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miR-378與腫瘤的研究進(jìn)展

鐘思思辛柳燕1鄭永亮2劉愛(ài)飛1陳懿建1

(南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江西南昌330006)

關(guān)鍵詞〔〕miRNAs；miR-378；腫瘤；胃癌；大腸癌；肺癌；乳腺癌；骨髓增生異常綜合征

1贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院血液科2井岡山大學(xué)附屬醫(yī)院血液科

第一作者：鐘思思(1989-)，女，在讀碩士，主要從事血液系統(tǒng)疾病的研究。

微小RNA是一類長(zhǎng)度為20～23個(gè)核苷酸大小的內(nèi)源性非編碼單鏈小RNA〔1〕,可通過(guò)直接結(jié)合靶mRNA的3′非編碼區(qū)(3′-UTRs)并在轉(zhuǎn)錄后水平對(duì)靶基因mRNA進(jìn)行降解或者抑制其翻譯〔1～4〕。miRNAs參與機(jī)體各個(gè)生理和病理過(guò)程，參與調(diào)節(jié)人類約30%的編碼基因的表達(dá)，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中既可充當(dāng)癌基因，也可充當(dāng)抑癌基因的角色〔1～4〕。本文就當(dāng)前國(guó)內(nèi)外研究miR-378在多種腫瘤〔胃癌、大腸癌、肺癌、乳腺癌和骨髓增生異常綜合征(MDS)〕的關(guān)聯(lián)作一簡(jiǎn)要總結(jié)。

1MiR-378與胃癌

胃癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在男性的發(fā)病率和死亡率均約為女性的2倍。其發(fā)病與幽門螺桿菌的慢性感染、腌制鹽腌食品的攝入及吸煙等相關(guān)。不同國(guó)家及區(qū)域之間相差很大，我國(guó)是胃癌高發(fā)地區(qū)〔5〕。

Deng等〔6〕用RT-PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)miR-378在胃癌細(xì)胞株(SGC-7901細(xì)胞、AGS細(xì)胞 和 MGC-803細(xì)胞)和胃癌組織中分別較正常胃上皮細(xì)胞(GES-1)和癌旁正常組織顯著低表達(dá)，且在低分化的MGC-803細(xì)胞較中分化的SGC-7901細(xì)胞低表達(dá)。并在體外實(shí)驗(yàn)通過(guò)分別轉(zhuǎn)染miR-378模擬物、miR-378抑制物入胃癌細(xì)胞株，相比miR-378抑制物組，發(fā)現(xiàn)miR-378模擬物組細(xì)胞增殖受抑制，細(xì)胞停滯在G0/G1期或G2/M期〔6〕。Fei等〔7〕通過(guò)在MGC-803細(xì)胞分別轉(zhuǎn)染miR-378模擬物和無(wú)關(guān)序列，發(fā)現(xiàn)miR-378 模擬物組細(xì)胞增殖低，細(xì)胞凋亡增高，細(xì)胞轉(zhuǎn)移、遷移和侵襲下降。表明miR-378過(guò)表達(dá)抑制胃癌細(xì)胞株增殖、遷移和侵襲，抑制其正常細(xì)胞周期，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

Fei等〔7〕通過(guò)構(gòu)建絲裂原活化蛋白激酶1(MAPK1)3′-UTR野生型和缺失miR-378結(jié)合區(qū)域的MAPK1 3′-UTR突變型，螢光素酶報(bào)告檢測(cè)發(fā)現(xiàn)miR-378抑制野生型組的螢光素酶活性，對(duì)突變組無(wú)影響，提示miR-378直接靶作用于MAPK1。還通過(guò)RT-qPCR檢測(cè)和Western 印跡(WB)分析發(fā)現(xiàn)相對(duì)于無(wú)關(guān)序列和對(duì)照組(未處理)，miR-378模擬物組絲裂原活化蛋白激酶1 MAPK1 mRNA和蛋白質(zhì)水平均下調(diào)。通過(guò)在MGC-803細(xì)胞分別轉(zhuǎn)染si-MAPK1、陰性對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)相比對(duì)照組，si-MAPK1組內(nèi)MAPK1表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞增殖減少，處于G1期高，細(xì)胞遷移、侵襲和凋亡增加。提示miR-378靶作用于MAPK1，在胃癌中起抑癌基因作用。Deng等〔6〕用CpGplot軟件發(fā)現(xiàn)胃癌組織miR-378啟動(dòng)子區(qū)域存在高甲基化，而胃癌細(xì)胞株經(jīng)去甲基化處理后可使miR-378表達(dá)上調(diào)，故認(rèn)為miR-378在胃癌組織和細(xì)胞中低表達(dá)是因其啟動(dòng)子區(qū)域CpG島高甲基化。進(jìn)一步用WB發(fā)現(xiàn)，在胃癌細(xì)胞株中，與轉(zhuǎn)染對(duì)照組相比，轉(zhuǎn)染不同濃度的miR-378模擬物可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)，濃度越高，抑制越明顯。綜上提示，在胃癌中，miR-378可通過(guò)其啟動(dòng)子高甲基化負(fù)調(diào)控VEGF和MAPK1的表達(dá)起到抑癌基因作用。Liu等〔8〕用微陣列分析和RT-qPCR發(fā)現(xiàn)miR-378在胃癌患者血漿較正常人血漿高表達(dá)，而血漿miR-378與患者的臨床分期無(wú)關(guān)。miR-378在胃癌組織及細(xì)胞株中低表達(dá)，在血漿中高表達(dá)，可能是和胃癌細(xì)胞選擇性釋放miR-378進(jìn)入血液有關(guān)〔9,10〕。

2MiR-378與大腸癌(CRC)

CRC是消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，據(jù)全球癌癥流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(GLOBOCAN)的數(shù)據(jù)分析，2012年約有140萬(wàn)新發(fā)和70萬(wàn)死亡的CRC病例。一般情況下，男性發(fā)病率比女性高。我國(guó)CRC發(fā)病率正在上升，可能與其危險(xiǎn)因素的增加有關(guān)〔5〕。

有研究〔11,12〕用RT-qPCR技術(shù)分析miR-378在CRC患者癌組織及其癌旁正常組織、人類CRC細(xì)胞株及正常人腸上皮細(xì)胞株的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)miR-378在CRC癌組織及細(xì)胞株較癌旁正常組織、正常腸上皮細(xì)胞株表達(dá)下調(diào)。其結(jié)果還發(fā)現(xiàn)CRC患者miR-378低表達(dá)者腫瘤體積更大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性率更高，臨床分期更高級(jí)，總生存期更短〔11〕。Wang等〔12〕用RT-qPCR發(fā)現(xiàn)血清miR-378在37個(gè)CRC(20個(gè)原發(fā)性CRC和17個(gè)轉(zhuǎn)移性CRC)患者較14個(gè)正常人血清中高表達(dá)，可能是癌癥細(xì)胞選擇性釋放miR-378入血液〔9,10〕，然而Kaplan-Meier生存曲線分析顯示血清miR-378的表達(dá)水平與生存時(shí)間無(wú)相關(guān)性。

體外實(shí)驗(yàn)等〔11〕通過(guò)分別轉(zhuǎn)染miR-378前體、miR-378阻滯劑和無(wú)關(guān)序列進(jìn)入SW620細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于無(wú)關(guān)序列組，miR-378前體組細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲受抑制，波形蛋白mRNA及蛋白質(zhì)水平表達(dá)均下調(diào)，而miR-378抑制劑組細(xì)胞生長(zhǎng)加快，侵襲加強(qiáng)，波形蛋白表達(dá)上調(diào)。提示miR-378在CRC發(fā)展中通過(guò)靶作用于波形蛋白充當(dāng)抑癌基因角色。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，用分別轉(zhuǎn)染miR-378前體和對(duì)照組的CRC細(xì)胞誘導(dǎo)BALB/c 裸鼠體內(nèi)移植瘤模型，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，miR-378前體組移植瘤較小。提示miR-378過(guò)表達(dá)抑制波形蛋白的表達(dá)，在體外抑制CRC細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲；在體內(nèi)抑制腫瘤的生長(zhǎng)。

Wang等〔12〕通過(guò)分別轉(zhuǎn)染miR-378類似物和無(wú)關(guān)序列入CEC細(xì)胞(HT29,HCT116)，發(fā)現(xiàn)miR-378類似物組較對(duì)照組G0/G1期增多，S期減少。還用目標(biāo)預(yù)測(cè)軟件發(fā)現(xiàn)細(xì)胞分裂周期基因40(CDC40)是miR-378的靶基因，分別轉(zhuǎn)染CDC40 野生型、CDC40突變型入同一種CRC細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)野生型組螢光素酶活性下降，而突變型組無(wú)變化。在CRC細(xì)胞株用qRT-PCR技術(shù)和WB發(fā)現(xiàn)miR-378高表達(dá)減少CDC40 mRNA及蛋白質(zhì)水平。通過(guò)補(bǔ)充CDC40可減輕miR-378高表達(dá)對(duì)細(xì)胞周期的抑制作用。且免疫組織化學(xué)染色法(IHC)發(fā)現(xiàn)CDC40在CRC患者癌組織較其對(duì)應(yīng)癌旁正常組織高表達(dá)。用特異siRNAs敲除CDC40基因，可觀察到細(xì)胞增殖減少。提示miR-378在CRC高表達(dá)抑制CDC40的表達(dá)，從而抑制CRC細(xì)胞的增殖和發(fā)展。由于化療耐藥，許多化療藥物對(duì)CRC患者療效不佳。Wang等〔12〕用流式細(xì)胞術(shù)和原位末端標(biāo)記法分析發(fā)現(xiàn)miR-378高表達(dá)加強(qiáng)奧沙利鉑對(duì)CRC細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡作用，而單獨(dú)miR-378并不會(huì)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，提示miR-378是CRC化療耐藥的關(guān)鍵角色。

綜上可知，miR-378過(guò)表達(dá)通過(guò)抑制波形蛋白和CDC40的表達(dá)，在體外抑制CRC細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲，干擾正常細(xì)胞周期，在體內(nèi)抑制腫瘤的生長(zhǎng)，并促進(jìn)CRC細(xì)胞對(duì)奧沙利鉑的敏感性。

3MiR-378與肺癌

肺癌是最常見(jiàn)的癌癥，2012年新發(fā)180萬(wàn)病例，占所有癌癥新發(fā)病例的13%。是男性癌癥死亡的首要原因，是女性癌癥相關(guān)的第二大死因〔5〕。原發(fā)性肺癌大部分是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，而NSCLC主要包括肺鱗狀細(xì)胞癌(SCC)和肺腺癌〔13〕。

Chen等〔14〕用RT-PCR和Northern bolt 陣列分別發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證了miR-378在有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者癌組織(包括肺部及腦部)較無(wú)腦轉(zhuǎn)移的 NSCLC患者肺部癌組織高表達(dá)。并在體外實(shí)驗(yàn)通過(guò)分別轉(zhuǎn)染miR-378、anti-miR-378 和 空白載體入A549細(xì)胞，用熒光素酶活性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)miR-378組細(xì)胞增殖最活躍，為臺(tái)盼藍(lán)染色得到類似的結(jié)果；用transwell 法顯示miR-378組細(xì)胞侵襲性最強(qiáng)，且其侵襲能力與miR-378表達(dá)量呈正相關(guān)；細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)表明miR-378組細(xì)胞遷移最明顯。用WB發(fā)現(xiàn)miR-378高表達(dá)誘導(dǎo)A549細(xì)胞內(nèi)VEGF、基質(zhì)金素蛋白酶(MMP)-2和MMP-9的表達(dá)上調(diào)。體內(nèi)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)miR-378組比anti-miR-378組成瘤直徑大；瘤內(nèi)形成血管數(shù)量更大更多，而IHC技術(shù)分析移植瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)MMP-2、MMP-9和VEGF在miR-378組腫瘤細(xì)胞較anti-miR-378組明顯高表達(dá)，故Chen等〔14〕認(rèn)為miR-378通過(guò)關(guān)聯(lián)VEGF、MMP-2和MMP-9的表達(dá)，促進(jìn)肺癌增殖、遷移和侵襲；在體內(nèi)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及瘤內(nèi)血管形成。

Skrzypek等〔15〕用熒光素酶活性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)miR-378直接結(jié)合血紅素氧合酶-1(HO-1,HMOX1)mRNA下調(diào)HMOX1的表達(dá)，而質(zhì)粒轉(zhuǎn)染發(fā)現(xiàn)HMOX1高表達(dá)抑制miR-378的表達(dá)，提示HMOX1與miR-378存在相互抑制作用。另外，在NCI-H292細(xì)胞，熒光素酶活性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)miR-378高表達(dá)減少G1期細(xì)胞數(shù)，增加S和G2/M期細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。人工基底膜實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NCI-miR-378組較NCI-HO-1組形成更多的管樣結(jié)構(gòu)。RT-PCR發(fā)現(xiàn)HMOX1下調(diào)血管生成素-1(Ang-1)和黏蛋白-5AC(MUC5AC)的表達(dá)。而miR-378上調(diào)Ang-1,Ang-2和MUC5AC 的表達(dá)。體內(nèi)試驗(yàn)，用NCI-H292-Luc細(xì)胞形成移植瘤，發(fā)現(xiàn)miR-378組較HMOX1組腫瘤更大。分化群聚指出miR-378組較HMOX1組有更多的毛細(xì)血管數(shù)。另外，miR-378組移植瘤肺轉(zhuǎn)移較多。體內(nèi)的生物體發(fā)光圖顯示miR-378組小鼠體內(nèi)熒光信號(hào)更強(qiáng)烈。且發(fā)現(xiàn)在miR-378組移植瘤較對(duì)照組有更多血管生成和轉(zhuǎn)移的小型版狀物。故Skrzypek等〔15〕認(rèn)為miR-378可通過(guò)抑制HMOX1的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)Ang-1、 Ang-2和MUC5AC 的表達(dá)，在體外促進(jìn)細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及血管生成，在體內(nèi)促進(jìn)移植瘤形成及血管形成。

4MiR-378與乳腺癌

乳腺癌是全球女性發(fā)病率和死亡率最高的癌癥。據(jù)最新GLOBOCAN的數(shù)據(jù)表明，2012年全球約170萬(wàn)新發(fā)乳腺癌病例，占所有女性癌癥患者的25%；占所有女性癌癥死亡的15%。雖然我國(guó)該病發(fā)病率及死亡率低于全球平均水平，但仍在快速增加〔5〕。另外，從氧化代謝到糖酵解代謝是腫瘤細(xì)胞的代謝特征，腫瘤細(xì)胞更多依賴糖酵解途徑〔16〕。

Yin等〔17〕用RT-PCR發(fā)現(xiàn)miR-378和miR-24在101例乳腺癌患者癌組織中較40例無(wú)瘤組織均高表達(dá)。miR-378*是miR-378的一種輕微變形形式，Eichner等〔18〕用原位雜交法還發(fā)現(xiàn)miR-378*在乳腺導(dǎo)管原位癌(DCIS)、腫瘤或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織較正常組織高表達(dá)，均表明miR-378*在乳腺癌組織較正常組織高表達(dá)。Yin等〔17〕還用單變量邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)miR-378和miR-24的高表達(dá)與乳腺癌的臨床病理特征無(wú)明顯關(guān)系。Hatse等〔19〕發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者血漿miR-378水平與年齡無(wú)明顯關(guān)系。

Eichner等〔18〕通過(guò)掃描miRNAs基因組位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)miR-378和miR-378*位于過(guò)氧化體增殖物激活型受體γ輔激活因子1β(PPARGC1b,PGC 1β)第一個(gè)內(nèi)含子內(nèi)。miRNA靶點(diǎn)預(yù)測(cè)(Pictar和TargetScan)算法預(yù)測(cè)雌激素相關(guān)受體γ(ERRγ，ESRRG)和GA結(jié)合蛋白轉(zhuǎn)錄因子α(GABPA)都是miR-378*的靶點(diǎn)。體外實(shí)驗(yàn)，分別轉(zhuǎn)染erb-b2受體酪氨酸激酶2(ERBB2)基因的特異性siRNA(siE組)和scramble siRNA(siC組)入BT-474細(xì)胞，WB發(fā)現(xiàn)ERBB2在siE組較siC組低表達(dá)，RT-qPCR發(fā)現(xiàn)siE組較siC組PPARGC1b和miR-378/miR-378*表達(dá)下降，ESRRG和GABPA表達(dá)上調(diào)。提示ERBB2表達(dá)下調(diào)減少PPARGC1B和miR-378*的表達(dá)，促進(jìn)ESRRG和GABPA的表達(dá)。用質(zhì)粒分別轉(zhuǎn)染陰性對(duì)照組和miR-378*進(jìn)BT-474細(xì)胞，miR-378*組發(fā)現(xiàn)ESRRG和GABPA的 mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平均明顯下調(diào)。提示乳腺癌細(xì)胞中，miR-378*高表達(dá)抑制ESRRG和GABPA的表達(dá)。另外，研究者們〔18〕還通過(guò)RT-qPCR發(fā)現(xiàn)miR-378*的表達(dá)抑制三羧酸(TCA)循環(huán)相關(guān)基因的表達(dá)，增加糖酵解基因的表達(dá)。而且在BT-474細(xì)胞分別轉(zhuǎn)染miR-378*、miR-378*抑制劑，miR-378*組細(xì)胞增殖增加，細(xì)胞內(nèi)乳酸含量升高，有氧呼吸減少，而miR-378*抑制劑組正好相反。還有功能研究表明miR-378*參與調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的Wargburg效應(yīng)。提示miR-378*在乳腺癌中，抑制ESRRG和GABPA的表達(dá)，抑制細(xì)胞有氧呼吸，促進(jìn)細(xì)胞糖酵解途徑，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖，同時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞新陳代謝從有氧氧化到糖酵解途徑轉(zhuǎn)移，最終發(fā)揮致癌基因作用。

5MiR-378與MDS

MDS是一類異質(zhì)性造血干細(xì)胞克隆性疾病，以無(wú)效造血和高風(fēng)險(xiǎn)向急粒白血病(AML)轉(zhuǎn)化為特征，可導(dǎo)致外周血細(xì)胞減少和遺傳不穩(wěn)定性〔20〕。MDS有不同亞型，5號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失MDS〔del(5q)MDS〕是最常見(jiàn)類型之一，也稱5q-綜合征〔21,22〕。研究者們〔23,24〕分別用微陣列分析、RT-PCR發(fā)現(xiàn)miR-378在5q-綜合征患者骨髓單核細(xì)胞(BM-MNCs)樣本較正常人BM-MNCs樣本明顯低表達(dá)。Merkerova等〔25〕還用miRNA芯片分析發(fā)現(xiàn)miR-378在來(lái)那度胺治療前的5q-綜合征患者外周血單核細(xì)胞(PB MNCs)中較正常人PB MNCs明顯低表達(dá)，而在經(jīng)來(lái)那度胺治療的5q-綜合征MDS患者PB MNCs中與治療前之間無(wú)明顯差異。Venner等〔26〕用RT-qPCR發(fā)現(xiàn)miR-378在5q-綜合征和無(wú)5q- MDS患者的骨髓樣本CD34+細(xì)胞中表達(dá)無(wú)顯著差異。提示MDS患者miR-378較正常人表達(dá)下調(diào)，可能起抑癌基因作用，且其表達(dá)與5號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失與否無(wú)關(guān)。

Merkerova等〔25〕和Venner等〔26〕認(rèn)為來(lái)那度胺是一種沙利度胺類似物，有多效生物學(xué)作用，證實(shí)其對(duì)MDS有多效作用，還發(fā)現(xiàn)5q-綜合征較無(wú)5q- MDS患者對(duì)來(lái)那度胺治療顯示更佳臨床反應(yīng)。Merkerova等〔25〕用RT-qPCR分析共同缺失區(qū)域(CDR)內(nèi)miRNAs的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)只有miR-378和miR-378*存在單倍劑量不足趨勢(shì)，且可被來(lái)那度胺所誘導(dǎo)，miR-378和miR-378*在5q-綜合征未治療組中低表達(dá)，經(jīng)來(lái)那度胺治療后表達(dá)明顯上調(diào)。Votavova等〔27〕用RT-qPCR研究19個(gè)5q-綜合征患者和12個(gè)健康人的del(5q)基因劑量效應(yīng)對(duì)不同miRNAs表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)miR-378在5q-綜合征患者BM CD34+細(xì)胞較正常人表達(dá)下調(diào),而在5q-綜合征患者PB粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞中不明顯過(guò)表達(dá)。另外，Merkerova等〔25〕分析CDR內(nèi)miRNAs的表達(dá)與細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)僅miR-378和miR-378*的表達(dá)水平與骨髓內(nèi)5號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失細(xì)胞所占百分比之間呈負(fù)相關(guān)。 Lee等〔28〕證實(shí)Suppressor of Fused(SuFu)是miR-378的靶基因，miR-378負(fù)調(diào)控SuFu的表達(dá)。Erdogan等〔24〕發(fā)現(xiàn)SuFU是與晚幼紅細(xì)胞成熟有很大關(guān)聯(lián)的核內(nèi)蛋白。Dostalova等〔23〕發(fā)現(xiàn)在5q-綜合征中，miR-378低表達(dá)，SuFu高表達(dá)，提示miR-378低表達(dá)可能是MDS發(fā)病原因?？烧J(rèn)為miR-378負(fù)調(diào)控SuFu的表達(dá)參與調(diào)節(jié)MDS的發(fā)生發(fā)展。

綜上所述，通過(guò)對(duì)相關(guān)組織和外周血清中miR-378的研究，miR-378在胃癌、CRC和MDS中表達(dá)下調(diào)，擔(dān)當(dāng)抑癌基因角色；在乳腺癌、肺癌中表達(dá)上調(diào)，擔(dān)當(dāng)促癌基因角色，有望成為癌癥診斷和治療的新靶點(diǎn)。腫瘤的發(fā)展是多基因、多步驟共同參與的，當(dāng)前研究主要集中于miR-378表達(dá)水平及相關(guān)靶基因的研究，具體網(wǎng)絡(luò)通路及機(jī)制尚需進(jìn)一步的研究。

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〔2015-01-09修回〕

(編輯袁左鳴)

通訊作者：陳懿建(1971-)，男，博士，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事白血病、血栓與止血的研究。

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81160073)

中圖分類號(hào)〔〕R735；R733.3〔

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

文章編號(hào)〕1005-9202(2015)24-7253-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.24.139