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白藜蘆醇的延緩衰老作用及應用前景

張春霞陳剛李娟

(教育部中藥資源與中藥復方重點實驗室 湖北中醫(yī)藥大學，湖北武漢430065)

關鍵詞〔〕白藜蘆醇；藥理作用；SIRT1；抗衰老

基金資助：國家自然科學基金項目(81373704)

第一作者：張春霞(1989-)，女，在讀碩士，主要從事中醫(yī)藥延緩衰老及其應用研究。

白藜蘆醇又稱芪三酚，水溶性較低，有機溶劑。白藜蘆醇的天然存在形式有順式和反式兩種異構體，在植物中主要是反式異構體〔1〕，反式的生理活性比順式強。1940年日本學者首次在毛葉藜蘆中發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇,是許多種子植物在遇到惡劣環(huán)境和生存條件時產生的一種天然的植物抗毒素，故有“植物殺菌素”之稱〔2〕。有學者〔3〕在篩選18種去乙?；讣せ顒┲?發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇是作用最強的SIRT1激活劑，其在酵母、腺蟲、果蠅、小鼠實驗中可使其壽命延長。同時，白藜蘆醇具有廣泛的生物活性及藥理作用，能夠抵抗或延緩與衰老以及氧化等相關的疾病。研究白藜蘆醇在延緩衰老及防治衰老相關疾病等方面有著廣泛的應用前景。

1白藜蘆醇的來源

白藜蘆醇廣泛存在于自然界的植物中，也可以通過生物或者化學的方法合成，來源主要有植物資源提取、化學合成和生物合成。天然植物來源的白藜蘆醇及其衍生物主要存在于葡萄屬、蓼屬、落花生屬、藜蘆屬等21個科、31個屬的至少72 種植物中，其中包括虎杖、決明、桑樹等常見的藥用植物，以及葡萄、花生等農作物〔4〕。天然白藜蘆醇在植物中的含量很少，不同部位含量也有較大差異。白藜蘆醇在葡萄皮中含量較高，在紅葡萄酒中的含量大約為 0.1～14.1 mg/L。

天然植物提取的白藜蘆醇有局限性。優(yōu)質植物資源的短缺，提取工藝的繁雜，時間周期較長，產量低，不能滿足人們對它的品質及產量的需求，使得人們去尋找更加高效高產的途徑來轉化合成。化學合成方法主要有：Perkin反應合成,Witting和Witting-Homer反應合成，Heck反應合成,利用碳負離子與羰基化合物的縮合反應合成等〔5〕?；瘜W合成的白藜蘆醇與天然提取的白藜蘆醇具有相同的生物活性。目前采用最多的途徑是Witting-Horner 反應。Perkin 反應與Heck 反應也能得到較高總收率。

化學合成法有其優(yōu)勢，但面臨合成路線長和高能耗，大量的工業(yè)生產可對環(huán)境造成污染。尋找高產量、低能耗及減少犧牲環(huán)境為代價的合成方法吸引了更多學者的注意。生物合成白藜蘆醇的技術主要有：植物細胞懸浮培養(yǎng)技術、芪合酶轉基因技術、微生物工程，另外轉基因合成技術還在研發(fā)階段。生物轉化白藜蘆醇的方法條件相對溫和，操作簡單。通過在微生物中轉入外源基因,成功構建出了白藜蘆醇工程菌株,并從基因序列、組合方式及發(fā)酵工藝等方面進行了優(yōu)化改造〔6〕。因此，現(xiàn)階段一般采用酶解、微生物發(fā)酵的方法轉化白藜蘆醇。

2白藜蘆醇的藥理作用

2.1抗氧化、抗感染、抗病毒自由基及其代謝產物引起的脂質過氧化是導致衰老與老年性疾病的潛在因素，越來越多的研究顯示抗氧化是預防和延緩衰老的重要步驟。白藜蘆醇首次以其抗氧化、抗真菌特性的作用被發(fā)現(xiàn)，隨后相繼有相關的研究報道其他生物學活性〔7〕。Jeong等〔8〕用白藜蘆醇模擬白皮杉醇作用發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇通過在人類內皮細胞中激活血紅素加氧酶-1來恢復棕櫚酸誘導的胰島素信號損傷及內皮一氧化氮的產生。Vella等〔9〕研究調查了白藜蘆醇通過抗氧化和抗感染作用來保護鏈脲霉素誘導的糖尿病大鼠自發(fā)性高血壓所致的心血管并發(fā)癥，說明氧化應激及炎癥是高血壓和糖尿病病態(tài)級聯(lián)過程中的關鍵環(huán)節(jié)。

張紅等〔10〕通過觀察胃黏膜形態(tài)學改變，測定胃液 pH 值、胃潰瘍指數(shù)(UI)、胃黏膜組織超氧化物歧化酶(SOD)活性及丙二醛(MDA)含量的改變，研究不同劑量白藜蘆醇對大鼠應激性胃潰瘍的抑制作用及機制，結果表明白藜蘆醇具有較強的抗?jié)冏饔?，對束縛應激大鼠胃潰瘍有明顯保護作用，其機制主要與減少自由基產生和提高抗氧活酶活性有關。Sin等〔11〕數(shù)據(jù)研究表明白藜蘆醇可以通過激活SIRT1并減弱USP7相關通路的異化作用及凋亡蛋白信號，從而改善阿霉素對老年心臟的毒性作用。邢永華等〔12〕研究白藜蘆醇對 137Csγ 4Gy 輻射損傷小鼠的作用，分析比較各組白細胞、骨髓有核細胞數(shù)量、脾臟指數(shù)、胸腺指數(shù)等免疫學指標，表明白藜蘆醇對免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定有積極作用。張曉明等〔13〕發(fā)現(xiàn)SIRT1可通過調節(jié)炎癥相關轉錄因子及組蛋白的乙?；揎椝蕉抡{炎癥相關基因的轉錄，在炎癥的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要的負調節(jié)作用，具有限制炎癥過度、減輕炎癥損傷的重要生物學意義?？垢腥臼前邹继J醇在炎癥性腸病中的主要作用之一，主要是非特異性抗感染作用，可通過影響核因子(NF)-κB 活性降低促炎細胞因子以及 NO、柯薩奇病毒(COX)-2 等其他炎癥介質表達〔14〕。

王玉濤等〔15〕研究表明在最大無毒濃度下，白藜蘆醇與陽性對照藥對腸道病毒屬(EV)11、EV71、EV84、COX B3 和 COX A10 等 5種腸道病毒均有抑制作用。除EV84病毒外，白藜蘆醇的抑制率均高于陽性藥物利巴韋林。這表明白藜蘆醇體外具有抗多種腸道病毒作用，對于病毒性腸道傳染病防治具有一定應用前景。謝秀春等〔16〕報道，白藜蘆醇在治療、預防、直接抑制3種作用模式下對呼吸道合胞病毒均有一定程度的抑制作用，且治療作用和預防作用較明顯。

2.2抗腫瘤近年來體內外實驗有大量的結果表明白藜蘆醇通過多種機制起到抗腫瘤的作用，目前已有對肝細胞癌、肺癌、宮頸癌、子宮內膜癌、前列腺癌等多種腫瘤的報道。白藜蘆醇具有抗肝癌生長增殖的作用，其分子機制可能涉及誘導肝癌細胞凋亡、阻滯肝癌細胞周期進程、減少肝癌血管生成、抑制肝癌細胞轉移、抑制部分酶類如環(huán)氧化物酶、細胞色素酶、血紅素氧合酶、SOD等〔17〕。季佳文〔18〕研究白藜蘆醇對子宮內膜癌作用，呈濃度依賴性地抑制子宮內膜癌Ishikawa細胞增殖和侵襲能力,這可能與其抑制MTAl/HDACl復合物表達有關。另外，白藜蘆醇可以逆轉腫瘤多藥耐藥性，其逆轉多藥耐藥的作用機制主要有膜轉運蛋白介導的藥物外排作用、誘導細胞凋亡、影響轉錄因子調控蛋白NF-κB〔19〕。Osman等〔20〕研究白藜蘆醇在結直腸癌細胞中對順鉑耐藥性的增敏及修飾作用，白藜蘆醇通過抑制HCT-116結直腸癌細胞的增殖及順鉑耐藥性，其治療作用顯示有反增殖效果，也能增強獨聯(lián)體對細胞毒性的影響，表明了白藜蘆醇對順鉑細胞毒性的調節(jié)作用。Kweon等〔21〕發(fā)現(xiàn)MRP1基因在白血病耐阿霉素細胞中高表達，白藜蘆醇可以下調MRP1基因的表達，增強耐藥細胞對化療藥物的敏感性。

2.3調節(jié)糖脂代謝糖和脂類是人體最主要的能量來源，其代謝的途徑影響機體的生理病理過程。周逸亭等〔22〕提示白藜蘆醇治療可降低高脂飲食誘導肥胖小鼠體重和改善糖代謝，同時可能促進腹股溝皮下白色脂肪組織棕化，提高能耗改善代謝。張篤貞等〔23〕發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可降低NF-κB在糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中的陽性表達,升高SOD、GSH-PX活性,提示白藜蘆醇可能通過影響氧化應激/NF-κB通路改善糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)展。González-Rodríguez等〔24〕認為白藜蘆醇可以通過抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，改善糖尿病小鼠SIRT1的外圍胰島素信號，提示可以有效地輔助治療糖尿病。Cooley等〔25〕發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對肥胖小鼠股骨自體移植治療作用的影響是多樣的，可以增加皮質區(qū)域但減少骨長度。

2.4神經(jīng)保護作用白藜蘆醇對神經(jīng)保護的作用體現(xiàn)在抗抑郁，預防阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓氏病等神經(jīng)退行性變疾病，抗癲癇，腦缺血再灌注損傷保護，脊髓損傷保護等方面。Anastácio等〔26〕實驗研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇有對慢性腦灌注不足的神經(jīng)保護和認知障礙有治療作用。Bagriyanik等〔27〕報道白藜蘆醇可以通過恢復IGF-1介導的免疫反應來減少慢性壓迫誘導的損傷效應。Porquet等〔28〕發(fā)現(xiàn)長期食用白藜蘆醇可以激活AMPK途徑和SIRT1等促生存因子，也可以降低認知障礙，起到神經(jīng)保護的作用,減少淀粉樣變和tau蛋白過度磷酸化。

2.5心血管疾病程靜靜等〔29〕發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇保護高脂損傷大血管的作用機制可能與其緩解 ERS、降低 P-ERK、IRE1α 及其下游 CHOP、GRP78 的基因表達有關。伍鵬龍等〔30〕報道高血壓大鼠動脈內皮依賴的舒張功能較正常大鼠減弱且存在年齡差異，攝入白藜蘆醇可以通過減少gp91phox表達，增加NO量來保護血管舒張功能，該保護作用在年輕期與中老年期大鼠中均存在。閆啟光〔31〕研究結果顯示白藜蘆醇能顯著縮短尾血栓的長度比值,延長動脈血栓形成時間,對小鼠凝血時間有延長趨勢,并能顯著增加大鼠血清NO水平。說明白藜蘆醇具有一定抗血栓作用,機制可能與抗血小板及促進NO釋放等有關。促進 Kir6.2/AMPK 通道的開放，最終減少心肌缺血/再灌注損傷所造成的心肌梗死面積，降低血清乳酸脫氫酶水平及肌酸激酶活性，抑制氧糖剝奪/復氧誘導的心肌細胞凋亡〔32〕。

3白藜蘆醇延緩衰老作用與SIRT1的關系

SIRT1是長壽基因之一，其調節(jié)效應依賴于其去乙酰化酶活性。隨著研究的不斷深入，SIRT1在不同疾病中發(fā)揮的生物學效應也逐漸被人們所認識。SIRT1與衰老、心血管、神經(jīng)、免疫調節(jié)、糖脂代謝、炎癥反應、腫瘤等發(fā)生發(fā)展過程均有密切關系。衰老的過程伴隨著一系列的代謝紊亂，多種因子及其信號通路可以調節(jié)SIRT1的活性，進而支配下游因子的活性及表達，參與代謝的調控。目前已知SIRT1的作用底物有10多種，如組蛋白、p53、FOXO家族、PGC-1α、Ku70、NF-κB、CBP、P300、E2F1、p73、PPAR-γ等，其中大部分是衰老調節(jié)因子。

白藜蘆醇被認為是SIRT1的最強激活劑，白藜蘆醇通過作用于SIRT1發(fā)揮的延緩衰老效應在諸多實驗研究中有相關指標顯示。張濤〔33〕在白藜蘆醇對糖尿病小鼠足細胞的干預研究中發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇發(fā)揮腎臟保護作用的機制與其改善了PGC-1α介導的線粒體生物合成對線粒體的維護作用，而此作用又是通過活化SIRT1對PGC-1α去乙酰化激活所介導。Xu等〔34〕研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇是通過激活SIRT1來實現(xiàn)其抗氧化作用的，同時對線粒體呼吸鏈有保護作用。白藜蘆醇能夠通過 SIRT1 介導的脫乙酰化作用抑制解耦聯(lián)蛋白，促進ATP生成，調節(jié)哺乳動物體內胰腺β細胞的胰島素分泌，SIRT1通過抑制蛋白酪氨酸磷酸酶的轉錄，增加外周組織對胰島素的敏感性〔35〕，從而影響葡萄糖穩(wěn)態(tài)。袁媛等〔36〕認為白藜蘆醇可有效改善高脂飼料喂養(yǎng)小鼠脂代謝異常，其機制可能與促進肝臟 SIRT1及 LXRα表達有關。有國外學者發(fā)現(xiàn)SIRT1通過作用于賴氨酸，促進LXRα活性的恢復，降低膽固醇濃度，加快轉運過程，防止過量聚集造成機體脂代謝紊亂。

白藜蘆醇保護心肌的機制有一氧化氮-鳥苷酸環(huán)化酶-鳥苷酸途徑和清除自由基、抗氧化、抗脂質過氧化的途徑〔37〕。這些途徑與SIRT1的調控有相關的聯(lián)系。鄔云斌等〔38〕通過研究白藜蘆醇對大鼠心肌缺血再灌注(I/R)損傷的保護作用及其與SIRT1-p53通路的關系，白藜蘆醇能減少大鼠心肌I/R后心肌細胞凋亡,使SIRT1表達增高,乙?；痯53表達降低。

4其他延緩衰老方法

延緩衰老的方法一直是國內外學者研究的熱點。目前已有報道一些單味中藥、小分子物質或者調整生活方式可以延長模型動物的壽命或改善年齡相關疾病的進展。中藥延緩衰老主要通過影響自由基代謝、免疫系統(tǒng)、內分泌及神經(jīng)遞質功能發(fā)揮作用。山茱萸、當歸、枸杞、菟絲子、黨參、黃芪、淫羊藿等是延緩衰老作用研究較多的一些傳統(tǒng)中藥材，其中主要是植物中含有的多糖通過增強超氧化物歧化酶對自由基的清除作用，影響染色體末端端粒的長度，提高谷胱甘肽過氧化物酶的活性和降低MDA的濃度保護細胞，調節(jié)免疫系統(tǒng)等途徑抗衰老〔39〕。但傳統(tǒng)中藥延緩衰老，需要通過對機體整體辨證，內外相參，不可一味只注重藥物功效而忽視身體的機能狀態(tài)是否合適選用。

雷帕毒素通過TOR、Sirtuins信號通路抑制炎性衰老及年齡相關疾病、他汀類是良好的降血脂藥物，也可能通過提高SIRT1表達、延長端粒長度，抑制炎性衰老等機制在抗衰老方面有一定作用〔40〕。二甲雙胍是降血糖藥，主要是通過增加周圍組織糖的無氧酵解，增加糖的利用降低血糖，還可以降低血膽固醇、抗動脈粥樣硬化等。有報道稱二甲雙胍能促進腦細胞分裂及新細胞形成，有望將來用于治療阿爾茨海默癥等疾病。熱量限制延長壽命主要是由SIRT1所介導，與降低能量代謝、減緩氧化應激、神經(jīng)內分泌調節(jié)、抑制細胞凋亡等途徑密切相關。但雷帕毒素、他汀類、二甲雙胍等藥物也有其不良反應及副作用，不適合長期或者大范圍人群來作為延緩衰老的主要方式。

熱量限制是衰老機制及其干預措施研究的一個重要模型，已在諸多模式生物中如酵母、果蠅、線蟲、大鼠、靈長類動物等進行了大量研究，有結果表明可以延長平均壽命及最大壽限。但是人類的壽限漫長，影響壽命因素眾多，不適當?shù)臒崃肯拗?，可能起不到顯著的延緩衰老的效果，還可能引起健康問題，如低血壓、體重過低、女性月經(jīng)不調、骨質疏松等。一方面目前需要積累更多的人類研究資料，另一方面也要積極尋找熱量限制的擬效劑。白藜蘆醇可以作為熱量限制的模擬劑，其藥理及功能作用更為廣泛，更簡單易行，可避免熱量限制實行過程的周期長，條件嚴格及影響機體健康等問題。在人類實行安全長期的熱量限制，還有諸多困難需要克服和解決。

5展望

綜上所述，白藜蘆醇在延緩衰老方面具有廣泛的應用前景。首先資源豐富，除了天然的植物來源，化學合成和生物合成技術的不斷進步，使得實現(xiàn)白藜蘆醇產業(yè)化有望得以實現(xiàn)。其次，白藜蘆醇可以作為熱量限制的模擬劑，藥理作用主要體現(xiàn)在延緩衰老及對機體疾病狀態(tài)的修復調整，涉及神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等多個系統(tǒng)，可避免熱量限制實行過程的周期長，條件嚴格等問題。另外，白藜蘆醇作用靶點明確，是SIRT1的最強激活劑，除特殊人群需根據(jù)醫(yī)師建議選擇適宜劑量外，對成年人未見副作用的報道。隨著老齡化社會到來即將帶來的挑戰(zhàn)，結合國內外抗衰老的有效成果，積極干預衰老的進程，提高老年人生存質量具有重大意義。綜合目前對白藜蘆醇的研究，筆者認為選擇安全性和吸收度高的白藜蘆醇相關產品，將是未來延緩衰老藥物研究的重要方向。

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村民代表大會表決決定村里的事項，一方面實現(xiàn)了重大事項多數(shù)人決策，體現(xiàn)了村民自治的法定權利，另一方面減輕了村兩委干部的壓力，避免了村民對兩委干部的誤解，尤其是個別村民對涉及到自身利益的評議，比如貧困戶的動態(tài)調整、救濟款評定、低保戶初評等等，有了村民代表大會的決議，村民不合理的利益受損后，不再找村兩委干部的麻煩，或者找到兩委干部，兩委干部解釋作不了主，找上門的村民也就知難而退了。黨支部不斷強化和規(guī)范村民代表大會議事機制，強化監(jiān)委會的全程監(jiān)督，一些曾經(jīng)的上訪戶不用出村，有問題直接找監(jiān)委會，啟動監(jiān)督程序就能解決問題。

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〔2014-11-22修回〕

(編輯滕欣航)

·綜述·

通訊作者：李娟(1982-)，女，博士，講師，主要從事中藥資源及活性研究。

中圖分類號〔〕R212〔

文獻標識碼〕A〔

文章編號〕1005-9202(2015)23-6915-04；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2015.23.125