劉德蘭　龐曉麗　鄭　紡(天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津　南開(kāi)　300193)

中藥及其活性成分影響骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨成脂分化的研究進(jìn)展

劉德蘭龐曉麗鄭紡
(天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津南開(kāi)300193)

〔關(guān)鍵詞〕中藥;活性成分;骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞;成骨分化;成脂分化

第一作者:劉德蘭(1990-)，女，碩士，主要從事代謝性骨病發(fā)病機(jī)制研究。

成骨細(xì)胞和脂肪細(xì)胞共同來(lái)源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)，BMSCs的成骨與成脂分化存在相互制約的平衡關(guān)系，一旦該平衡被打破，便會(huì)引起代謝相關(guān)疾病或發(fā)育異常。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，中藥在調(diào)控BMSCs成骨、成脂分化平衡方面具有一定的積極作用。本文將圍繞中藥影響B(tài)MSCs成骨、成脂分化及其機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1　概述

在不同誘導(dǎo)條件下能夠向成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、肌肉細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種組織細(xì)胞方面分化〔1〕。生理狀態(tài)下，BMSCs的成骨分化和成脂分化是一個(gè)高度有序并且復(fù)雜的過(guò)程，受多種轉(zhuǎn)錄因子和不同信號(hào)通路的調(diào)控〔2，3〕。而在某些病理狀態(tài)下，調(diào)控BMSCs分化的某一方面占了優(yōu)勢(shì)，便會(huì)削弱BMSCs向另一方向分化的能力，從而引起多種代謝性疾病。如在骨質(zhì)疏松和年齡相關(guān)性骨丟失、肥胖等疾病中，由于成脂分化占優(yōu)勢(shì)，在表現(xiàn)為骨量減少同時(shí)伴隨明顯的脂肪組織堆積〔4，5〕;而在一些高骨量的疾病中，由于成骨分化占優(yōu)勢(shì)，在骨量和骨鈣化加重的同時(shí)，往往伴隨組織內(nèi)脂肪含量的減少〔6，7〕。

長(zhǎng)期以來(lái)中藥以其多靶點(diǎn)、副作用小、遠(yuǎn)期療效肯定等優(yōu)勢(shì)被廣泛應(yīng)用于成骨、成脂分化紊亂相關(guān)疾病的治療中。因此，明確調(diào)節(jié)BMSCs成骨、成脂分化的中藥并深入理解其作用機(jī)制對(duì)于成骨、成脂分化紊亂相關(guān)疾病的防治具有重要意義。以下將從中藥方劑和單味藥及活性成分兩方面分別對(duì)中藥影響B(tài)MSCs成骨、成脂分化的研究進(jìn)行總結(jié)，以期為今后的研究開(kāi)拓思路，提供參考。

2　中藥方劑對(duì)BMSCs成骨、成脂分化的影響及其作用機(jī)制

許多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)多種中藥方劑及其含藥血清對(duì)BMSCs的成骨、成脂分化具有明顯的作用。

2.1對(duì)成骨分化的影響及作用機(jī)制邢磊等〔8〕報(bào)道由淫羊藿、補(bǔ)骨脂、丹參、地黃等組成的仙靈骨葆灌胃干預(yù)去勢(shì)大鼠后可部分抑制模型動(dòng)物的骨丟失。該作用可能與仙靈骨葆可上調(diào)BMSCs中骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP2)和骨鈣素(OCN)基因mRNA的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)大鼠骨量增加相關(guān)。王斌等〔9〕在骨康方對(duì)兔橈骨骨折的干預(yù)實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，在骨康方治療后的14、21 d，模型動(dòng)物BMSCs誘導(dǎo)成骨分化后堿性磷酸酶(ALP)活性和OCN水平顯著高于骨折模型組和鈣爾奇D治療組，表明骨康方能夠提高骨折后不同時(shí)點(diǎn)兔BMSCs的骨向分化能力。閆寶勇等〔10〕研究認(rèn)為活血化瘀補(bǔ)腎壯骨中藥方(主要成分包括土鱉蟲(chóng)、自然銅、血竭、醋制乳香、續(xù)斷、杜仲、骨碎補(bǔ)、桑寄生、川芎、杭白芍、炙甘草)能促進(jìn)犬BMSCs的增殖并加強(qiáng)其向成骨細(xì)胞分化能力，從而促進(jìn)骨形成。余可和等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)由淫羊藿、杜仲、骨碎補(bǔ)、補(bǔ)骨脂、黨參、熟地、川牛膝、云苓、白術(shù)、煅龍骨、炒山藥、生蠣、丹皮組成的補(bǔ)腎方可促進(jìn)大鼠BMSCs的增殖，增強(qiáng)細(xì)胞的ALP活性并增加礦化結(jié)節(jié)的形成數(shù)目，表明補(bǔ)腎方具有促進(jìn)BMSCs成骨的潛能。劉光旺等〔12～14〕在由熟地黃、龜板、鹿角膠、制首烏、枸杞子、淫羊藿、蛇床子、川牛膝8味中藥組成的補(bǔ)腎填經(jīng)中藥方對(duì)BMSCs成骨分化的研究中發(fā)現(xiàn)，該復(fù)方含藥血清可明顯促進(jìn)去勢(shì)小鼠BMSCs的增殖、增強(qiáng)ALP成骨染色、促進(jìn)鈣結(jié)節(jié)形成;同時(shí)還能提高成骨相關(guān)基因ALP、I型膠原(COLI)、OCN和RUNX-2 mRNA的表達(dá)，促進(jìn)Wnt/β-catenin信號(hào)通路中相關(guān)蛋白β-連環(huán)蛋白(βcatenin)、T細(xì)胞因子(TCF)和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5(LRP-5)的表達(dá)，提示W(wǎng)nt/β-catenin信號(hào)通路介導(dǎo)了補(bǔ)腎填經(jīng)中藥對(duì)BMSCs成骨分化的促進(jìn)作用。李樹(shù)強(qiáng)等〔15〕報(bào)道活血化瘀中藥方劑桃紅四物湯(由桃仁、紅花、當(dāng)歸、川芎、白芍、熟地黃組成)含藥血清能夠減輕激素干預(yù)BMSCs后引起的ALP含量降低和COLI mRNA表達(dá)減低，表明桃紅四物湯可逆轉(zhuǎn)激素誘導(dǎo)的BMSCs成骨分化減少。張倍源〔16〕研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血方(補(bǔ)骨脂、淫羊藿、碎補(bǔ)、狗脊、熟地、白芍、黃芪、丹參、郁金、當(dāng)歸、川芎、雞血藤、甘草)水提液能明顯增加BMSCs成骨誘導(dǎo)后的鈣化結(jié)節(jié)數(shù)量并下調(diào)miR-210 mRNA表達(dá)，表明補(bǔ)腎活血方水提液能通過(guò)降低miR-210表達(dá)促進(jìn)BMSCs的成骨分化。另有相關(guān)學(xué)者的研究證實(shí)左、右歸丸及其拆方在BMSCs定向成骨誘導(dǎo)后，也能顯著提高成骨活性〔17〕。

2.2對(duì)成脂分化的影響及作用機(jī)制徐無(wú)忌等〔18〕報(bào)道主要成分為補(bǔ)骨脂、淫羊藿、熟地、肉蓯蓉的中藥骨康方含藥血清能減少成脂誘導(dǎo)BMSCs的脂滴形成，降低脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，抑制BMSCs的成脂分化。張志峰等〔19〕探討骨質(zhì)疏松治療方壯骨強(qiáng)筋片含藥血清對(duì)老年大鼠BMSCs成脂分化的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，該方的含藥血清能降低BMSCs的脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，下調(diào)脂蛋白脂肪酶(LPL)和過(guò)氧化物酶增殖活化受體(PPARγ)基因的mRNA表達(dá)，提示壯骨強(qiáng)筋片含藥血清可抑制老年大鼠BMSCs的成脂分化，這可能是該方防治老年性骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制之一。危建安等〔20〕研究補(bǔ)腎陽(yáng)方金匱腎氣丸含藥血清對(duì)大鼠BMSCs向脂肪細(xì)胞分化相關(guān)基因表達(dá)的影響，結(jié)果顯示金匱腎氣丸對(duì)BMSCs成脂分化有較強(qiáng)的抑制作用，并能明顯下調(diào)成脂相關(guān)基因LPL、Fabp4和PPARγ等的mRNA表達(dá)。

3　單味中藥及其活性成分對(duì)BMSCs成骨、成脂分化的影響及其作用機(jī)制

除了中藥方劑外，近年來(lái)在單味中藥及其活性成分對(duì)BMSCs成骨、成脂分化的影響及其作用機(jī)制方面，也取得了不少新進(jìn)展。

3.1對(duì)成骨分化的影響及作用機(jī)制劉國(guó)巖等〔21，22〕研究發(fā)現(xiàn)骨碎補(bǔ)提取物單獨(dú)作用能夠提高大鼠BMSCs中COLI的含量及Cbfα1基因mRNA的表達(dá)，與成骨誘導(dǎo)劑聯(lián)合作用能夠顯著加強(qiáng)BMSCs中ALP的表達(dá)，表明骨碎補(bǔ)提取物可促進(jìn)BMSCs的骨向分化。毛項(xiàng)穎等〔23，24〕觀察了淫羊藿苷對(duì)小鼠間充質(zhì)干細(xì)胞系C3H10T1/2成骨分化的影響，發(fā)現(xiàn)10-5mol/L的淫羊藿苷能顯著提高成骨誘導(dǎo)后的C3H10T1/2細(xì)胞ALP活性，其作用與MAPK信號(hào)通路相關(guān)蛋白p38的激活和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)蛋白的抑制有關(guān)，表明MAPK信號(hào)通路介導(dǎo)了淫羊藿苷誘導(dǎo)的C3H10T1/2細(xì)胞成骨分化。Zhang等〔25，26〕研究證實(shí)1～100 μg/ml的柚皮苷可以促進(jìn)BMSCs增殖和向成骨細(xì)胞分化，并且用300 mg/kg的柚皮苷干預(yù)治療2個(gè)月后去卵巢骨質(zhì)疏松小鼠顯示出滿意的治療效果，提示柚皮苷可通過(guò)促進(jìn)BMSCs的骨向分化來(lái)發(fā)揮防治骨質(zhì)疏松的作用。武密山等〔27〕研究顯示，1 μmol/L和10 μmol/L的川續(xù)斷皂苷Ⅵ能顯著提高大鼠BMSCs成骨分化過(guò)程中ALP含量、OCN水平及Cbfα1基因的mRNA表達(dá)，說(shuō)明川續(xù)斷皂苷Ⅵ具有誘導(dǎo)大鼠BMSCs成骨細(xì)胞分化的能力且這一作用可能與川續(xù)斷皂苷Ⅵ上調(diào)Cbfα1的表達(dá)有關(guān)。陳偉才等〔28〕研究證實(shí)杜仲葉提取物可增加成骨誘導(dǎo)的BMSCs ALP活性和礦化結(jié)節(jié)數(shù)目，促進(jìn)Cbfα1mRNA的表達(dá)，表明杜仲葉提取物可促進(jìn)BMSCs向成骨細(xì)胞分化。張賢、湯軍等〔29，30〕檢測(cè)杜仲誘導(dǎo)BMSCs成骨分化過(guò)程中Wnt通路相關(guān)信號(hào)分子Fzd和β-catenin、WIF等基因的表達(dá)證實(shí)Wnt信號(hào)途徑可能參與了杜仲促BMSCs成骨分化的過(guò)程。另有相關(guān)研究表明，龜板提取物、姜黃素、異補(bǔ)骨脂素、小檗堿等也有一定的促成骨作用〔31～35〕。

3.2對(duì)成脂分化的影響及作用機(jī)制有關(guān)中藥土鱉蟲(chóng)對(duì)BMSCs成脂分化影響的研究結(jié)果表明土鱉蟲(chóng)含藥血清能夠降低BMSCs中的甘油三酯含量，抑制PPARγ和脂肪酸相關(guān)蛋白(aP2)的mRNA表達(dá)。表明土鱉蟲(chóng)能夠在一定程度上逆轉(zhuǎn)激素誘導(dǎo)的BMSCs成脂分化〔36，37〕。劉海全等〔38〕研究認(rèn)為淫羊藿含藥血清可以降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松大鼠BMSCs成脂分化過(guò)程中PPARγ的mRNA表達(dá)，從而發(fā)揮其抑制BMSCs成脂分化的作用。齊振熙等〔39〕在葛根素干預(yù)激素誘導(dǎo)BMSCs成脂分化的研究中發(fā)現(xiàn)葛根素可減少激素誘導(dǎo)下的大鼠BMSCs脂滴形成，促進(jìn)Wnt信號(hào)通路相關(guān)基因Wnt10b mRNA和β-catenin的表達(dá)，抑制糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)基因mRNA的表達(dá)。提示葛根素可能通過(guò)調(diào)節(jié)Wnt/β-catcnin信號(hào)通路發(fā)揮其對(duì)BMSCs成脂分化的抑制作用。另外，還有一些研究表明杜仲葉提取物、丹參素和丹酚酸B等也有抑制BMSCs向脂肪細(xì)胞分化的作用〔40，41〕。

4　小結(jié)與展望

綜上所述，中藥方劑、單味藥及其活性成分可誘導(dǎo)BMSCs成骨分化，抑制BMSCs成脂分化，有效改善BMSCs成骨、成脂分化平衡，為中藥防治成骨成脂分化紊亂相關(guān)疾病的臨床應(yīng)用提供了重要的理論依據(jù)。但這些研究中尚存在一些問(wèn)題需進(jìn)一步探究與完善。

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〔2014-09-11修回〕

(編輯郭菁)

通訊作者:鄭紡(1979-)，女，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事代謝性骨病發(fā)病機(jī)制研究。

基金項(xiàng)目:國(guó)家自然科學(xué)基金(81102543，81200611)

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R58

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2015) 16-4708-03;

doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2015.16.141