孫家艷， 龐芳蘋， 劉墨祥*

(1. 揚州大學(xué)藥物研究所，江蘇 揚州225001;2. 揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚州 225001)

環(huán)糊精(cyclodextrin，CD)是由6 個以上葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵連結(jié)的環(huán)狀寡聚糖單位。環(huán)糊精的形狀是一個被截頂?shù)膱A錐體，分子內(nèi)部空腔具有疏水性，而外表面則具有親水性。最常用的環(huán)糊精是α-、β-、γ-環(huán)糊精，分別由6，7 和8 個葡萄糖分子構(gòu)成。目前，β-環(huán)糊精最為常用，在于其合成簡單，價格低廉和內(nèi)部空腔大小適合很多客分子。但是，β-環(huán)糊精和α-、γ-環(huán)糊精比較起來在水中的溶解度低。原因可能在于β-CD 在晶體狀態(tài)下分子間結(jié)合較強以及β-CD 環(huán)上的分子內(nèi)氫鍵阻礙了其與周圍水分子形成氫鍵而影響溶解度［1］。因此β-CD 不適合胃腸道外給藥。但β-CD 有21 個羥基可以被化學(xué)修飾，從而改善天然CD 的理化性質(zhì)，其中應(yīng)用最為廣泛的為羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)。本文重點介紹近年來HP-β-CD 在天然藥物制劑中的應(yīng)用。

1 HP-β-CD 的特性

HP-β-CD 是在β-CD 的C-2 位、C-3 位和C-6 位的3 個羥基的氫原子被羥丙基(-CH2CHOHCH3)取代，生成2-HP-β-CD、3-HP-β-CD、2，3-DHP-β-CD、2，6-DHP-β-CD、2，3，6-THP-β-CD 等同系物。一般情況下取代反應(yīng)產(chǎn)物為混合物，若控制條件也可生成分別以2-HP-β-CD、2，3-DHPβ-CD 或3-HP-β-CD 為主的產(chǎn)物［2］。HP-β-CD 易溶于水，室溫下溶解度大于50% (m/V)，甚至可高達75% (m/V)以上。所以它在醇水溶液中不能結(jié)晶，當(dāng)其濃度低于40%時流動性好、不黏稠［3］。HP-β-CD 在人體內(nèi)基本上不被分解代謝，也不累積，口服HP-β-CD 后胃腸道吸收甚微，血和尿中分布很少，絕大部分隨糞便排出體外，非腸道給藥時也基本上隨尿液排出體外［4］。

2 HP-β-CD 在天然藥物制劑中的應(yīng)用

2.1 HP-β-CD 與揮發(fā)油類 揮發(fā)油是一類具有芳香氣味的油狀液體的總稱。在常溫下可自行揮發(fā)，不溶于水，與空氣及光線接觸常會逐漸氧化變質(zhì)?？共《究诜禾幏街械膹V藿香、連翹、石菖蒲、郁金為富含揮發(fā)油的藥味，陳航等［5］制備了這四味藥材回流提取的揮發(fā)油的HP-β-CD 包合物，并對包合物的穩(wěn)定性進行了考察。結(jié)果表明揮發(fā)油包合后其抗光解性、熱穩(wěn)定性及濕穩(wěn)定性明顯高于混合物，揮發(fā)性降低。通過加速試驗法，改進工藝后的3 批樣品在溫度為(40 ±2)℃，相對濕度為(75 ±5)%條件下放置3個月，跟0 月相比，揮發(fā)油平均損失百分率為19.18%，而未改進工藝產(chǎn)品中的揮發(fā)油平均損失百分率高達97.25%。鵝不食草含有三萜類、揮發(fā)油等成分，用于治療過敏性鼻炎多取散劑使用，但該劑型貯存和使用過程中有效成分易揮發(fā)。易軍等［6］通過對CO2超臨界提取的鵝不食草油進行HP-β-CD 包合，并進一步制成噴霧劑，掩蓋藥物臭味，提高患者依從性。王光明等［7］制備了細辛腦的HP-β-CD 包合物，并比較了家兔鼻腔分別灌流細辛腦HP-β-CD 溶液劑與細辛腦水飽和溶液劑的生物利用度，結(jié)果表明形成包合物后，經(jīng)兔鼻腔灌流后，家兔血液、嗅腦、篩鼻甲、大腦吸收量均高于水飽和溶液，細辛腦的生物利用度得到提高。

2.2 HP-β-CD 與黃酮類 黃酮類化合物為一類具有C6-C3-C6結(jié)構(gòu)的天然有機化合物，具有抗炎、抗菌、抗病毒、防治高血壓等作用。銀杏酮酯是獲得國家二類新藥證書和生產(chǎn)批文的銀杏原料藥，其中所含的銀杏黃酮類化合物具有擴張血管、增加血流量的功能，具體包括槲皮素、山奈素和異鼠李素等成分，常用于預(yù)防心血管疾病，但其水溶性和穩(wěn)定性較差。趙建彬等制備了銀杏酮酯HP-β-CD 的包合物，提高了水溶性，并比較了其與銀杏酮酯顆粒在大鼠體內(nèi)的藥物動力學(xué)行為。結(jié)果顯示銀杏酮酯經(jīng)包合后，吸收速率提高;包合物的達峰時間縮短，峰濃度提高。與銀杏酮酯顆粒比較，以槲皮素計，包合物的相對生物利用度為146.10%;以山奈素計，包合物的相對生物利用度為346.15%，表明銀杏酮酯經(jīng)包合后，體內(nèi)吸收速度與程度顯著提高［8-9］。

染料木黃酮和大豆苷元與雌激素受體有親和性，可能會在雌激素相關(guān)性癌癥和絕經(jīng)綜合癥的治療和預(yù)防方面發(fā)揮重要作用，但是兩者的水溶性都有限。Daruhazi 等分別制備了兩者的β-CD、γ-CD、HP-β-CD、RAME-β-CD 包合物，通過溶出曲線可以看出具有取代基的HP-β-CD、RAME-β-CD 大大增加了兩者的溶解度，并且效果優(yōu)于天然的CD。通過Caco-2 細胞模型研究了包合物與單純混合物的跨膜轉(zhuǎn)運，對于染料木黃酮各CD 包合物轉(zhuǎn)運增強順序為γ-CD ＞ HP-β-CD ＞RAME-β-CD ＞β-CD，而大豆苷元RAME-β-CD ＞β-CD ＞ HP-β-CD ＞γ-CD，毫無疑問包合物改善了Caco-2 單層膜的滲透性，兩者之間的差別可能在于染料木黃酮比大豆苷元多一個羥基［10］。漢黃芩素由于抗腫瘤、抗呼吸道合胞病毒和抗乙肝病毒作用而廣受關(guān)注，但是其溶解度很低。Jinxia Li 等研究了漢黃芩素的β-CD 和HP-β-CD 的包合物，發(fā)現(xiàn)漢黃芩素HP-β-CD 包合物溶解度大于β-CD 的包合物。在酸性媒介中HP-β-CD 更易包合，而中性媒介更適合β-CD 包合，這與漢黃芩素分子在不同pH 條件下的解離度有關(guān)。兩種CD 的包合物與單純漢黃芩素比皆增強了自由基的清除能力，而這種能力的增強與增加了漢黃芩素的溶解度相關(guān)。根據(jù)1H-NMR 顯示在包合后漢黃芩素的A、B、C 環(huán)都進入了HP-β-CD 的空穴中，而在β-CD 包合物中漢黃芩素的H-6、H-3’、H-4’、H-5’都在空穴外［11］。

2.3 HP-β-CD 與生物堿類 生物堿是一類天然的含氮有機化合物。9-硝基-喜樹堿是拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，藥理學(xué)研究表明其抗腫瘤活性高于喜樹堿，但是其在水中的溶解度低于5 μg/mL (25 ℃)限制了臨床應(yīng)用，在生理條件下9-硝基喜樹堿存在有活性的內(nèi)酯環(huán)和無活性的羧酸鹽之間的轉(zhuǎn)化，因此增強其穩(wěn)定性和溶解度是近年來的研究熱點。Jiang 等制備了9-硝基-喜樹堿的HP-β-CD 包合物并進行了體內(nèi)外評價。在所研究的6 種CD 中HP-β-CD 增溶作用最大，近似于β-CD 的2.5 倍，同時HP-β-CD 包合物中的9-硝基-喜樹堿內(nèi)酯環(huán)水解速度遠遠小于自由狀態(tài)的9-硝基-喜樹堿。大鼠血漿藥動學(xué)研究表明，靜注9-硝基-喜樹堿包合物后AUC0-∞為(538.05 ±107.29 )(ng· h)/mL 遠遠高于其自由狀態(tài)下(385.39 ±127.32)(ng· h)/mL (P ＜0.05)，因此包合后具有更高的生物利用度［12］。

秋水仙堿通過破壞微管蛋白二聚體的α，β 亞單位而誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡產(chǎn)生抗癌作用。由于結(jié)構(gòu)中含有一個強堿基，在生理pH 條件下離子化導(dǎo)致生物利用度低。Chauhan 等通過制備秋水仙堿HP-β-CD 包合物使秋水仙堿在水中的溶解度增加了1.75 倍。溶出曲線顯示秋水仙堿包合后其生理條件下(pH 7.4)的溶出度增加，包合形式也阻止了秋水仙堿的離子化。小鼠口服藥動學(xué)研究顯示秋水仙堿包合后絕對生物利用度增加1.82 倍。1H-NMR 和ROESY 確證秋水仙堿的NHCOCH3部分進入了HP-β-CD 的空穴［13］。

2.4 HP-β-CD 與苯丙素類 苯丙素類是一類苯環(huán)與3 個直鏈碳連在一起為單元(C6-C3)構(gòu)成的化合物。具有一個C6-C3結(jié)構(gòu)的香豆素類對人體低毒，在植物和真菌界廣泛分布。一系列天然、合成的香豆素衍生物被報道具有抗腫瘤、抗微生物、抗真菌、抗阿米巴原蟲及抑制結(jié)核菌生長作用，但是香豆素及其衍生物水溶性很低。Chen 等研究了香豆素、7-羥基-香豆素、6-甲基-香豆素與HP-β-CD 的包合作用。隨著HP-β-CD 濃度的增加，三者的溶解度呈線性增加。同時三者在HP-β-CD 水溶液中的溶解度隨著溫度的增加而增加［14］。具有兩個C6-C3結(jié)構(gòu)的鬼臼毒素其0.5%的酊劑被世界衛(wèi)生組織推薦為治療尖銳濕疣的首選藥物。但是其水溶性差，濃度高時對皮膚刺激性大影響了使用。韓立煒等研究了HP-β-CD 對其的增溶作用，在鬼臼毒素與HP-β-CD 摩爾比1 ∶4 投料時，鬼臼毒素溶解度可以提高20倍，并且包合后具有緩釋作用，減少了鬼臼毒素對局部皮膚組織的刺激［15］。

2.5 HP-β-CD 與醌類 馬藺子素為鳶尾科植物馬藺中提取的苯醌類化合物，具有抗癌增敏作用，但其母核與側(cè)鏈上有多個不飽和雙鍵，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，同時疏水性強，在水和胃腸液中幾乎不溶解。張學(xué)農(nóng)等制備了馬藺子素HPβ-CD 的包合物，增加了馬藺子素的水溶性，并加快了釋放速度，6 h 內(nèi)馬藺子素/HP-β-CD 和馬藺子素粉在大鼠在體小腸中的藥物吸收率分別為69.63%和29.58%，包合后吸收明顯增大。NMR 圖譜提示馬藺子素的六元環(huán)結(jié)構(gòu)進入分子空穴中，側(cè)鏈插入另一分子的環(huán)糊精分子空穴中，二分子中形成氫鍵結(jié)合［16-18］。

β-拉帕醌是從南美洲褐色鐘花樹樹皮中提取的鄰萘醌化合物，通過誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡和抑制DNA 拓撲異構(gòu)酶而產(chǎn)生抗腫瘤作用，由于其水溶性差(0.16 mmol/L)，Cavalcanti 等制備了β-拉帕醌HP-β-CD 包合物并進一步將包合物制成了脂質(zhì)體。制成包合物后β-拉帕醌溶解度增加了302 倍，β-拉帕醌分子完全進入到HP-β-CD 空穴內(nèi)。包合物制成脂質(zhì)體后可控釋給藥，避免了重復(fù)給藥和副作用［19］。

大黃作為瀉下劑和肝臟清除劑被用于消化和黃疸，其乙醇提取物主要含有大黃素、大黃酚、大黃酸、蘆薈大黃素和大黃素甲醚，這些蒽醌具疏水性，可抗肝癌細胞的增值。Hsu 等制備了大黃乙醇提取物的HP-β-CD 包合物，提高了提取物的溶解度。同時包合物與同等劑量的提取物相比對肝癌細胞Huh7 和HepG2 的細胞毒作用增強，原因在于包合物增加了大黃提取物的水溶性［20］。

2.6 HP-β-CD 與皂苷類 甘草次酸屬于五環(huán)三萜類化合物，具有抗炎、抗?jié)?、抗病?肝炎病毒、艾滋病毒、非典病毒)等作用，但其溶解度低，口服生物利用度差。崔啟華等制備了結(jié)腸定位釋放的甘草次酸-HP-β-CD 包合物包衣片，甘草次酸包合后可增溶54.6 倍，包合物直接粉末壓片后采用丙烯酸樹脂包衣后具顯著的結(jié)腸部位脈沖釋放特征［21］。另一五環(huán)三萜類化合物蕨麻苷具有抑制乙肝病毒復(fù)制，保肝降酶、增強肝臟解毒等作用，但幾乎不溶于水，侯陸星等研究了HP-β-CD 對其的增溶作用，當(dāng)HP-β-CD 濃度增大為7.0 ×10-2mol/L，蕨麻苷的溶解度為水中飽和溶解度的39.4 倍，采用此方法為制劑提供了理論基礎(chǔ)［22］。

人參皂苷Rh2分子中只有一個葡萄糖，在水中幾乎不溶，口服給藥生物利用度低。張蓓等將其制成HP-β-CD 包合物后溶解度增加近80 倍［23］。為改善人參皂苷Rg1在水中的溶解度，繆菊連等考察了其HP-β-CD 包合物的條件，在HP-β-CD 體積分?jǐn)?shù)為40%，溫度40 ℃，攪拌時間12 h，pH 7 時，人參皂苷Rg1的溶解度可以增加到353.20 g/L，增加約18 倍［24］。人參皂苷Rg3在水中溶解度為0.047 mg/mL (25 ℃)。林東海等發(fā)現(xiàn)其與HP-β-CD 在水溶液中可自發(fā)形成1 ∶1 摩爾比可溶性包合物，并推斷人參皂苷Rg3的苷元部分可能嵌入HP-β-CD 疏水性空穴中，兩個葡萄糖裸露在環(huán)糊精腔外［25］。黃芪甲苷為我國擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的一種黃芪皂苷類單體成分，由于其水溶性小、吸收差，影響單方制劑的開發(fā)，林健等通過對黃芪甲苷HP-β-CD 包合物和黃芪甲苷混懸液大鼠口服單劑量生物利用度的比較發(fā)現(xiàn)，包合物的生物利用度較高，包合物的Cmax為(250.29 ± 25.19) ng/mL，tmax為 (1.75 ± 0.42) h，AUC0-∞為(2 469.65 ±168.90)(h·ng)/mL，混懸液中Cmax為(57.83 ±8.02)ng/mL，tmax為(6.67 ±0.84)h，AUC0-∞為(862.00 ±149.61)(h·ng)/mL［26］。

2.7 HP-β-CD 與萜類 穿心蓮內(nèi)酯是爵床科穿心蓮中提取得到的二萜內(nèi)酯類化合物，具有抗菌消炎、抗病毒、解熱等作用，但其在25 ℃水中溶解度小于0.1 mg/mL，任科等制備了穿心蓮內(nèi)酯的HP-β-CD 包合物，使穿心蓮內(nèi)酯在水中的溶解度可達到注射劑的要求(約8 mg/mL)［27］。

在所有青蒿素衍生物中，雙氫青蒿素與其他青蒿素類似物相比體內(nèi)外都顯示了更高的抗瘧效價。但其由于結(jié)構(gòu)中的吡喃葡萄糖環(huán)水溶性很小，同時有過氧橋的七元環(huán)也不穩(wěn)定，半縮醛結(jié)構(gòu)遇酸、濕也不穩(wěn)定。有報道雙氫青蒿素經(jīng)HP-β-CD 包合后在水中的溶解度增加77 倍，降解率下降了29 倍。但是由于HP-β-CD 本身相對的高分子量及包合物中大量的環(huán)糊精使包合物不能成為雙氫青蒿素一個方便的且具成本效益的劑型。高劑量的環(huán)糊精也會導(dǎo)致潛在的毒性和相關(guān)副作用。有報道稱藥物、環(huán)糊精和第三方的輔助物質(zhì)的三元體系可以降低環(huán)糊精的用量同時增加包合效率。Wang 等做了雙氫青蒿素、HP-β-CD、卵磷脂三元體系的研究，發(fā)現(xiàn)雙氫青蒿素進入到HP-β-CD 的疏水空穴中，卵磷脂通過-PO2-與HP-β-CD 空穴外的-OH 形成氫鍵，其疏水尾巴覆蓋在HP-β-CD 大口端，正好圍繞著雙氫青蒿素過氧橋。這樣的三元包合物在水溶液中溶解度、溶出度和穩(wěn)定性都高于單純雙氫青蒿素以及雙氫青蒿素分別HPβ-CD 和卵磷脂形成的二元體系［28］。

3 結(jié)語

HP-β-CD 具有掩蓋藥物不良氣味，增加藥物的溶解度、溶出度，提高藥物穩(wěn)定性，提高藥物生物利用度等作用，可作為緩釋、控釋和靶向制劑的載體，目前已有上市品種吲哚美辛滴眼液(商品名Indocid)，伊曲康唑口服和靜脈用溶液(商品名Sporanox)，絲裂霉素靜脈注射液(商品名MitoExtra)［29］。HP-β-CD 在人體有很好的耐受性，主要的不良事件為腹瀉?；谥驹刚叩呐R床研究數(shù)據(jù)表明，HP-β-CD 口服日劑量＜16 g (至少14 d)無毒［30］。而伊曲康唑注射液(商品名Sporanox)說明書用法用量為剛開始2 天，每日2 次，每次200 mg 伊曲康唑(含HP-β-CD 8g)，第3天起每日1 次，每次200 mg 伊曲康唑(＜14 d)。值得注意的是單獨HP-β-CD 已被FDA 批準(zhǔn)用于C 型尼曼-皮克病(Niemann-Pick type C disease)的治療［31］。該藥物能有效地改善肝脾腫大和中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，然而，有報道1例病人使用HP-β-CD 治療23 個月后，在肺炎期間輸注HPβ-CD 不久后出現(xiàn)了反復(fù)發(fā)熱和短暫的彌漫性的肺部陰影。Chien 等在豬中進行了HP-β-CD 輸注的實驗，結(jié)果提示在兩周的治療完成后，在肺的某些區(qū)域肺泡腔有肉芽組織增生，包括增生的毛細血管和成纖維細胞，同時也有膠原蛋白沉積。因此，在人體輸注HP-β-CD 的肺纖維化的風(fēng)險不容忽視［32］。有鑒于此，在HP-β-CD 包合物中特別是注射劑中HP-β-CD 的使用安全劑量和療程值得進一步研究，以便更好的應(yīng)用于天然藥物制劑領(lǐng)域。

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