和特立加壓素，但是他們需要靜脈給藥且費用昂貴。隨著IPC和其他治療方法的出現(xiàn)，胸膜靜脈Denver分流術(shù)已經(jīng)逐漸被淘汰。

3.8肝移植由于一旦診斷為肝性胸腔積液，其中位生存期很短(大約為9個月)〔10〕，這些患者應盡快進行肝移植。肝移植是可以延長肝性胸腔積液患者生存期的唯一治療方法。兩項分別為28例和11例的對照研究表明〔11〕，從術(shù)后并發(fā)癥和長期生存率來看，難治性肝性胸水并不影響移植后結(jié)局。

4小結(jié)

肝性胸水是肝硬化最常見的并發(fā)癥之一，其預后差，一經(jīng)診斷應立即考慮肝移植。保守治療包括控制腹水形成，其中包括限鹽、應用利尿劑、治療性的胸腔穿刺。大約有1/4的患者對利尿劑不敏感，在肝移植前應進選擇其他的治療方案，除非有禁忌證。難治性胸水的標準治療方案為TIPS，如存在禁忌證，且胸腔穿刺頻率超過1次/2w，應考行IPC。由于腹水可以很快進入胸腔，故化學胸膜固定術(shù)治療效果差。

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〔2014-12-10修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)